N-heterocykliczne kompleksy karbenowe palladu: synteza z soli benzymidazolu i aktywność katalityczna w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel

Celem tego filmu jest pokazanie szczegółowych i uogólnionych protokołów syntezy i oczyszczania soli benzimidazoliowych, a następnie ich n-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu. Film ma również na celu pokazanie szczegółowych i uogólnionych protokołów testowania aktywności katalitycznej zsyntetyzowanych kompleksów w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel, takich jak arylacja i sprzężenie krzyżowe Suzuki-Miyaura. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak syntetyzować i oczyszczać te związki, a także jak testować aktywność katalityczną kompleksów w reakcjach arylacji i Suzuki-Miyaura.

Demonstracja protokołu rozpocznie się od uogólnionej metody syntezy i oczyszczania soli benzimidazoliowych. Następnie zostanie przedstawiona uogólniona metoda syntezy i oczyszczania n-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu. Na koniec przedstawione zostaną uogólnione metody badania aktywności katalitycznej kompleksów w arylacji, a następnie w reakcjach Suzuki-Miyaura.

Ostrzeżenie: w ramach przedstawionych protokołów stosuje się wiele lotnych rozpuszczalników, dlatego wszystkie eksperymenty należy przeprowadzać w działającym dygestorium. Przez cały czas należy nosić odpowiednie środki ochrony osobistej, a przed użyciem zapoznać się z kartą charakterystyki każdego odczynnika. Teraz zostanie zademonstrowana uogólniona metoda syntezy i oczyszczania soli benzimidazolowych.

Zaciśnij rurkę Schlenka o grubości 100 mil pionowo i włóż do niej mieszadło, jeden milimol benzimidozolu, jeden milimol wodorotlenku potasu i 60 mililitrów alkoholu etylowego jako rozpuszczalnika. Umieść rurkę Schlenka w kąpieli olejowej, aby zapewnić równomierne i bezpieczne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej podczas kolejnych etapów mieszania. Podłącz rurkę do skraplacza, aby zapobiec parowaniu rozpuszczalnika podczas mieszania.

Upewnij się, że szklane części okuć są wystarczająco nasmarowane i dobrze dopasowane. Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 25 stopni Celsjusza przez godzinę, aby umożliwić całkowite rozpuszczenie wszystkich ciał stałych, a także zerwanie wiązania azot-wodór w cząsteczkach benzimidazolu. Po godzinie odłącz rurkę Schlenka od kondensatora i powoli dodaj do mieszanki jeden milimol wybranego halogenku arylowego.

Ponownie podłącz rurkę Schlenka do kondensatora i refluksuj mieszaninę w temperaturze 78 stopni Celsjusza przez sześć godzin, aby reakcja doszła do końca. Pozwól mieszaninie ostygnąć do 25 stopni Celsjusza po zakończeniu refluksu. Odłącz rurkę Schlenka od skraplacza i zetrzyj smar z wylotu rurki.

Następnie przefiltrować mieszaninę reakcyjną za pomocą lejka i bibuły filtracyjnej, aby usunąć osad chlorku potasu, który powstał podczas reakcji. Zebrać filtrat do zlewki. Przenieść filtrat, który zawiera produkt n-alkilobenzimidazolowy, do czystej probówki Schlenka.

Uszczelnić probówkę natłuszczonym korkiem i usunąć rozpuszczalnik alkoholu etylowego z filtratu za pomocą próżni. Po usunięciu całego rozpuszczalnika rozszczelnić probówkę Schlenka i dodać pięć mililitrów eteru dietylowego, aby zmyć pozostały produkt n-alkilobenzimidazolowy. Delikatnie potrząśnij rurką, aby wykonać pranie.

Po umyciu zetrzyj smar z wylotu rurki i przelej eter do zlewki. Powtórz ten etap mycia kilka razy, dodając pięć milili eteru dietylowego i za każdym razem dekantując. Po ostatnim etapie mycia zamknij rurkę Schlenka natłuszczonym korkiem i wysusz umyty produkt n-alkilobenzimidazolowy w próżni.

Po wyschnięciu należy zetrzeć smar z otworu tubki, a następnie przenieść produkt do małej fiolki w celu użycia w następnej reakcji. Zaciśnij czystą rurkę Schlenka pionowo i usuń powietrze z jej wnętrza, przedmuchując ją argonem. Wprowadź gaz z bocznego ramienia rurki i utrzymuj otwór rurki nieuszczelniony podczas tego procesu.

Argon jest cięższy od powietrza, więc wydala powietrze, wypełniając rurkę od dołu do góry. Kontynuuj przedmuchiwanie probówki argonem, dodając odczynniki w następnym kroku. Ta operacja przedmuchiwania jest ważna, ponieważ reakcja, która ma nadejść, musi być przeprowadzona w atmosferze obojętnej.

Powoli dodaj mieszadło, jeden milimol twojego n-alkilobenzimidazolu, jeden milimol wybranego halogenku alkilu i cztery mililitry bezwodnego DMF jako rozpuszczalnik do probówki Schlenka. Po dodaniu wszystkich odczynników szybko uszczelnij wylot probówki nasmarowanym korkiem, a następnie uszczelnij jej boczne ramię, przekręcając kurek i wyłącz argon. Umieścić szczelnie zamkniętą probówkę Schlenka w kąpieli olejowej i mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 80 stopni Celsjusza przez 24 godziny, aby reakcja doszła do końca.

Po 24 godzinach usunąć część rozpuszczalnika DMF z mieszaniny za pomocą próżni. Około jednej do dwóch minut odkurzania powinno wystarczyć. Jeśli chcesz, możesz usunąć cały rozpuszczalnik DMF z mieszanki smaropodobnej, ale nie jest to konieczne.

Rozszczelnić probówkę Schlenka i dodać 15 milicali eteru dietylowego. Mieszaj mieszaninę, aż wytrąci się sól benzimidazolowa. Po wystąpieniu wytrącenia należy usunąć eter dietylowy za pomocą odpowiedniej metody filtrowania.

Zastosowaliśmy specjalną szklaną rurkę z bocznym ramieniem, filtrem wewnętrznym i dwoma otwartymi końcami, do których można przymocować rurki Schlenka. Ponieważ boczne ramię na tej rurze i te na rurach Schlenk mogą być przymocowane do próżni, ta rurka filtrująca zapewnia ogromną wygodę filtrowania po etapie wytrącania, a także przyszłych etapów mycia i suszenia po etapach mycia. Jeśli używasz czegoś podobnego, przymocuj napełnioną rurkę Schlenka do jednego końca rurki filtrującej, a pustą rurkę Schlenka do drugiego końca.

Następnie podłączyć pustą rurkę Schlenka do próżni i ostrożnie, stopniowo odwracać aparat tak, aby eter dietylowy przeszedł przez filtr do tej pustej rurki Schlenka. Jeśli jednak nie możesz znaleźć takiej rurki, można również zastosować inne metody, takie jak filtracja za pomocą lejka i bibuły filtracyjnej. Umyj produkt solny 15 mililitrami eteru dietylowego i usuń eter dietylowy przy użyciu tej samej metody filtracji, której użyłeś wcześniej.

Powtórz ten etap prania kilka razy, używając 15 mililitrów eteru dietylowego i filtrując go za każdym razem. Po ostatnim etapie mycia wysusz umyty produkt solny. Tutaj wysuszyliśmy go w rurze filtracyjnej za pomocą próżni.

Zbierz swój produkt do dalszego oczyszczania poprzez rekrystalizację. W celu rekrystalizacji dodaj sól i mieszaninę eteru dietylowego o stężeniu od 12 mil do 4 mil alkoholu etylowego do czystej probówki Schlenka. Podgrzej mieszaninę za pomocą opalarki, aż sól całkowicie się rozpuści.

Następnie uszczelnij rurkę nasmarowanym korkiem i zaciśnij ją w pozycji prawie poziomej. Pozostaw sól do rekrystalizacji w temperaturze pokojowej. Gdy sól ponownie się skrystalizuje, zetrzyj tłuszcz z otworu rurki, a następnie przefiltruj mieszaninę za pomocą lejka i bibuły filtracyjnej, aby oddzielić kryształki soli.

Umyj kryształki soli, gdy są jeszcze na bibule filtracyjnej w lejku, za pomocą 15 milicali eteru dietylowego. Powtórz ten krok prania kilka razy. Po ostatnim etapie mycia pozwól kryształom wyschnąć w powietrzu na bibule filtracyjnej.

Zbierz oczyszczoną sól w celu scharakteryzowania i syntezy n-heterocyklicznego kompleksu karbenu palladu. Zsyntetyzowane sole benzimidazolu były ciałami stałymi o białym lub kremowym zabarwieniu i osiągały wydajność od 62% do 97%Teraz zostanie zademonstrowana uogólniona metoda syntezy i oczyszczania n-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu. Zaciśnij rurkę Schlenka o grubości 75 mil w pozycji pionowej i dodaj do niej mieszadło, jeden milimol wybranej soli benzimidazolowej, jeden milimol chlorku palladu, pięć milimoli węglanu potasu jako podstawę i trzy mililitry 3-chloropirydyny.

Uszczelnij rurkę nasmarowanym korkiem i umieść ją w kąpieli olejowej. Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 80 stopni Celsjusza przez 16 godzin, aby umożliwić zakończenie syntezy n-heterocyklicznego kompleksu karbenu palladu. Po 16 godzinach pozwól mieszaninie ostygnąć do temperatury pokojowej i rozszczelnić probówkę.

Możesz dodać 10 mililitrów dichlorometanu do mieszaniny, aby poprawić skuteczność kolejnych etapów filtrowania, ale jest to opcjonalne i w razie potrzeby można je pominąć. Użyj szklanej rurki filtracyjnej bez pokrywy, aby zmontować podkładkę z żelu kalitowego i krzemionkowego, która zostanie użyta do usunięcia nieprzereagowanego chlorku palladu i soli benzimidazolowej z mieszaniny reakcyjnej. Najpierw dodaj cztery szpatułki z celitu do probówki, aby utworzyć warstwę celitu nad filtrem, który znajduje się pośrodku probówki.

Następnie dodaj cztery szpatułki żelu krzemionkowego nad warstwą elitu. Na koniec wyciśnij mały bawełniany zwitek nad warstwą żelu krzemionkowego, tak aby warstwy żelu krzemionkowego i żelu krzemionkowego były zamocowane między filtrem a wacikiem. Aby przefiltrować mieszaninę reakcyjną przez podkładkę z celitu i żelu krzemionkowego, najpierw przymocuj rurkę Schlenka zawierającą mieszaninę reakcyjną do szklanej rurki filtrującej tak, aby rurka Schlenka była skierowana w stronę końca rurki filtrującej z wacikowym zwitykiem.

Następnie podłącz pustą rurkę Schlenka do drugiego końca rurki filtrującej. Podłącz pustą probówkę Schlenka do próżni i ostrożnie, stopniowo odwracaj aparat, tak aby mieszanina reakcyjna została przefiltrowana kolejno przez warstwy bawełny, krzemionki, kalitu i filtra. Nieprzereagowany chlorek palladu i sól benzimidazolu zostaną zatrzymane w warstwach, podczas gdy filtrat zawierający twój n-heterocykliczny kompleks karbenowy palladu dostanie się do pustej probówki Schlenka.

Jeśli do mieszaniny reakcyjnej dodano dichlorometan, może on zwiększyć ciśnienie wewnątrz rurki filtrującej, co może spowodować wyciek cieczy z części łączącej napełnioną rurkę Schlenka z rurką filtrującą po odwróceniu. Aby temu zapobiec, ważne jest, aby podłączyć pustą rurkę Schlenka do próżni przed odwróceniem aparatu, jak pokazano, tak aby po odwróceniu mieszanina reakcyjna nie miała wystarczająco dużo czasu na wydostanie się z części łączącej. Odłączyć rurkę Schlenka zawierającą filtrat od znajdującego się powyżej aparatu filtrującego i zamknąć ją natłuszczonym korkiem.

Usunąć rozpuszczalnik z filtratu za pomocą próżni. Po usunięciu całego rozpuszczalnika rozszczelnić probówkę Schlenka i dodać 5 mililitrów eteru dietylowego, aby przepłukać pozostały produkt z pozostałym kompleksem palladu n-heterocyklicznego karbenu. Delikatnie potrząśnij rurką, aby wykonać pranie.

Po umyciu zetrzyj smar z wylotu rurki i przelej eter do zlewki. Powtórz ten etap mycia kilka razy, dodając pięć milili eteru dietylowego i za każdym razem dekantując. Po ostatnim etapie mycia uszczelnij rurkę Schlenka natłuszczonym korkiem i wysusz umyty produkt z kompleksem n-heterocyklicznego karbenu palladu w próżni

Po wyschnięciu zetrzyj tłuszcz z otworu tuby, a następnie zbierz produkt do dalszego oczyszczania poprzez rekrystalizację. Do rekrystalizacji znajdź odpowiedni rozpuszczalnik dla konkretnego kompleksu n-heterocyklicznego karbenu palladu i wykonaj te same czynności, które pokazano wcześniej dla soli. Rozpuszczalnik powinien być taki, w którym kompleks nie rozpuszcza się łatwo w temperaturze pokojowej, ale robi to po podgrzaniu.

Po oczyszczeniu zbierz swój kompleks do charakteryzacji. Zsyntetyzowane n-heterocykliczne kompleksy karbenowe palladu były ciałami stałymi o barwie żółtej lub kremowej i miały niższą wydajność niż sole, w zakresie od 25% do 60%Cztery kompleksy palladu przetestowano pod kątem aktywności katalitycznej w reakcjach arylacji i sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaura. Teraz zademonstrowana zostanie uogólniona metoda badania aktywności katalitycznej syntetyzowanych kompleksów w reakcjach arylacji.

Wszystkie reakcje katalityczne należy przeprowadzać pod powietrzem w dygestoriach i używać zakupionych odczynników bez dalszego oczyszczania. Zaciśnij rurkę Schlenka o grubości 25 mil pionowo i dodaj do niej mieszadło, dwa milimole 2-n-butylotiofenu lub 2-n-butylofuranu i jeden milimol wybranego bromku arylowego. Następnie dodaj jeden milimol octanu potasu, 0,01 milimola wybranego kompleksu n-heterocyklicznego karbenu palladu i dwa mililitry n, n-dimetyloacetamidu do probówki.

Uszczelnij rurkę nasmarowanym korkiem i umieść ją w kąpieli olejowej. Mieszaj mieszaninę reakcyjną przez różne czasy i w różnych temperaturach, aby znaleźć warunki czasowe i temperaturowe prowadzące do maksymalnej wydajności produktu dla danej reakcji. Gdy reakcja zostanie zakończona lub będzie trwała przez żądany czas, usuń rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej za pomocą próżni, w razie potrzeby używając ciepła, aby wspomóc.

Rozszczelnić probówkę Schlenka i dodać do niej mieszaninę heksanu i eteru dietylowego o stężeniu od 10 do dwóch mil. Ta mieszanina rozpuszczalników będzie twoją ruchomą fazą dla chromatografii kolumnowej flash w nadchodzących krokach. Energicznie wstrząśnij mieszaniną, aby upewnić się, że produkt rozpuści się w fazie ruchomej i nie pozostanie w tubce.

Użyj szklanego zakraplacza, aby złożyć kolumnę do chromatografii flash w celu oczyszczenia produktu. Najpierw włóż mały zwitek bawełny do zakraplacza i wepchnij go, aż mocno oprze się w miejscu, w którym szklana komora zaczyna się przerzedzać. Następnie dodaj żel krzemionkowy na wierzch bawełnianego zwitka, tak aby 2/3 grubej części zakraplacza zostało wypełnione.

Zaciśnij kolumnę z żelem krzemionkowym w pozycji pionowej i użyj szklanego zakraplacza, aby stopniowo przenosić do niej mieszaninę reakcyjną. Przepłukać mieszaninę przez kolumnę i zebrać eluant zawierający oczyszczony produkt w czystej zlewce lub probówce. Przenieś eluant do czystej probówki, którą można przymocować do próżni i uszczelnij probówkę nasmarowanym korkiem.

Usuń rozpuszczalnik z eluantu za pomocą próżni. Po usunięciu całego rozpuszczalnika rozszczelnić probówkę i dodać 1,5 mililitra dichlorometanu. Delikatnie potrząśnij probówką, aby rozpuścić produkt, a tym samym umożliwić jego analizę za pomocą chromatografii gazowej.

Przedstawiono reprezentatywne wyniki dla katalitycznego wpływu n-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu na badane reakcje arylacji. Jako przykład podano reakcję pomiędzy 2-n-butylotiofenem a 4-bromoacetofenonem w celu podkreślenia słabych wyników uzyskiwanych w reakcjach arylacji przy braku odpowiedniego katalizatora. Do katalizy reakcji między 2-n-butylofuranem a 4-bromoacetofenonem dobrym kandydatem był kompleks szósty, podczas gdy szczególnie dobrze sprawdzały się kompleksy siódmy i ósmy.

Kompleks siódmy był doskonałym katalizatorem reakcji między 2-n-butylofuranem a bromobenzenem. Pozytywny wpływ podwyższonej temperatury na wydajność tej reakcji pokazuje, że jeśli reakcja jest katalizowana przez odpowiedni kompleks, modyfikacja innych warunków reakcji, takich jak temperatura, może pomóc zmaksymalizować wydajność. W reakcji 2-n-butylotiofenu z bromobenzenem kompleks ósmy był doskonałym katalizatorem, podczas gdy w reakcji między 2-n-butylotiofenem a 4-bromoanizolem kompleks piąty całkiem dobrze sprawdzał się jako katalizator.

Ogólnie rzecz biorąc, każda z badanych reakcji arylacji była dobrze katalizowana przez co najmniej jeden z czterech zsyntetyzowanych kompleksów. Można przeprowadzić dalsze prace w celu potencjalnego zwiększenia wartości wydajności dla tych reakcji poprzez modyfikację warunków reakcji, takich jak czas i temperatura. Teraz zademonstrowana zostanie uogólniona metoda badania aktywności katalitycznej zsyntetyzowanych kompleksów w reakcjach sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaura.

Zaciśnij rurkę Schlenka o grubości 25 mil w pozycji pionowej i dodaj do niej mieszadło, 1,5 milimola kwasu fenyloboronowego lub wybranej pochodnej kwasu borowego, jeden milimol wybranego chlorku arylu i dwa milimoli tert-butanu sodu jako zasadę. Następnie dodaj 0,01 milimola wybranego palladowego n-heterocyklicznego kompleksu karbenowego palladu i mieszaninę DMF z wodą o grubości od dwóch mil do dwóch mil do probówki. Uszczelnij rurkę korkiem do smaru i umieść ją w kąpieli olejowej.

Mieszaj mieszaninę reakcyjną przez różne czasy i w różnych temperaturach, aby znaleźć warunki czasowe i temperaturowe prowadzące do maksymalnej wydajności produktu dla danej reakcji. Gdy reakcja zostanie zakończona lub będzie trwała przez żądany czas, pozwól mieszaninie ostygnąć do temperatury pokojowej. Rozszczelnić probówkę Schlenka i dodać mieszaninę octanu heksanu i etylu o masie od pięciu mil do jednego mili do jednego milia.

Ponownie zamknąć probówkę i energicznie wstrząsać nową mieszaniną przez kilka minut, aby umożliwić migrację zsyntetyzowanego produktu do fazy octanu heksanu-etylu. Clamp rurkę Schlenka pionowo i pozwól mieszaninie osiąść w dwóch odrębnych fazach w ciągu kilku minut. Użyj szklanego zakraplacza, aby ostrożnie wyekstrahować górną fazę organiczną i przenieść ją do czystej zlewki zawierającej jeden gram bezwodnego siarczanu magnezu.

Siarczan magnezu w proszku pomoże usunąć resztki wody z wyekstrahowanej fazy organicznej. Powtórz cały proces ekstrakcji co najmniej raz, aby zmaksymalizować ekstrakcję zsyntetyzowanego produktu. Zmontuj kolumnę z żelem krzemionkowym jak poprzednio, aby oczyścić produkt za pomocą chromatografii kolumnowej flash.

Tym razem mieszanina heksanu i octanu etylu obecna w wyekstrahowanej fazie organicznej posłuży jako faza ruchoma. Zebrać eluant zawierający oczyszczony produkt w czystej zlewce lub probówce, a następnie przeanalizować produkt za pomocą chromatografii gazowej. Wpływ katalityczny kompleksów na badane reakcje Suzuki-Miyaura pomiędzy pochodnymi kwasu borowego a chlorkami arylu był zmienny.

W tym przypadku celem było porównanie wydajności czterech kompleksów w katalizie tych reakcji. Tak więc dla każdej z badanych reakcji pozostałe warunki reakcji były utrzymywane na stałym poziomie. Mianowicie, jako rozpuszczalnik użyto mieszaniny DMF i wody o stężeniu od 2 mil do 2 mil, jako bazę użyto tert-butotlenku sodu, reakcje prowadzono przez dwie godziny, a temperaturę reakcji utrzymywano na poziomie 80 stopni Celsjusza.

W tych warunkach kompleksy od 5 do 7 okazały się dobrym kandydatem, podczas gdy kompleks ósmy nie sprawdził się dobrze w katalizie reakcji między kwasem 2,5-dimetoksyfenyloboronowym a 4-metoksy-1-chlorobenzenem. W reakcji kwasu 4-tert-butylofenyloboronowego i 4-chlorotoluenu w tych warunkach wszystkie cztery kompleksy okazały się doskonałymi katalizatorami. Wreszcie, w reakcji kwasu tianafteno-2-borowego z 1-chloro-4-nitrobenzenem w tych warunkach, kompleksy piąty i szósty nie sprawdzały się dobrze jako katalizatory, podczas gdy kompleksy siódmy i ósmy okazały się obiecujące.

Ogólnie rzecz biorąc, każda z badanych reakcji Suzuki-Miyaura była dobrze katalizowana przez co najmniej jeden z czterech zsyntetyzowanych kompleksów. W tych przypadkach, w których wybrany kompleks dobrze sprawdził się w katalizowaniu danej reakcji, można wykonać dalsze prace, aby potencjalnie zwiększyć wartości konwersji i wydajności poprzez zmianę warunków reakcji, takich jak czas, temperatura, skład rozpuszczalnika i użyta zasada. Podsumowując, ten film pokazał szczegółowe i uogólnione protokoły syntezy i oczyszczania soli benzimidazolu, a następnie n-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu.

Film pokazał również szczegółowe i uogólnione protokoły testowania aktywności katalitycznej kompleksów w różnych reakcjach arylacji i sprzęgania krzyżowego Suzuki-Miyaura. Po opanowaniu tych protokołów powinieneś być w stanie łatwo dostosować je do syntezy, oczyszczania i testowania aktywności katalitycznej wielu innych n-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu.