Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli
August 22nd, 2018
Dwucykliczne jony azyrydynowe, takie jak 1-azoniabicyclo[4.1.0]tosylan heptanu, zostały wygenerowane z 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]azirydyny, która została wykorzystana do przygotowania podstawionych piperydyn i azepanów poprzez regio- i stereospecyficzne rozszerzanie pierścienia z różnymi nukleofilami. Ten wysoce wydajny protokół pozwolił nam przygotować różnorodne azaheterocykle, w tym produkty naturalne, takie jak fagomina, analog febryfuginy i balanol.
Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie chemii bicyklicznych jonów azyrydyniowych do syntezy różnych różnych azaheterocykli, w tym układów pierścieni bipirydynowych i azepinowych. Główną zaletą tej techniki jest to, że synteza bipirydyn kai-dal i rdzenia azepinowego obecnych w różnych produktach naturalnych odbywa się w prosty sposób. Najpierw dodaj 100 miligramów alkoholu, 140 mikrolitrów trietyloaminy i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu 25-mililitrowej kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami w atmosferze azotu.
Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 5 mililitrów bezwodnego dichlorometanu do kolby reakcyjnej. Schłodzić mieszaninę reakcyjną do 0 stopni Celsjusza za pomocą lodowatej kąpieli wodnej i mieszać mieszaninę przez 5 minut. Następnie dodać 164 miligramy bezwodnika p-toluenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez kolejne 45 minut.
Po mieszaniu przez 45 minut podgrzej mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszaj przez 30 minut. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem heksanów i octanu etylu jako eluantu. Po całkowitym spożyciu alkoholu wyjściowego należy ugasić mieszaninę reakcyjną 5 mililitrami wody.
Następnie trzykrotnie ekstrahować niejednorodną mieszaninę 15 mililitrami dichlorometanu. Wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu przez 10 minut. Po filtracji zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej.
Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z błyskiem, używając gradientu heksanów i octanu etylu, aby uzyskać tosylan z wydajnością 96% w postaci lepkiej cieczy. Teraz przenieś 5 miligramów tosylanu do probówki NMR i dodaj 300 mikrolitrów deuterowanego acetonitrylu. Odstawić ten roztwór w temperaturze pokojowej na 24 godziny, aby osiągnąć całkowitą konwersję do azoniabicyklu.
Monitoruj konwersję za pomocą NMR w różnych punktach czasowych. Dodać 160 miligramów wcześniej przygotowanego tosylanu i mieszadła magnetycznego do wysuszonej w piekarniku kolby okrągłodennej o pojemności 25 mililitrów. Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 4 mililitry bezwodnego acetonitrylu do kolby reakcyjnej.
Dodać trzy odpowiedniki odpowiedniego nukleofila do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez 8 do 15 godzin. Po zakończeniu reakcji zalać mieszaninę 5 mililitrami wody. Następnie wyekstrahuj trzykrotnie 15 mililitrami dichlorometanu.
Wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu. Po filtracji zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej przy użyciu gradientu heksanów i octanu etylu, aby uzyskać produkty ekspandowane z czystym pierścieniem.
Przenieść 100 miligramów tosylanu azyrydynylu i mieszadła magnetycznego do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 mililitrów wyposażonej w chłodnicę zwrotną. Za pomocą strzykawki dodać 4 mililitry 1,4-dioksanu do kolby reakcyjnej. Dodaj 0,4 mililitra 2-molowego roztworu wodorotlenku sodu do mieszaniny reakcyjnej i podgrzewaj do refluksu przez 2 godziny.
Po zakończeniu reakcji zalać mieszaninę 4 mililitrami wody. Następnie wyekstrahuj mieszaninę reakcyjną czterokrotnie 15 mililitrami dichlorometanu. Wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu.
Po filtracji zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej. Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej przy użyciu gradientu heksanów i octanu etylu, aby uzyskać czysty hydroksyazepan z wydajnością 97%. Przenieść 220 miligramów alkoholu azyrydynylowego, 180 mikrolitrów trietyloaminy i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 mililitrów z dwiema szyjkami w atmosferze azotu.
Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 4 mililitry bezwodnego dichlorometanu do kolby reakcyjnej. Schłodzić mieszaninę reakcyjną do 0 stopni Celsjusza i mieszać przez 5 minut. Następnie dodać 200 miligramów bezwodnika p-toluenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez kolejne 45 minut.
Następnie podgrzej mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszaj przez 30 minut. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem heksanów i octanu etylu jako eluantu. Po całkowitym spożyciu alkoholu mieszaninę reakcyjną zalać 5 mililitrami wody.
Następnie wyekstrahuj trzykrotnie 15 mililitrami dichlorometanu. Wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu. Po filtracji zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej.
Teraz przenieś surowy tosylan i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piekarniku kolby okrągłodennej o pojemności 25 mililitrów. Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 4 mililitry bezwodnego acetonitrylu do kolby reakcyjnej. Następnie dodaj 125 miligramów octanu sodu do mieszaniny reakcyjnej i mieszaj przez 12 godzin.
Po zakończeniu reakcji zalać mieszaninę 5 mililitrami wody. Następnie wyekstrahuj trzykrotnie 15 mililitrami dichlorometanu. Wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu.
Po filtracji zagęścić filtrat w próżni za pomocą wyparki obrotowej. Na koniec należy oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej przy użyciu gradientu heksanów i octanu etylu, aby uzyskać czystą podstawioną propydydynę z wydajnością 83%. Widmo protonowego NMR tosylanu-2 w różnych odstępach czasu pokazuje konwersję do azoniabicyklu.
Kwartet przy 4,07 PPM w widmie NMR produktu ekspandowanego pierścieniem 5a odpowiada protonowi CH grupy fenyloetylowej. Podobny kwartet na poziomie 3,81 PPM zaobserwowano dla produktu 6a ekspandowanego pierścieniowo. Ekspansja pierścienia azyrydynowego nukleofilów cyjankowych, tiocyjaniowych i octanowych dawała pierścienie properydynowe, podczas gdy nukleofile azydkowe, wodorotlenkowe i aminowe dawały pierścienie azepanowe.
Syntezę naturalnego azacukru d-fagominy i jego trzech epimerów osiągnięto poprzez ekspansję pierścieniową alkoholu azyrydynylo-7, a następnie usunięcie grup ochronnych, aby uzyskać produkt w 94% wydajności. Alkohol 10 chroniony benzylem traktowano bezwodnikiem p-toluenosulfonowym i trietyloaminą, a następnie otworzono pierścień nukleofilowy, w wyniku czego uzyskano ekspandowaną pierścieniowo cyjanometylo-propydynę-11 z wydajnością 90% jako pojedynczy izomer. Ekspansja pierścieniowa alkoholu-13, a następnie reakcja z azydkiem sodu dała hydroksy-azapan-14, który został użyty do rdzenia azepanowego Balanolu przez jednogarnkową deprotekcję benzylu i redukcję azydku w procesie katalitycznego uwodornienia.
Po opanowaniu tę technikę rozszerzania pierścienia azyrydyny można wykonać w ciągu sześciu do ośmiu godzin, jeśli zostanie wykonana prawidłowo. Podczas wykonywania tej procedury należy pamiętać o użyciu bezwodnika para-toluenosulfonowego, ponieważ jest on bardziej wrażliwy na wilgoć. Zgodnie z tą procedurą można zastosować inne metody, takie jak użycie chlorku para-toluenosulfonowego zamiast bezwodnika para-toluenosulfonowego, w celu zbadania przyjaznego dla środowiska charakteru protokołu pro-gen.
Po opracowaniu technika ta utorowała drogę naukowcom zajmującym się syntetyczną chemią organiczną do badania środowiska jonów azyrydynowych w azaheterocyklach i syntezy produktów naturalnych. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak używać chemii jonów azyrydyny bicyklicznej do syntezy biologicznie istotnych cząsteczek o azaheterocyklach, w tym różnych produktów naturalnych. Nie zapominaj, że praca z toksycznymi odczynnikami, takimi jak cyjanek sodu używany w syntezie jako nukleofil, może być niezwykle niebezpieczna i podczas wykonywania tej procedury należy zawsze podejmować ekstremalne środki ostrożności.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Przegląd
To badanie przedstawia metodę generowania dwusiarczkowych jonów azirydynowych, które są wykorzystywane do syntezy różnych azaheterocykli. Protokół wykazuje regio- i stereospecyficzną ekspansję pierścienia, prowadzącą do efektywnej syntezy podstawionych piperydyn i azepanów.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia
- Synteza organiczna
- Produkty naturalne
Tło
- Dwusiarczkowe jony azirydynowe są ważnymi intermediami w syntezie organicznej.
- Mogą być wykorzystywane do tworzenia złożonych struktur molekularnych.
- Zrozumienie ich chemii może prowadzić do postępów w syntezie produktów naturalnych.
- To badanie koncentruje się na konkretnej metodzie ich generacji i zastosowania.
Cel badania
- Opracowanie efektywnego protokołu syntezy dwusiarczkowych jonów azirydynowych.
- Zbadanie regio- i stereospecyficznej ekspansji pierścienia tych jonów.
- Przygotowanie różnorodnych azaheterocykli, w tym analogów produktów naturalnych.
Stosowane metody
- Generowanie dwusiarczkowych jonów azirydynowych z pochodnych azirydyny.
- Wykorzystanie różnych nukleofili do reakcji ekspansji pierścienia.
- Przygotowanie podstawionych piperydyn i azepanów.
- Zastosowanie metody do syntezy analogów produktów naturalnych.
Główne wyniki
- Skuteczna generacja dwusiarczkowych jonów azirydynowych.
- Efektywna synteza podstawionych piperydyn i azepanów.
- Przygotowanie różnorodnych azaheterocykli, w tym analogów produktów naturalnych.
- Wykazanie regio- i stereospecyficzności w reakcjach.
Wnioski
- Opracowany metoda jest cennym narzędziem do syntezy organicznej.
- Pozwalla na bezpośrednią syntezę złożonych azaheterocykli.
- To podejście może ułatwić dalsze badania nad syntezą produktów naturalnych.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
This method enables efficient synthesis of piperidine and azepane scaffolds, which are prevalent in bioactive natural products and pharmaceuticals. By providing regio- and stereospecific ring expansion via bicyclic aziridinium ions, it supports target validation and lead identification in early discovery. The approach enhances predictive confidence in synthesizing complex azaheterocycles relevant to drug discovery pipelines.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables interrogation of therapeutic hypotheses through precise construction of nitrogen-containing heterocycles.
- Operational Value: Provides a reliable method for generating piperidine and azepane cores found in bioactive compounds.
- Strategic Value: Supports de-risking of synthetic routes to natural product analogues like fagomine and balanol.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Produces diverse, substituted azaheterocycles for screening libraries with defined stereochemistry.
- Operational Value: Delivers high-yield, purified products amenable to downstream biochemical assays.
- Strategic Value: Enables scalable preparation of scaffold-diverse compounds for hit-to-lead optimization.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Facilitates synthesis of natural product analogues with relevance to preclinical disease models.
- Operational Value: Ensures reproducibility and purity required for pharmacological profiling.
- Strategic Value: Supports translational continuity from hit identification to lead optimization.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early discovery workflows, enabling rapid access to piperidine and azepane scaffolds prior to lead identification and preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Supports hypothesis-driven synthesis of bioactive heterocycles for target engagement studies.
- Screening: Generates quantifiable, pure compounds for assay-ready library expansion.
- Analytics: Provides structurally defined outputs for SAR analysis and structure-activity relationship mapping.
- Translational Research: Connects to preclinical validation through synthesis of analogues like fagomine and balanol.
- Enterprise Reuse: Offers a reusable platform for generating diverse nitrogen heterocycles across multiple projects.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Enhances predictive confidence in constructing complex azaheterocycles with regio- and stereocontrol.
- Operational Value: Delivers high-yield, scalable synthesis with minimal purification steps.
- Strategic Value: Improves capital efficiency by reducing steps to access key pharmacophores.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of synthetic routes to natural product-derived leads.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organic synthesis and handling of moisture-sensitive reagents like p-toluenesulfonic anhydride.
- Needs standard laboratory instrumentation including rotary evaporator, NMR, and column chromatography systems.
- Demands strict anhydrous conditions and inert atmosphere for reproducible aziridinium ion formation.
- Involves hazardous nucleophiles such as sodium cyanide, necessitating specialized safety protocols.
- Adaptability across substrates may require optimization of nucleophile choice and reaction time.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
0:35
Synthesis of (6R)-1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo[4.1.0]Heptane Tosylate
2:49
General Procedure for the Expansion of 1-Azoniabicyclo[4.1.0]Heptane Tosylate
3:53
Synthesis of (S)-1-[(R)-1-Phenylethyl]azepan-3-ol
5:14
Synthesis of [(2R,3R,4R)-3,4-Bis(Benzyloxy)-1-(S)-1-Phenylethyl)Piperidin-2-Yl]Methyl Acetate
8:03
Results: Synthesis and Characterization of Bicyclic Aziridinium Ions and its Ring Expansion to Azaheterocycles
9:53
Conclusion
![Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-07-04T05%253A56%253A50.000Z&w=384&q=75)
