Generowanie hipotez zmiany przeznaczenia leków za pomocą systemu "RE:fine drugs"
11 grudnia 2016
Tutaj opisujemy protokół wykorzystujący internetowe narzędzie do generowania hipotez zmiany przeznaczenia leków: "RE:fine Drugs." Protokół ten może być modyfikowany zgodnie z preferencjami użytkownika na poziomie typu zapytania (gen, lek lub choroba) i/lub zakresu dostępnych opcji zaawansowanych.
Ogólnym celem tego narzędzia programowego jest wygenerowanie i ustalenie priorytetów hipotezy zmiany przeznaczenia leku w oparciu zarówno o dane z badania asocjacyjnego całego genomu, jak i dane z badania asocjacyjnego całego fenomu. Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na pytania w dziedzinie odkrywania leków, w tym na to, które dostępne leki można ponownie wykorzystać, gdy stosuje się wskazania chorobowe i którzy kandydaci mają większe poparcie w literaturze. Główną zaletą tej techniki jest to, że dostępnych jest wiele punktów wejścia do zbadania potencjału ponownego wykorzystania, czy to z perspektywy konkretnej choroby, genu czy leku.
Wejdź na stronę główną RE:fine Drugs. Zacznij od wpisania terminu zapytania w pasku wyszukiwania. Termin ten może być nazwą generyczną leku, nowym wskazaniem choroby lub genem.
Przefiltruj funkcję paska wyszukiwania, aby uwzględnić tylko nazwę leku, wskazanie nowej choroby, symbol genu lub wszystkie kategorie. Pasek wyszukiwania zawiera funkcję autouzupełniania wpisów zapytania. Wpisz słowo kluczowe i kliknij przycisk Szukaj.
Tabela wyników może być przechowywana przez wiele opcji, jak wymieniono w górnym wierszu. Przejdź do opcji wyszukiwania zaawansowanego, aby włączyć funkcję informacji o leku. Kliknij ikonę w kolumnie Informacje dla konkretnego leku.
Obserwuj stronę, która zawiera wartość P dla związku, nazwę choroby, nazwę leku, szczegóły genu i szczegóły leku. Kliknij przycisk Zaawansowane znajdujący się po prawej stronie strony w kilku opcjach, aby jeszcze bardziej zawęzić podane wyniki. Zaawansowane opcje wyszukiwania obejmują modyfikacje leku, skojarzenia, choroby, potencjału, genu i działania.
Wyeksportuj tabele wyników, klikając przycisk Eksportuj po prawej stronie strony. Kliknij przycisk Proste, aby rozwinąć okno wyszukiwania zaawansowanego. Na karcie leku opcji zaawansowanej określ określone wskazanie leku lub dodatkową nazwę leku, aby przefiltrować wyniki.
Kliknij zakładkę asocjacji, aby przefiltrować wyniki według poziomu istotności, wartości P, skorygowanej wartości P ze współczynnikiem fałszywych odkryć, wielkości efektu i/lub typu badania. Na karcie choroby określ określony opis choroby dla przewidywanego nowego zastosowania. W zakładce potencjał filtruj wyniki według tego, czy wskazanie do leku znajduje się w bazie DrugBank, liczby abstraktów medline ze współwystępowaniem leku i choroby, liczby Badań Klinicznych.
Wpisy w bazie danych gov z tym współwystępowaniem, a także potencjał ponownego wykorzystania. Na karcie genu wprowadź identyfikator polimorfizmu pojedynczego nukleotydu lub symbol genu, aby przefiltrować wyniki według określonych genów docelowych leku. Kliknij zakładkę akcji i określ typ działania leku wobec celu leku jako agonistę, antagonistę, inny, nieznany lub wszystkie.
W tym przykładzie gen IL2RB został wprowadzony jako zapytanie oparte na genach i zwrócono 12 hipotez dotyczących zmiany przeznaczenia leku dla genu IL2RB. Szczegółowa strona informacyjna dotycząca konkretnej hipotezy zmiany przeznaczenia leku znajduje się w kolumnie informacyjnej. Pokazane tutaj są tylko te leki, o których wiadomo, że termin choroby transplantacyjnej jest wskazany
.Zakładka asocjacji pozwala użytkownikowi filtrować zależności fenotypu SNP według istotności statystycznej i wielkości efektu genetycznego. Wielkość efektu genetycznego definiuje się jako prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u osób o określonym genotypie w stosunku do prawdopodobieństwa wystąpienia u osób bez allelu SNP. Wyniki w zakładce potencjał można filtrować według minimalnej liczby pięciu abstraktów medline zawierających współwystępowanie terminów związanych z lekami i chorobami.
W tym przykładzie wszystkie wyniki leków na karcie gen są ukierunkowane na gen IL2RB odpowiadający oryginalnemu terminowi zapytania. Wreszcie, wyniki przefiltrowane jako agoniści w zakładce działania zwracają wszystkie leki, które działają jako agoniści na gen IL2RB. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak korzystać z narzędzia RE:fine Drugs do generowania i priorytetyzacji hipotezy zmiany przeznaczenia leków.
Przegląd
Niniejszy artykuł opisuje zastosowanie internetowego narzędzia do repozycjonowania leków, RE:fine Drugs, które umożliwia użytkownikom generowanie i priorytetyzację hipotez dotyczących repozycjonowania leków w oparciu o dane genomiczne i fenomowe. Protokół można dostosować do preferencji użytkownika, w tym poprzez wybór typów zapytań, takich jak gen, lek lub choroba.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Repozycjonowanie leków
- Analiza danych genomicznych
- Analiza danych fenomicznych
Wstęp
- Repozycjonowanie leków może przyspieszyć proces odkrywania nowych leków.
- Badania asocjacyjne w obrębie całego genomu i fenomu dostarczają cennych danych do formułowania hipotez.
- Platforma RE:fine Drugs oferuje wiele punktów wejścia do badania potencjału repozycjonowania leków.
- Narzędzie obsługuje różne typy zapytań, aby usprawnić obsługę użytkownika.
Cel badania
- Aby zapewnić elastyczne narzędzie do generowania hipotez dotyczących repozycjonowania leków.
- Aby ułatwić badanie zależności między lekami, genami i chorobami.
- Aby priorytetyzować hipotezy w oparciu o istniejącą literaturę i dane.
Zastosowane metody
- Użytkownicy wprowadzają zapytania związane z lekami, chorobami lub genami.
- Funkcja wyszukiwania obejmuje opcje autouzupełniania i filtrowania.
- Zaawansowane opcje wyszukiwania umożliwiają szczegółowe filtrowanie wyników.
- Wyniki można eksportować do dalszej analizy.
Główne wyniki
- Narzędzie zwraca wiele hipotez dotyczących repositioningu leków na podstawie zapytań użytkownika.
- Wyniki można filtrować według poziomów istotności i wielkości efektów genetycznych.
- Użytkownicy mogą wyświetlić szczegółowe informacje na temat każdej hipotezy.
- Opcje filtrowania zwiększają trafność wyników w zależności od potrzeb użytkownika.
Wnioski
- RE:fine Drugs to wszechstronne narzędzie do badań nad repurposingiem leków.
- Umożliwia ono badaczom wykorzystanie istniejących danych w celu uzyskania nowych informacji terapeutycznych.
- Elastyczność tego narzędzia wspiera różnorodne zapytania badawcze w procesie odkrywania leków.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Repozycjonowanie leków przyspiesza odkrywanie nowych terapii poprzez wykorzystanie istniejących profili bezpieczeństwa i danych klinicznych, co skraca czas i obniża koszty na etapie wstępnego formułowania hipotez. System RE:fine Drugs integruje dane GWAS oraz PheWAS w celu priorytetyzacji kandydatów z potwierdzeniem mechanicznym i epidemiologicznym, umożliwiając opartą na danych walidację celów. Podejście to zwiększa pewność prognostyczną przy wyborze możliwości repozycjonowania w procesach selekcji portfolio oraz identyfikacji związków wiodących.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Wartość naukowa: Weryfikacja hipotez terapeutycznych poprzez powiązanie wariantów genetycznych z fenotypami chorób za pomocą triad lek-gen-choroba.
- Wartość operacyjna: Umożliwienie systematycznego poszukiwania kandydatów do repropozycji leków, wychodząc od punktów wejścia w postaci choroby, genu lub leku.
- Wartość prognostyczna: Priorytetyzacja kandydatów w oparciu o dowody literaturowe, siłę asocjacji oraz istotność statystyczną w celu ograniczenia niejednoznaczności mechanistycznej.
Przesiewanie i opracowanie testu
- Wartość naukowa: Pozwala na przygotowanie hipotez o podłożu biologicznym do późniejszej walidacji w badaniach przesiewowych opartych na fenotypie lub konkretnym celu molekularnym.
- Wartość operacyjna: Standaryzuje proces wyboru kandydatów poprzez powtarzalną filtrację według wartości P, wielkości efektu oraz współwystępowania w literaturze.
- Skalowalność: Umożliwia eksport przefiltrowanych wyników w celu ich integracji z procesami przesiewania związków oraz ocenami gotowości do analizy.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość translacyjna: Pozwala na zestawienie genetycznie zwalidowanych powiązań między lekiem a chorobą z modelami przedklinicznymi w celu mechanistycznego ograniczania ryzyka.
- Pewność prognostyczna: Wykorzystuje wielkość efektu oraz progi replikacji, aby wspierać decyzje o kontynuacji lub przerwaniu prac (go/no-go) w procesie walidacji celu.
- Ciągłość: Łączy generowanie hipotez w fazie odkrywania z walidacją przedkliniczną poprzez eksportowalne zestawy danych bogate w adnotacje.
Integracja potoków i przepływów pracy
System RE:fine Drugs wspiera wczesny etap odkrywania leków poprzez generowanie hipotez dotyczących repurposingu, które dzięki priorytetyzacji opartej na danych dostarczają informacji niezbędnych w fazach identyfikacji związków wiodących oraz walidacji przedklinicznej.
- Biologia odkrywcza: Wspiera testowanie hipotez poprzez łączenie sygnałów GWAS/PheWAS z celami terapeutycznymi i wskazaniami chorobowymi.
- Przesiewanie: Zwiększa gotowość testów poprzez dostarczanie przefiltrowanych i priorytetyzowanych list związków do walidacji w modelach komórkowych lub fenotypowych.
- Analityka: Dostarcza wyników ilościowych, w tym wartości P-value, wielkości efektu oraz metryk literaturowych, umożliwiając porównania między różnymi warunkami.
- Badania translacyjne: Łączy asocjacje genetyczne z mechanizmami chorobowymi, wspierając dopasowanie biomarkerów i walidację szlaków sygnałowych.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Służy jako wielokrotnego użytku pulpit nawigacyjny do iteracyjnego generowania hipotez w różnych obszarach terapeutycznych i kampaniach odkrywczych.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorstwowy
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność walidacji celu poprzez genetycznie ugruntowane powiązania między lekiem a chorobą.
- Wartość operacyjna: Zapewnia powtarzalność dzięki standaryzowanemu filtrowaniu i eksportowalnym tabelom wyników.
- Wartość strategiczna: Usprawnia podejmowanie decyzji go/no-go poprzez redukcję ryzyka biologicznego w przypadku wczesnych kandydatów do repozycjonowania leków.
- Wpływ na portfolio: Umożliwia priorytetyzację możliwości repozycjonowania z uwzględnieniem ryzyka, w oparciu o siłę dowodów i jakość danych.
Wskazówki dotyczące wdrożenia
- Wymaga znajomości interpretacji GWAS/PheWAS oraz baz danych dotyczących leków i celów terapeutycznych.
- W optymalnym zakresie zależy od dostępu do genomicznych, fenotypowych oraz literaturowych źródeł danych.
- Wymaga standaryzacji kryteriów filtrowania pomiędzy zespołami w celu zapewnienia spójnej priorytetyzacji hipotez.
- Wymaga adaptacji do różnych obszarów chorobowych i klas celów terapeutycznych poprzez konfigurowalne ustawienia zapytań i filtrów.
- Jest ograniczone przez kompletność i dokładność wprowadzonych zbiorów danych GWAS/PheWAS oraz zasobów adnotacji leków.
