Łatwe otrzymywanie (2Z,4 E)-dienamidów przez olefinację alkenów z niedoborem elektronów octanem allilu
21 czerwca 2017
Katalizowana rutenem olefinacja alkenów z niedoborem elektronów za pomocą octanu allilu jest opisana tutaj. Dzięki zastosowaniu aminokarbonylu jako grupy kierującej, ten zewnętrzny protokół wolny od utleniaczy ma wysoką wydajność i dobrą stereo- i regioselektywność, otwierając nową drogę syntezy do szkieletów (Z,E)-butadienu.
Ogólnym celem tego protokołu katalizowanego rutenem i wolnego od utleniaczy jest synteza Z, E-butadienów poprzez olefinację alkenów z niedoborem elektronów przy użyciu aminokarbonylu jako grupy kierującej. Jest to metoda, która może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania dotyczące funkcjonalizacji związanej z C-H, takie jak olifinacja alkenów przy użyciu octanu allilu. Główną zaletą tej techniki jest to, że Z, E-butadien można otrzymać bezpośrednio z amidu akrylu i octanu allilu, co daje przeciwutleniacz przy użyciu niedrogiego rutenu w katalizatorze.
Procedurę zademonstruje Chunbing Yu, doktorant w naszym laboratorium; Przed rozpoczęciem tej procedury należy wysuszyć ośmiomililitrową fiolkę reakcyjną z zakrętką za pomocą kompatybilnego mieszadła magnetycznego w piekarniku w temperaturze 120 stopni Celsjusza przez ponad dwie godziny. Po wyjęciu fiolki z piekarnika, przed użyciem należy ją schłodzić do temperatury pokojowej gazem obojętnym. Za pomocą wagi analitycznej odważyć 3,7 miligrama dimeru chlorku cymu rutenu i 13,7 miligrama heksafluoroantymonianu srebra do fiolki reakcyjnej.
Następnie dodaj jeden mililitr suchego 1,2-dicholoetanu do przelotek reakcyjnych. Za pomocą wagi analitycznej odważyć 0,2 milimola akrylamidu do fiolki reakcyjnej. Następnie dodaj 43 mikrolitry octanu allilu do fiolki reakcyjnej za pomocą mikrostrzykawki.
Następnie pokryćfiolkę reakcyjną argonem i natychmiast przykryć ją kompatybilną nakrętką. Mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez pięć minut. Następnie podgrzej mieszaninę reakcyjną do 110 stopni Celsjusza w łaźni olejowej z mieszaniem przez 16 do 18 godzin.
Po schłodzeniu fiolki należy zastosować chromatografię cienkowarstwową lub TLC, aby monitorować postęp reakcji poprzez porównanie mieszaniny reakcyjnej z wzorcem akryloamidu. Użyj octanu etylu i eteru naftowego w stosunku 1:2, aby wywołać płytkę TLC. Teraz rozpuść surowy produkt w minimalnej objętości dichlorometanu i załaduj go na kolumnę z żelem krzemionkowym zwilżoną eterem naftowym.
Rozdzielić produkty sprzęgania krzyżowego metodą chromatografii kolumnowej, stosując mieszaninę octanu etylu i eteru naftowego jako eluentu. Po połączeniu produktu zawierającego eluent w kolbie, odparować rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Następnie umieścić kolbę pod wysoką próżnią na co najmniej dwie godziny, aby uzyskać od 20 do 50 miligramów produktu do scharakteryzowania za pomocą spektroskopii NMR.
Optymalizacja warunków otrzymywania 1, 3-butadienu, w tym przesiewanie różnych dodatków i rozpuszczalników, przy użyciu dimeru chlorku rutenu cymenu jako katalizatora, pokazano tutaj. Zbadano zakres reakcji poprzez poddanie różnych akryloamidów optymalnym warunkom w obecności octanu allilu 2a. Uzyskano plony od skromnych do doskonałych z dobrą selektywnością proporcjową i selektywnością alkenową.
Zbadano również reaktywność różnych pochodnych allilu i rozgałęzionych octanów allilu. Podstawione alfa i beta octany allilu były całkowicie obojętne na sprzężenie krzyżowe. Podczas gdy octan allilu podstawiony gamma dostarczał tylko śladowego produktu.
Inne estry allilowo-karboksylowe wykazywały zmniejszoną reaktywność w porównaniu z octanem allilu 2a. A węglan allilu metylu 2f był bardziej nieaktywny, tworząc produkt w 24% wydajności. Aby zbadać mechanizm reakcji, przeprowadzono dwa eksperymenty znakowane deuterem.
Gdy akrylamid 1g poddano standardowemu układowi katalitycznemu w obecności kwasu octowego D4, kationowe formy rutenu doprowadziły do selektywnej wymiany deuteru wodorowego Z na akrylamid, co wskazuje na odwracalne zdarzenie cyklometalacji. Co więcej, w międzycząsteczkowym badaniu izotopowym zaobserwowano kinetyczny efekt izotopowy 3,2, co sugeruje, że etap metalizacji olefinowego wiązania węgiel-wodór jest prawdopodobnie zaangażowany w etap określania szybkości.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Niniejszy artykuł opisuje metodę olefinowania katalizowanego rutenem, służącą do syntezy (Z,E)-butadienów z alkenów ubogich w elektrony z wykorzystaniem octanu allilu. Protokół wykorzystuje grupę aminokarbonylową jako grupę kierującą, zapewniając wysoką wydajność i selektywność bez konieczności stosowania zewnętrznych utleniaczy.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia
- Synteza organiczna
- Kataliza
Wstęp
- Olefinowanie jest kluczową reakcją w syntezie organicznej.
- Alkeny z niedoborem elektronów są trudnymi substratami w procesach olefinowania.
- Katalizatory rutenowe są znane ze swojej skuteczności w różnych reakcjach.
- Grupy kierujące mogą zwiększać selektywność w funkcjonalizacji wiązań C-H.
Cel badania
- Opracowanie wydajnej metody syntezy (Z,E)-butadienów.
- Wykorzystanie grupy aminokarbonylowej jako grupy kierującej w reakcji olefinacji.
- Zaprezentowanie protokołu, który nie wymaga utleniacza i jest kosztowo efektywny.
Zastosowane metody
- Reakcja olefinowania katalizowana rutenem.
- Zastosowanie octanu allilu jako odczynnika.
- Przygotowanie fiolek reakcyjnych w warunkach obojętnych.
- Ważenie i mieszanie składników katalizatora.
Główne wyniki
- Skuteczna synteza (Z,E)-butadienów z amidu akrylowego i octanu allilu.
- Wysoka wydajność i selektywność zaobserwowane w reakcjach.
- Prezentacja metody przeprowadzona przez studenta studiów magisterskich.
- Ekonomiczne wykorzystanie rutenu jako katalizatora.
Wnioski
- Opracowana metoda stanowi nową drogę syntezy dla (Z,E)-butadienów.
- Wykorzystanie grupy aminokarbonylowej jako grupy kierującej poprawia wyniki reakcji.
- Niniejszy protokół stanowi znaczący postęp w technikach funkcjonalizacji wiązań C-H.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Metoda ta umożliwia bezpośrednią syntezę Z,E-butadienów z alkenów ubogich w elektrony przy użyciu grupy aminokarbonylowej jako grupy kierującej, oferując ekonomiczną pod względem liczby etapów drogę do bioaktywnych szkieletów dienowych. Dzięki wyeliminowaniu zewnętrznych utleniaczy i zastosowaniu niedrogiego katalizatora rutenowego, proces ten ogranicza ilość odpadów oraz złożoność operacyjną w początkowych etapach chemii medycznej. Wysoka stereoselektywność i szeroki zakres substratów wspierają szybką eksplorację zależności struktura-aktywność w związkach wiodących zawierających butadien.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne etapy odkrywania i walidacja celu
- Wartość naukowa: Umożliwia szybkie generowanie motywów Z,E-butadienu w celu badania zależności struktura-aktywność w testach walidacji celu.
- Wartość operacyjna: Zapewnia niezawodny, wolny od utleniaczy protokół otrzymywania określonych stereoizomerów, co zmniejsza obciążenie związane z rozdziałem izomerów w optymalizacji hit-to-lead.
Przesiewy i rozwój testów
- Wartość naukowa: Pozwala na uzyskanie jednorodnych produktów (Z,E)-dienamid o wysokiej czystości, co umożliwia powtarzalny screening związków przeciwko celom biologicznym.
- Wartość operacyjna: Wykorzystuje niedrogi katalizator rutenowy i eliminuje wąskie gardła związane z oczyszczaniem chromatograficznym dzięki wysokowydajnym, selektywnym przekształceniom.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość naukowa: Wspiera syntezę półproduktów dienamidowych do opracowania kandydatów przedklinicznych, w których farmakofory butadienowe modulują oddziaływanie z celem terapeutycznym.
- Wartość operacyjna: Kompatybilne z różnymi N-podstawionymi akrylamidami, co umożliwia równoległą syntezę bibliotek analogów do profilowania ADME/toksyczności.
Integracja potoku i przepływu pracy
Metoda ta wpisuje się w wczesne etapy procesów odkrywania leków, umożliwiając szybki dostęp do szkieletów butadienowych w celu identyfikacji związków wiodących oraz wspierając iteracyjne cykle projektowania, syntezy i testowania w programach chemii medycznej.
- Biologia odkrywcza: Umożliwia testowanie hipotez poprzez dostarczenie stereodefiniowanych sond dienamidowych do badania kieszeni wiążących cel oraz zależności struktura-funkcja.
- Przesiewanie: Generuje mierzalne, czyste produkty (Z,E)-dienamidowe odpowiednie do kampanii przesiewowych przy wysokich stężeniach, wymagających spójnej jakości związków.
- Analityka: Pozwala na uzyskanie izolowalnych produktów podatnych na charakterystykę za pomocą NMR i LC-MS, co umożliwia pewne śledzenie związków i ocenę ich czystości.
- Badania translacyjne: Łączy się z pracami przedklinicznymi poprzez dostarczanie dienamidowych bloków budulcowych do eksploracji SAR w modelach istotnych dla danej choroby.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Tworzy wielokrotnie wykorzystywalną platformę katalityczną do syntezy butadienu w wielu projektach, co redukuje nakłady na ponowną optymalizację.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: zwiększa pewność predykcyjną poprzez stereoselektywne tworzenie bioaktywnych motywów dienowych, redukując niejednoznaczność mechanistyczną w interpretacji SAR.
- Wartość operacyjna: zapewnia wysokie wydajności (do 80%) przy minimalnej ilości odpadów, co poprawia efektywność materiałową i skraca czas oczyszczania.
- Wartość strategiczna: umożliwia szybsze podejmowanie decyzji go/no-go poprzez zapewnienie szybkiego dostępu do różnorodnych analogów butadienu w badaniach nad oddziaływaniem z celem.
- Wpływ na portfolio: wspiera priorytetyzację skorygowaną o ryzyko dzięki niezawodnemu i skalowalnemu dostępowi do syntetycznie trudnych szkieletów dienowych.
Uwagi dotyczące implementacji
- Wymagana jest wiedza specjalistyczna z zakresu katalizy metaloorganicznej oraz technik pracy w warunkach beztlenowych w celu obsługi katalizatorów rutenowych i soli srebra.
- Niezbędna jest możliwość zapewnienia atmosfery obojętnej (argon lub azot) oraz ogrzewania w łaźni olejowej w temperaturze 110 °C przez 16–18 godzin.
- Wymagany jest dostęp do infrastruktury TLC analitycznego i chromatografii kolumnowej w celu monitorowania reakcji i oczyszczania produktu.
- Należy wziąć pod uwagę ograniczenia w zakresie substratów, ponieważ gamma-podstawione octany allilu wykazują niską reaktywność.
- Wymagana jest optymalizacja rozpuszczalnika (DCE) oraz ilości katalizatora ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ w ilości 3 mol %, AgSbF₆ w ilości 20 mol %) w celu uzyskania spójnych wyników w różnych laboratoriach.
