Synteza, krystalizacja i charakterystyka spektroskopowa odwadniania N-tlenku 3,5-lutydyny
24 kwietnia 2018
Niniejszym opisujemy syntezę i krystalizację N-tlenku 3,5-lutydyny za pomocą prostego protokołu, który różni się od klasycznej syntezy N-tlenku pirydyny. Protokół ten wykorzystuje inny materiał wyjściowy i wymaga krótszego czasu reakcji, aby uzyskać nową solwatowaną strukturę supramolekularną, która krystalizuje pod wpływem powolnego parowania.
Ogólnym celem tej metodologii jest synteza odpowiednich monokryształów promieniowania rentgenowskiego odwadniania N-tlenku 3,5-lutydyny w krótszym czasie reakcji przy użyciu niedrogich i łatwo dostępnych odczynników w celu uzyskania nowej solwatowanej struktury supramolekularnej. Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej i nieorganicznej, takie jak sposób syntezy szlachetnych związków aromatycznych oraz związków et-see-cic i periodycznych odważnych batyków. Główną zaletą tej techniki jest to, że wykorzystuje rozpuszczalniki i materiały, które są bardziej dostępne i zwykle znajdują się w laboratorium badawczym.
Na pomysł tej metody po raz pierwszy zrodził się czas, gdy poszukiwaliśmy optymalnej drogi do otrzymania N-tlenku 3,5-lutydyny jako produktu pośredniego kwasu 2-aminopirydyno-3,5-dikarboksylowego. Najpierw umieścić na otwartej 100-mililitrowej kolbie okrągłodennej zawierającej mieszadło magnetyczne na mieszadle magnetycznym w dygestorium. Do kolby dodać 29,8 mililitra lodowatego kwasu octowego, 5,82 mililitra 3,5-dimetylopirydyny i pięć mililitrów 35% nadtlenku wodoru.
Mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze wewnętrznej 80 stopni Celsjusza przez pięć godzin. Po zakończeniu reakcji schłodzić kolbę do 24 stopni Celsjusza lodem. Po schłodzeniu podłączyć kolbę do destylatora wysokopróżniowego na 90 do 120 minut w celu usunięcia nadmiaru kwasu octowego.
Następnie dodać 10 mililitrów wody destylowanej do kolby i zagęścić mieszaninę w celu usunięcia śladowego ilości kwasu octowego. Wyizolowany lepki i przezroczysty produkt rozpuścić w 20 mililitrach wody destylowanej. Następnie za pomocą potencjometru ustaw pH na 10 za pomocą węglanu sodu.
Następnie ostrożnie dodaj roztwór do 250-mililitrowego lejka do separacji. Ekstrahować roztwór pięciokrotnie za pomocą 250 mililitrów chloroformu. Odzyskaj produkt zawierający warstwę organiczną i wysusz go na siarczanie sodu przez maksymalnie 30 minut.
Po odfiltrowaniu siarczanu sodu usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą jednostki destylacji wysokopróżniowej, aby uzyskać bardzo higroskopijny, klarowny, beżowy, krystaliczny proszek. Teraz rozpuść 4,3 grama krystalicznego proszku w 50 mililitrach zimnego eteru dietylowego klasy HPLC. Przefiltruj próżniowo roztwór, aby usunąć wszelkie ślady stałego materiału wyjściowego lub kurzu.
Następnie wlej filtrat do szklanej szalki Petriego i przechowuj w temperaturze czterech stopni Celsjusza, aby powoli odparować rozpuszczalnik. Po dwóch dniach sprawdź, czy uzyskano przezroczyste, bezbarwne kryształy. Następnie zmierz temperaturę topnienia, która powinna mieścić się w zakresie od 310 do 311 kelwinów.
Następnie wyizoluj kryształy 3,5-tlenku N-lutydyny przez dekantację do analizy rentgenowskiej. Na koniec rozpuść 0,01 grama kryształów odwadniania 3,5-tlenku lutydyny w 0,4 mililitra zdeuterowanego chloroformu do analizy protonów i węgla NMR. Sygnał przy 2,28 ppm w widmie NMR protonów odwadniania N-tlenku 3, 5-lutydyny odpowiada sześciu równoważnym atomom wodoru dwóch grup metylowych w pozycjach trzeciej i piątej.
Sygnały o stężeniu 7,9 ppm i 6,9 ppm reprezentują odpowiednio protony C i A. Te wodory mają wyższą częstotliwość niż wodory metylowe, ponieważ są bliżej atomu tlenu wycofującego elektrony. W widmie węgla 3, N-tlenek 5-lutydyny odwadnia, sygnały dla atomów węgla bliżej atomu tlenu wykazują separację częstotliwości między ich sygnałami 1300 Hz i 200 Hz.
Węgle metylowe nie wykazują żadnych zmian. Diagram ORTEP pokazuje dwie cząsteczki wody otaczające asymetryczny odwodnienie N-tlenku 3,5-lutydyny, które, jak się uważa, stabilizują wiązanie N-O. Istnieje znaczące stabilizujące dawstwo zwrotne O-N typu Pi, odzwierciedlone w obliczonej kolejności wiązań większej niż jeden i liczbie samotnych par elektronów na atomie tlenu mniejszej niż 36.
Próbując wykonać tę procedurę, należy pamiętać, że protokół ten wykorzystuje rozpuszczalniki i materiały, które są łatwo dostępne i zwykle można je znaleźć w każdym laboratorium badawczym.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Niniejszy artykuł przedstawia nowatorską metodę syntezy i krystalizacji dehydratu N-tlenku 3,5-lutydyny z wykorzystaniem łatwo dostępnych odczynników i przy krótszym czasie reakcji. Uzyskaną solvatowaną strukturę supramolekularną osiągnięto dzięki uproszczonemu protokołowi, który odbiega od tradycyjnych metod syntezy.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Syntetyczna chemia organiczna
- Chemia nieorganiczna
Wstęp
- N-tlenek 3,5-lutydyny jest ważnym półproduktem w syntezie organicznej.
- Tradycyjne metody syntezy mogą być czasochłonne i wymagać specjalistycznych odczynników.
- Celem badania jest poprawa dostępności i wydajności syntezy szlachetnych związków aromatycznych.
Cel badania
- Opracowanie szybszej i bardziej kosztowo efektywnej metody syntezy uwodnionego 3,5-lutydyny N-tlenku.
- Zbadanie procesu tworzenia nowej solvatowanej struktury supramolekularnej.
- Rozwiązanie problemów związanych z syntezą szlachetnych związków aromatycznych.
Zastosowane metody
- Wykorzystanie octanu lodowatego, 3,5-dimetylopyrydyny oraz nadtlenku wodoru.
- Reakcja przeprowadzona w dygestorium z użyciem magnetycznej mieszadło.
- Koncentracja na otrzymaniu monokryształów do analizy rentgenowskiej w celu określenia struktury.
- Skrócony czas reakcji w porównaniu z metodami klasycznymi.
Główne wyniki
- Udany synteza uwodnionego N-tlenku 3,5-lutydyny o nowej strukturze solwatowej.
- Skrócenie czasu reakcji w porównaniu z metodami tradycyjnymi.
- Zastosowanie łatwo dostępnych odczynników zwiększa dostępność metody dla badaczy.
Wnioski
- Nowa metoda syntezy jest wydajna i kosztowo efektywna.
- Podejście to może ułatwić dalsze badania w zakresie syntetycznej chemii organicznej i nieorganicznej.
- Potencjalne zastosowania w syntezie innych szlachetnych związków aromatycznych.
Często zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Metoda ta umożliwia szybką i kosztowo efektywną syntezę krystalicznych produktów pośrednich do charakterystyki strukturalnej we wczesnej fazie badań nad nowymi cząsteczkami. Dzięki skróceniu czasu reakcji i zastosowaniu łatwo dostępnych odczynników, wspiera ona efektywne procesy optymalizacji związków wiodących. Otrzymana solvatowana struktura supramolekularna dostarcza wiarygodnych danych jakości krystalograficznej dla rentgenowskiej analizy strukturalnej, co pozwala na zmniejszenie ryzyka w procesie opracowywania celu terapeutycznego.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne etapy odkrywania i walidacja celu
- Wartość naukowa: Umożliwia badanie geometrii cząsteczkowej i właściwości elektronicznych w celu weryfikacji postawionych hipotez.
- Wartość operacyjna: Wykorzystuje niedrogie, ogólnodostępne w laboratorium odczynniki, co obniża bariery syntezy w chemii medycznej.
- Wartość prognostyczna: Wysokiej jakości kryształy umożliwiają precyzyjne przewidywanie trybu wiązania oraz rozwój SAR.
Przesiewy i opracowywanie testów
- Wartość naukowa: Pozwala na otrzymanie czystego materiału krystalicznego odpowiedniego do przygotowania standardów referencyjnych w analizach biochemicznych.
- Wartość operacyjna: Skrócony do 5 godzin czas reakcji zwiększa wydajność przygotowania półproduktów.
- Powtarzalność: Standaryzacja etapów regulacji pH i ekstrakcji zapewnia spójność między poszczególnymi partiami.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość naukowa: Supramolekularny wzorzec hydratacji dostarcza informacji niezbędnych do przewidywania rozpuszczalności i stabilności w procesie optymalizacji związku wiodącego.
- Wartość operacyjna: Higroskopijny proszek krystaliczny umożliwia kontrolowane obchodzenie się z substancją w warunkach bezwodnych na potrzeby badań nad formulacją.
- Ciągłość translacyjna: Umożliwia płynne przejście od syntezy do charakterystyki biofizycznej w pakietach przedklinicznych.
Integracja potoków i przepływów pracy
Metoda ta wpisuje się w proces odkrywania leków, od etapu potwierdzenia trafień (hit confirmation) do optymalizacji wiodących związków (lead optimization), w którym niezawodna synteza produktów pośrednich umożliwia dalszą charakterystykę profilu aktywności.
- Biologia odkrywcza: Dostarcza związki o zdefiniowanej strukturze do badań nad oddziaływaniem z celem oraz mechanizmami działania.
- Przesiewanie: Dostarcza gotowe do analizy produkty pośrednie o określonej czystości w celu rozszerzenia biblioteki związków.
- Analityka: Generuje mierzalne wyniki NMR i rentgenografii dla potwierdzenia struktury oraz kontroli jakości.
- Badania translacyjne: Wspiera przesiewanie rozpuszczalności i form krystalicznych, kluczowe dla oceny możliwości rozwoju przedklinicznego.
- Ponowne zastosowanie w przedsiębiorstwie: Protokół może zostać zaadaptowany dla innych produktów pośrednich N-tlenków w dywersyfikacji szkieletów aromatycznych.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zmniejsza niejednoznaczność mechanistyczną dzięki strukturalnym danym o wysokiej rozdzielczości.
- Wartość operacyjna: Optymalizuje syntezę poprzez ograniczenie ilości odpadów rozpuszczalników i skrócenie czasu cykli.
- Wartość strategiczna: Przyspiesza cykle projektowania, syntezy i testowania poprzez zwiększenie dostępności produktów pośrednich.
- Wpływ na portfolio: Umożliwia szybsze podejmowanie decyzji o kontynuacji lub przerwaniu badań w oparciu o wiarygodne profilowanie fizykochemiczne.
Uwagi dotyczące wdrożenia
- Wymagana jest wiedza w zakresie syntezy organicznej i technik krystalizacji.
- Wymagany jest dostęp do aparatury do destylacji próżniowej, kontroli pH oraz instrumentów NMR/RTG.
- Ze względu na higroskopijną naturę związku, po izolacji wymagane jest rygorystyczne postępowanie w warunkach bezwodnych.
- Adaptacja do innych heterocykli może wymagać optymalizacji etapów utleniania i ekstrakcji.
- Ograniczenie praktyczne: powodzenie krystalizacji zależy od precyzyjnego dostrojenia pH do wartości 10 oraz powolnej dyfuzji eteru.
