Technika wytwarzania przyrostowego do łatwego i szybkiego wytwarzania mikromaszyn na bazie hydrożelu z komponentami reagującymi magnetycznie
18 lipca 2018
Opracowano strategię wytwarzania przyrostowego do przetwarzania hydrożeli sieciowanych UV. Strategia ta pozwala na montaż warstwa po warstwie mikroprefabrykowanych struktur hydrożelowych, a także na montaż niezależnych komponentów, co pozwala na uzyskanie zintegrowanych urządzeń zawierających ruchome elementy, które reagują na aktywację magnetyczną.
Metoda ta demonstruje strategię wytwarzania wyrafinowanych, biokompatybilnych mikrourządzeń na bazie hydrożelu, które są wyposażone w ruchome elementy, które mogą być uruchamiane magnetycznie. Główną zaletą tej techniki jest to, że jest to szybka i prosta metoda mikrowytwarzania skomplikowanych urządzeń z hydrożeli na bazie PET, które są zatwierdzone przez FDA do stosowania u ludzi. W ten sposób powstaje całkowicie biokompatybilne i wszczepialne urządzenie.
Aby rozpocząć, zapoznaj się z dołączonym protokołem tekstowym i użyj go do wytworzenia komory PDMS i zaprojektowania fotomasek zgodnie z opisem w dołączonym protokole tekstowym. Następnie utwórz górną pokrywę komory PDMS, używając nieobrobionego kawałka szklanego szkiełka nakrywkowego numer dwa. Zaczynając od poziomu zerowego urządzenia, opuść dolne podłoże za pomocą głowicy mikrometrycznej na żądaną wysokość.
Zdeponować niewielką objętość prepolimeru PEGDA wystarczającą do pokrycia dolnego podłoża, a następnie umieścić górne podłoże w komorze PDMS. Ważne jest, aby upewnić się, że między górnym i dolnym podłożem nie ma pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki powietrza spowodują powstanie dużych porów lub defektów w spolimeryzowanym hydrożelu.
Następnie umieść fotomaskę z pożądanym wzorem na wierzchu górnego podłoża. Upewnij się, że maska jest w pełnym kontakcie z górnym podłożem i wyrównaj z dnem podłoża. Załóż okulary ochronne UV.
Następnie naświetl prepolimer hydrożelowy na działanie światła UV przez fotomaskę. Moc i czas trwania ekspozycji na promieniowanie UV zależy od rodzaju systemu i formulacji PEGDA. Po polimeryzacji warstwy hydrożelu należy zdjąć górne podłoże z komory PDMS.
Spolimeryzowane warstwy należy przykleić do wierzchniego podłoża. Zwilż tę spolimeryzowaną warstwę nadmiarem, nieusieciowanego prepolimeru i przechowuj go z dala od światła, aby zapobiec wysychaniu i pękaniu warstwy. Zachowaj go do wykorzystania później, aby uszczelnić zmontowane urządzenie.
Aby stworzyć dolne konstrukcje wsporcze, zacznij od pobrania szklanego szkiełka nakrywkowego pokrytego PDMS i użyj go jako górnego podłoża komory PDMS. Umieść więcej prepolimeru hydrożelowego na dolnym podłożu i dobrze przykryj PDMS szklanym szkiełkiem nakrywkowym pokrytym PDMS. Ma to na celu zapewnienie, że spolimeryzowane warstwy pozostaną na dolnym podłożu, umożliwiając użytkownikowi budowanie warstw w górę.
Umieść fotomaskę na próbce, zwracając uwagę na jej prawidłowe wyrównanie. Następnie ponownie wystaw próbkę na działanie światła UV. Po naświetleniu usuń górne podłoże, dodaj więcej prepolimeru PEGDA i opuść dolne podłoże za pomocą głowicy mikrometrycznej do żądanego poziomu.
Poziom ten powinien odpowiadać grubości drugiej warstwy hydrożelu, która ma być polimeryzowana. W tym momencie ponownie przykryj studnię szklanym podłożem pokrytym PDMS i odpowiednio wyrównaj fotomaskę. Następnie wystaw próbkę na działanie światła UV.
Powtórz ten proces tyle razy, ile to konieczne, aby zbudować pożądaną liczbę warstw hydrożelu. Aby zmontować i uszczelnić urządzenie, najpierw zdejmij górną pokrywę pokrytą PDMS i za pomocą pęsety umieść wstępnie uformowane elementy hydrożelowe, w tym koła zębate i elementy domieszkowane żelazem, na konstrukcjach wsporczych. Aby uszczelnić urządzenie, najpierw doprowadź dolne podłoże do ostatecznej żądanej wysokości zmontowanego urządzenia za pomocą mikrometrycznego sprawdzianu śrubowego.
Powinna to być ostateczna wysokość urządzenia, biorąc pod uwagę grubość warstw, elementy wewnętrzne oraz wszelkie odstępy podane dla elementów ruchomych. Następnie umieść wstępnie uformowaną warstwę hydrożelu, przyklejoną do nieobrobionego szkiełka nakrywkowego, na częściowo zmontowanym urządzeniu. Ostrożnie ułóż wstępnie uformowaną warstwę tak, aby była prawidłowo wyrównana ze strukturami pod nią.
Następnie umieść fotomaskę, która pozwala na sufit urządzenia, ale chroni ruchome elementy wnętrza przed ekspozycją na promieniowanie UV. Wykonując sufit urządzenia, ważne jest, aby zapewnić prawidłowe ustawienie fotomaski, tak aby urządzenie było szczelne, unikając jednocześnie wystawiania ruchomych elementów na działanie promieni UV. Zapobiega to polimeryzacji ruchomych elementów na konstrukcjach wsporczych.
Po prawidłowym wyrównaniu wystaw całą konstrukcję na działanie światła UV. Podnieś szklaną folię pokrywy z etapu produkcji. Uszczelnione urządzenie powinno przylegać do górnego podłoża.
Jeśli urządzenie pozostaje przyklejone do dolnego podłoża, ostrożnie podnieś urządzenie za pomocą pęsety z płaską końcówką. Ostrożnie usunąć nadmiar niespolimeryzowanego PEGDA za pomocą odsysania próżniowego. Następnie za pomocą płaskiej pęsety ostrożnie zdejmij urządzenie ze szklanego szkiełka nakrywkowego.
Umieść urządzenie w roztworze soli fizjologicznej lub wodzie demineralizowanej na co najmniej 30 minut, aby umożliwić stabilizację i rozszerzanie się urządzenia i elementów wewnętrznych. Aby uruchomić urządzenie, umieść magnes neodymowy pod lub nad urządzeniem w odległości od jednego do dwóch centymetrów od urządzenia. Podczas przesuwania magnesu ruch składników domieszkowanych tlenkiem żelaza będzie zacieniał ruch magnesu.
To funkcjonalne, jednobiegowe urządzenie zostało wyprodukowane w mniej niż 15 minut. Urządzenie może być uruchamiane za pomocą magnesu, a rysunek 7B pokazuje różne pozycje segmentu tlenku żelaza, gdy jest on uruchamiany za pomocą magnesu. Strategia ta może być wykorzystana do tworzenia różnych typów mikrourządzeń na bazie hydrożelu.
Na przykład, oto prosta zasuwa, która kontroluje uwalnianie leków z jednego zbiornika. Liniowy ruch składnika hydrożelowego domieszkowanego tlenkiem żelaza blokuje dyfuzję hipotetycznego leku przez wylot. A tutaj bramkowany rozdzielacz liniowy kontroluje uwalnianie leków z wielu zbiorników.
Każdy zbiornik zawiera hipotetyczne leki, a ruch składnika domieszkowanego tlenkiem żelaza blokuje ruch leków z tych zbiorników przez okno hydrożelu, które pozwala na dyfuzję tych leków na zewnątrz. Ponadto wyrafinowana konstrukcja oparta na napędzie Geneva może wytwarzać przerywany ruch. Przekładnia napędowa ze sworzniem jest w stanie włączyć większy napędzany bieg i wytworzyć obrót koła zębatego o 60 stopni przy każdym pełnym obrocie koła napędowego.
Ta strategia produkcyjna jest wszechstronną metodą tworzenia różnego rodzaju urządzeń na bazie hydrożelu. Chociaż wykazaliśmy jej zastosowanie w tworzeniu urządzeń opartych na PEG, strategia ta może być stosowana do każdego rodzaju hydrożelu fotopolimeryzowalnego. Technika ta tworzy to, co uważamy za następną generację wszczepialnych urządzeń: wyrafinowane, całkowicie biokompatybilne urządzenia, które mogą być sterowane i uruchamiane magnetycznie bez potrzeby korzystania z pokładowego źródła zasilania.
Przegląd
Niniejszy artykuł przedstawia nowatorską strategię wytwarzania przyrostowego w celu tworzenia biokompatybilnych mikro urządzeń na bazie hydrożeli z ruchomymi komponentami, które mogą być aktywowane magnetycznie. Metoda ta umożliwia szybkie i proste mikrowytwarzanie złożonych urządzeń z wykorzystaniem zatwierdzonych przez FDA hydrożeli na bazie PET.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Neurobiologia
- Inżynieria biomedyczna
- Mikrofabrykacja
Wstęp
- Hydrożele to wszechstronne materiały wykorzystywane w różnych zastosowaniach biomedycznych.
- Aktywacja magnetyczna zapewnia nieinwazyjną metodę sterowania komponentami urządzenia.
- Istniejące metody wytwarzania hydrożeli mogą być złożone i czasochłonne.
- Celem niniejszego badania jest uproszczenie procesu wytwarzania przy jednoczesnym zapewnieniu biokompatybilności.
Cel badania
- Opracowanie szybkiej metody wytwarzania mikro urządzeń opartych na hydrożelach.
- Zintegrowanie ruchomych elementów w obrębie tych urządzeń w celu zwiększenia ich funkcjonalności.
- Zapewnienie biokompatybilności urządzeń oraz ich przydatności do potencjalnego zastosowania u ludzi.
Zastosowane metody
- Montaż warstwa po warstwie struktur hydrożelowych z wykorzystaniem sieciowania UV.
- Zastosowanie komór z PDMS oraz fotomasek w celu precyzyjnego wykonania.
- Aktywacja magnetyczna do kontrolowania ruchu komponentów hydrożelowych.
- Stabilizacja urządzeń w roztworze soli fizjologicznej po zakończeniu procesu produkcji.
Główne wyniki
- Pomyślnie wykonano urządzenia hydrożelowe z zintegrowanymi ruchomymi komponentami.
- Wykazano możliwość kontrolowania ruchu urządzenia za pomocą magnesu.
- Osiągnięto czas wykonania urządzenia poniżej 15 minut.
- Opracowano różne konstrukcje urządzeń, w tym mechanizmy uwalniania leków.
Wnioski
- Zaproponowana metoda upraszcza wytwarzanie złożonych urządzeń hydrożelowych.
- Urządzenia są biokompatybilne i mogą być wykorzystywane w różnych zastosowaniach biomedycznych.
- Strategia ta otwiera nowe możliwości rozwoju responsywnych urządzeń mikroprzepływowych.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Ta technika wytwarzania przyrostowego umożliwia szybką, warstwową fabrykację biokompatybilnych mikromaszyn z hydrożelu z komponentami reagującymi magnetycznie, odpowiadając na zapotrzebowanie na urządzenia implantowalne, które funkcjonują bez pokładowych źródeł zasilania. Poprzez zintegrowanie superparamagnetycznych nanocząsteczek tlenku żelaza z hydrożelami PEGDA, metoda ta wspomaga bezkontaktowe sterowanie i precyzyjną kontrolę ruchu, oferując wartość prognostyczną dla wczesnych koncepcji urządzeń terapeutycznych. Podejście to zmniejsza niejednoznaczność mechaniczną w systemach dostarczania leków i mikrofluidyce poprzez umożliwienie powtarzalnego, zgodnego z wymogami FDA prototypowania architektur z ruchomymi elementami.
Zastosowania strategiczne w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Wartość naukowa: Umożliwia weryfikację hipotez terapeutycznych poprzez fizyczną aktywację mechanizmów uwalniania leku, co wspiera walidację celu za pomocą odczytów funkcjonalnych.
- Wartość operacyjna: Ułatwia szybkie prototypowanie urządzeń opartych na hydrożelach w celu oceny wykonalności biologicznej przed podjęciem złożonych procesów rozwojowych.
Przesiewy i rozwój testów
- Wartość naukowa: Pozwala na wytwarzanie zestandaryzowanych urządzeń hydrożelowych z mierzalnymi progami ruchu, co zapewnia spójność przesiewania związków w środowiskach mikroprzepływowych.
- Wartość operacyjna: Wspiera powtarzalność analizy poprzez wyrównanie warstw sieciowanych promieniami UV oraz kontrolę aktywacji magnetycznej, co redukuje zmienność pomiarów odczytowych.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość naukowa: Umożliwia prowadzenie istotnych dla badania chorób testów profili uwalniania leków z wykorzystaniem zaworów odcinających i rozdzielaczy liniowych w warunkach fizjologicznych.
- Wartość operacyjna: Zapewnia platformę do zachowania ciągłości przedklinicznej, umożliwiając iteracyjne udoskonalanie konstrukcji ruchomych elementów przed badaniami in vivo.
Integracja potoku i przepływu pracy
Metoda ta wpisuje się w kontinuum procesu odkrywczego – od projektowania opartego na hipotezach po identyfikację wiodących rozwiązań – umożliwiając szybką iterację koncepcji urządzeń opartych na hydrożelach przed walidacją przedkliniczną.
- Biologia odkrywcza: Wspiera ograniczanie ryzyka mechanistycznego poprzez umożliwienie fizycznego testowania hipotez dotyczących dyfuzji leków przez komponenty sterowane magnetycznie.
- Przesiewanie: Dostarcza gotowe do analizy urządzenia z powtarzalnym uruchamianiem i mierzalnymi oknami uwalniania do oceny związków.
- Analityka: Generuje mierzalne wyniki, takie jak kąty obrotu (np. 60° na cykl napędowy) i progi przemieszczenia liniowego do analizy porównawczej.
- Badania translacyjne: Łączy z pracami przedklinicznymi poprzez biokompatybilne konstrukcje z PEGDA zatwierdzone przez FDA, odpowiednie do badań implantacyjnych.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Tworzy wielokrotnego użytku platformę fabrykacyjną do generowania różnorodnych projektów mikromaszyn hydrożelowych w wielu projektach.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność prognostyczną poprzez umożliwienie bezpośredniej obserwacji ruchu komponentów i kinetyki uwalniania leku pod kontrolą magnetyczną.
- Wartość operacyjna: Zapewnia standaryzację dzięki wytwarzaniu warstw z wykorzystaniem fotomasek oraz stabilizacji po produkcji w roztworze soli fizjologicznej.
- Wartość strategiczna: Ułatwia podejmowanie decyzji o kontynuacji badań (go/no-go) poprzez umożliwienie wczesnej oceny funkcjonalności urządzenia bez konieczności integracji zasilania elektrycznego.
- Wpływ na portfolio: Wspiera postęp skorygowany o ryzyko poprzez walidację niezawodności mechanicznej ruchomych części przed zainwestowaniem w badania nad implantacją przewlekłą.
Wskazówki dotyczące implementacji
- Wymaga doświadczenia w zakresie fotolitografii, chemii hydrożeli oraz dyspersji nanocząstek magnetycznych.
- Wymagane są systemy naświetlania UV, stoliki z kontrolą mikrometryczną oraz możliwości wytwarzania komór z PDMS.
- Wymaga uzgodnień międzyzespołowych w kwestii spójności formulacji hydrożeli oraz standardów projektowania masek fotolitograficznych.
- Wiąże się z koniecznością uwzględnienia adaptacji podczas przenoszenia protokołu na inne fotopolimeryzowalne hydrożele poza PEGDA.
- Obejmuje ograniczenia praktyczne, takie jak unikanie naświetlania UV komponentów domieszkowanych podczas uszczelniania, aby zapobiec niezamierzonej polimeryzacji.
