Name: Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-22T13:30:00.000+00:00
Duration: 11 min 45 s
Description: Poznaj metodę generowania dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich regio- oraz stereospecyficznego otwierania pierścieni w syntezie zastępowanych piperydyn i azepanów oraz analogów produktów naturalnych.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

playerTrialDesktop

Ta praca była wspierana przez Narodową Fundację Badawczą Korei (NRF-2012M3A7B4049645 oraz HUFS Research Fund (2018).

1. Synteza (6R)-1-[(R)-1-fenyloetylo)-1-azoniabikyclo[4.1.0]tosylan heptanu (4)
<ol>
	<li>Synteza 4-(R)-[1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo]butylu 4-metylobenzenosulfonianu (2)
	<ol>
		<li>Dodać 100 mg 4-[(R)-1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo]butan-1-olu (1)12 (0,46 mmol, 1,0 ekwiwalent), 140 μl trietyloaminy (Et3N, 1,0 mmol, 2,2 ekwiwalent) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml z dwiema szyjkami w atmosferze azotu (N2).</li>
		<li>Dodać bezwodny dichlorometan (CH, 2, Cl,2, 5 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.</li>
		<li>Schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C w łaźni lodowej i mieszać mieszaninę przez 5 minut.</li>
		<li>Dodać bezwodnik p-toluenosulfonowy (164 mg, 0,50 mmol, ekwiwalent 1,10) do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez kolejne 45 minut.</li>
		<li>Podgrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej (RT) i mieszać przez 30 minut.</li>
		<li>Monitorować reakcję za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) przy użyciu heksanów: octanu etylu (EtOAc) (1:1 v/v, współczynnik retencji Rf = 0,55) jako eluentu.</li>
		<li>Po całkowitym spożyciu alkoholu wyjściowego 1 mieszaninę reakcyjną zalać wodą (5 ml). Ekstrahować niejednorodną mieszaninę za pomocą CH2Cl2 (3 x 15 ml), suszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu (Na2SO4) przez 10 minut i zagęszczać w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
		<li>Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej flash eluującej heksanami:EtOAc (2:1 do 1:2 v/v), aby uzyskać 165 mg (0,44 mmol, 96% wydajności) 4-(R)-[1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo]butylu 4-metylobenzenosulfonianu (Rf = 0,55, heksany:EtOAc (1:1 v / v)) w postaci lepkiej cieczy.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Synteza (6R)-1-[(R)-1-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[4.1.0]tosylanu heptanu (4)
	<ol>
		<li>Przenieść 5 mg świeżo przygotowanych 2 do probówki NMR i dodać acetonitryl-d3 (CD3CN, 300 μL).</li>
		<li>Przechowywać powyższy roztwór w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, aby osiągnąć pełną konwersję do (6R)-1-[(R)-1-fenyloetylo)-1-azoniabicyklo[4.1.0]tosylanu heptanu 4.</li>
		<li>Monitoruj konwersję 2 do 4 przez widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) w CD3CN w różnych punktach czasowych (10 min, 1, 5, 7 i 24 h).</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. Ogólna procedura ekspansji tosylanu heptanu 1-azoniabicyklo[4.1.0]
<ol>
	<li>Wykonaj kroki od 1.1.1 do 1.1.7 w celu przygotowania odpowiedniego tosylanu 2.</li>
	<li>Dodać powyższy surowy tosylan i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml.</li>
	<li>Dodać bezwodny CH3CN (4,0 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.</li>
	<li>Dodać odpowiedni nukleofil (1,37 mmol, ekwiwalent 3,0) do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez 8-15 godzin.</li>
	<li>Mieszaninę reakcyjną zalać wodą (5 ml), wyekstrahować za pomocą CH2Cl2 (3 x 15 ml), wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym Na2SO4 i zagęścić w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
	<li>Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej przy użyciu heksanów:EtOAc (19:1 do 7:3 v/v), aby uzyskać produkty z czystym pierścieniem ekspandowanym. 
	UWAGA: Wszystkie związki zostały zsyntetyzowane przy użyciu powyższej procedury, z wyjątkiem 6j (pozycja j, tabela 1). 
	Uwaga: SuszonyCH3CN przygotowuje się przez destylację z wodorku wapnia (CaH2) w atmosferze N2. Cyjanek sodu jest jedną z najbardziej trujących znanych substancji i jest stosowany pod wyciągiem chemicznym z odpowiednią ochroną. Hartowanie NaCN przeprowadzono roztworem nadmanganianu potasu (KMnO4).</li>
</ol>
3. Synteza (S)-1-[(R)-1-fenyloetylo]azepan-3-olu (6j)
<ol>
	<li>Przenieść 4-(R)-[1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyn-2-ylo]butylowo-4-metylobenzenosulfonian (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 ekwiwalent) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną.</li>
	<li>Dodać 1,4-dioksan (4 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą strzykawki.</li>
	<li>Dodać 0,4 ml 2,0 M roztworu wodorotlenku sodu (NaOH, 0,80 mmol, 3,0 ekwiwalent) do mieszaniny reakcyjnej i podgrzewać do refluksu przez 2,0 h.</li>
	<li>Mieszaninę reakcyjną zalać wodą (4 ml), wyekstrahować za pomocą CH2Cl2 (4 x 15 ml), wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym Na2SO4 i zagęścić w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
	<li>Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej eluującej heksanami:EtOAc (2:1 do 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, heksany:EtOAc (1:1 (v/v)) w celu uzyskania 46 mg (S)-1-[(R)-1-fenyloetylo]azepan-3-olu (0,21 mmol, 79% wydajności).</li>
</ol>
4. Synteza octanu [(2R,3 R,4 R)-3,4-bis(benzyloksy)-1-(S)-1-fenyloetylo)piperydyno-2-ylo]metylooctanu (8):
<ol>
	<li>Przenieść (3R,4 R)-3,4-bis(benzyloksy)-4-[(R)-1-(S)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 ekwiwalent), 180 μl Et3N (1,27 mmol, 2,5 ekwiwalent) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml w atmosferze N2.</li>
	<li>Dodać bezwodny CH2Cl2 (4 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.</li>
	<li>Schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C i mieszać przez 5 minut.</li>
	<li>Dodać bezwodnik p-toluenosulfonowy (200 mg, 0,61 mmol, ekwiwalent 1,20) do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez kolejne 45 minut.</li>
	<li>Podgrzej mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszaj przez 30 minut.</li>
	<li>Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC przy użyciu heksanów:EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) jako eluentu.</li>
	<li>Po całkowitym spożyciu alkoholu 7 stłumić mieszaninę reakcyjną wodą (5 ml), wyekstrahować za pomocą CH2Cl2 (3 x 15 ml), wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym Na2SO4 i skoncentrować w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
	<li>Przenieść powyższy surowy tosylan i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml.</li>
	<li>Dodać bezwodny CH3CN (4 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.</li>
	<li>Dodać 125 mg octanu sodu (NaOAc, 1,53 mmol, ekwiwalent 3,0) do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez 12 godzin.</li>
	<li>Mieszaninę reakcyjną zalać wodą (5 ml), wyekstrahować za pomocą CH2Cl2 (3 x 15 ml), wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym Na2SO4 i zagęścić w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
	<li>Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej przy użyciu heksanów: EtOAc (9:1 do 4:1 v/v), aby uzyskać czysty związek 8 (200 mg, wydajność 83%).</li>
</ol>
5. Synteza (3R,4 R)-3-Azido-1-[(R)-1-Phenylethyl]azepan-4-Ol (14):
<ol>
	<li>Przenieść (R)-1-[(S)-1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo]butano-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekwiwalent), 0,35 ml Et3N (2,50 mmol, 2,5 ekwiwalent) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml z dwiema szyjkami w atmosferze azotu.</li>
	<li>Dodać bezwodny CH2Cl2 (8 ml, 0,12 M) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.</li>
	<li>Schłodzić mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C i mieszać przez 5 minut.</li>
	<li>Dodać bezwodnik p-toluenosulfonowy (359 mg, 1,10 mmol, odpowiednik 1,10) do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez kolejne 45 minut.</li>
	<li>Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC przy użyciu heksanów: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) jako eluentu.</li>
	<li>Po całkowitym spożyciu alkoholu wyjściowego 13 należy stłumić mieszaninę reakcyjną wodą (10 ml), wyekstrahować za pomocą CH2Cl2 (3 x 15 ml), wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym Na2SO4 i zagęścić w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
	<li>Dodać powyższy surowy tosylan i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml.</li>
	<li>Dodać bezwodny CH3CN (8 ml, 0,12 M) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki.</li>
	<li>Dodać 214 mg NaOAc (3,30 mmol, równoważnik 3,30) do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez 12 godzin.</li>
	<li>Mieszaninę reakcyjną zalać wodą (10 ml), ekstrahować za pomocą CH2Cl2 (15 ml x 3 razy), wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym Na2SO4 i zagęścić w próżni za pomocą wyparki obrotowej.</li>
	<li>Oczyść surowy produkt za pomocą chromatografii kolumnowej przy użyciu heksanów: EtOAc (9:1 do 4:1 v/v), aby uzyskać czysty związek 14 (133 mg, wydajność 51%).</li>
</ol>
6. Charakterystyka wszystkich produktów
<ol>
	<li>Scharakteryzuj wszystkie nowe związki za pomocą spektroskopii 1H, 13C NMR i spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości (HRMS).</li>
</ol>

<ol><li>Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+of+C-Heteroatom-Substituted+Aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines.</a> Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).</li>
<li>Yudin, A. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aYudin%2C+A+%22Aziridines+and+Epoxides+in+Organic+Synthesis%22">Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis</a>. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).</li>
<li>Lee, W. K., Ha, H. J. <a target="_blank" href="https://www.researchgate.net/publication/229736436_Highlights_of_the_Chemistry_of_Enantiomerically_Pure_Aziridine-2-carboxylates">Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).</li>
<li>Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. <a target="_blank" href="https://link.springer.com/chapter/10.1007/7081_2015_159">Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines.</a> Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).</li>
<li>Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+preparation+of+stable+aziridinium+ions+and+their+ring-openings%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Commun%22%5BJournal%5D)">The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings.</a> Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).</li>
<li>D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575458">Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide.</a> Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).</li>
<li>Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).</li>
<li>Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nucleophile-Dependent+Regio-+and+Stereoselective+Ring+Opening+of+1-Azoniabicyclo%5B3.1.0%5Dhexane+Tosylate%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Asian+J%22%5BJournal%5D)">Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate.</a> Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).</li>
<li>Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rearrangement+of+%CE%B2-amino+alcohols+viaaziridiniums%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review.</a> Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).</li>
<li>Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201600750/abstract">Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes.</a> Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).</li>
<li>Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajoc.201700080/abstract">Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes.</a> Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).</li>
<li>Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+multiple+reactions%3A+asymmetric+synthesis+of+2%2C6-cis-disubstituted+piperidine+alkaloids+from+chiral+aziridine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Biomol.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine.</a> Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).</li>
<li>Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Remote+Stereocenter+Discrimination+in+the+Enzymatic+Resolution+of+Piperidine-2-ethanol.+Short+Enantioselective+Synthesis+of+Sedamine+and+Allosedamine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine.</a> J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).</li>
<li>Shaikh, T. M., Sudalai, A. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejoc.201000169/full">Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation.</a> Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).</li>
<li>Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. <a target="_blank" href="https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo980208r">Total Synthesis of (−)-Balanol.</a> J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).</li>
<li>Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fructose-6-phosphate+Aldolase+in+Organic+Synthesis%3A+Preparation+of+d-Fagomine%2C+N-Alkylated+Derivatives%2C+and+Preliminary+Biological+Assays%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays.</a> Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).</li>
<li>Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploration+of+a+New+Type+of+Antimalarial+Compounds+Based+on+Febrifugine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine.</a> J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).</li>
</ol>

Autorzy deklarują brak sprzecznych interesów finansowych.

Piperydyna i azepan to dwa najliczniejsze azaheterocykle w wielu ratujących życie lekach i antybiotykach, w tym w różnych biologicznie aktywnych produktach naturalnych16. Aby uzyskać dostęp zarówno do enancjoczystej piperydyny (5), jak i azepanu (6) z różnymi podstawnikami, opracowaliśmy wydajną metodę syntezy poprzez tworzenie tosylanu 1-azoniabicyklo [4.1.0] heptanu z entiopure 2-(4-hydroksybutylo)azyrydyny, a następnie regiospecyficzny atak nukleofilowy na most...

Wśród trzech cyklicznych związków, azyrydyna ma podobną energię odkształcenia pierścienia jak cyklopran i oksyran, co pozwala na tworzenie różnych cyklicznych i acyklicznych związków zawierających azot poprzez otwarcie pierścienia1,2,3. Jednak charakterystyka i reaktywność azyrydyny zależą od podstawnika azotu pierścieniowego. Azyrydyna z grupą wycofującą elektrony w pierścieniu azotowym4, nazywana jest "aktywowaną azyrydyną", która jest aktywowana do reakcji z nadchodzącym nukleofilem bez dodatkowego odczynnika aktywującego. Z drugiej strony, "nieaktywowana azyrydyna" z podstawnikiem oddającym elektrony w azocie jest dość stabilna i obojętna dla nukleofilów, chyba że jest aktywowana jako jon azyrydynowy, jak Ia (<silna klasa="xfig">Rysunek 1a)5,6,7. Otwarcie pierścienia nieaktywowanej azyrydyny zależy od różnych czynników, takich jak podstawniki węgla C2 i C3 azyrydyny, elektrofil aktywujący pierścień azyrydynowy i przychodzący nukleofil. Wyizolowanie i scharakteryzowanie jonu azyrydynowego nie jest możliwe ze względu na jego wysoką reaktywność w stosunku do reakcji otwierania pierścieni przez nukleofile, ale jego powstawanie i charakterystykę obserwowano spektroskopowo za pomocą nienukleofilowego anionu przeciwdziałającego5,8,9,10. Regio- i stereoselektywna reakcja otwierania pierścieni jonu azyrydynowego przez odpowiedni nukleofil daje acykliczne cenne cząsteczki zawierające azot (Pi i Pii)5,6,7,8,9,10.
Podobnie, bicykliczny jon azyrydynowy (Ib) jest prawdopodobnie generowany przez usunięcie grupy opuszczającej przez nukleofilowy atak azotu pierścieniowego azyrydyny w sposób wewnątrzcząsteczkowy (<silna klasa="xfig">Rysunek 1b). Następnie ten produkt pośredni ulega ekspansji pierścienia z przychodzącym nukleofilem poprzez uwolnienie odkształcenia pierścieniowego. Powstawanie i stabilność bicyklicznego jonu azyrydynowego zależy od wielu czynników, takich jak podstawniki, rozmiar pierścienia i medium rozpuszczalnikowe9. Regio- i stereoselektywność ekspansji pierścienia azyrydyny jest kluczowym aspektem jej syntetycznej użyteczności, która zależy od charakteru podstawników w substracie wyjściowym i charakterystyki zastosowanego nukleofilu.
W naszym wczesnym badaniu udało nam się przygotować 1-azoniabicyclo [3.1.0]tosylan heksanu Ib (n = 1), którego późniejsze rozszerzenie pierścienia doprowadziło do powstania pirolidyny i piperydyny (Piii i Piv, n = 1, <silna klasa="xfig">Rysunek 1)8. W ramach naszych kontynuowanych badań nad chemią bicyklicznych jonów azyrydyny, opisujemy tutaj powstawanie 1-azoniabicyclo [4.1.0]tosylan heptanu Ib (n = 2) jako reprezentatywny przykład. Został on przygotowany z 2-(4-toluensulfonyloksybutylo)azyrydyny, a jego ekspansja pierścienia została wyzwolona przez nukleofil, aby uzyskać cenną piperydynę i azepan (Pi i Pii, n = 2, <silna klasa = "xfig">Rysunek 1) z różnymi podstawnikami wokół pierścienia11. Ekspansja pierścieniowa enancjomerydy 4-[(R)-1-(R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo]butan-1-ol (1) spowodowała asymetryczną syntezę podstawionych azaheterocykli, które mają zastosowanie do budowy biologicznie aktywnych cząsteczek ze szkieletem piperydyny i azepanu. Ten syntetyczny protokół został zastosowany do różnych związków, począwszy od prostej 2-cyjanometylopiperydyny 5f, 2-acetyloksymetylopipryrydyny 5h i 3-hydroksyazepanu 6j do bardziej złożonych cząsteczek, w tym produktów naturalnych, takich jak fagomina (9), analog febryfuginy (12) i balanol (15) w optycznie czystych formach<klasa sup = "xref">11.

<table><tbody><tr><td>Chromatografia cienkowarstwowa (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>Światło UV</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z169625-1EA</td><td></td></tr><tr><td>Spektrometr Bruker AVANCE III HD (400 MHz)</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>Do skręcalności optycznej</td></tr><tr><td>Widma mas o wysokiej rozdzielczości / Spektrometria mas MALDI-TOF/TOF</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus& nbsp;</td><td>Widma masowe o wysokiej rozdzielczości</td></tr><tr><td>Kwas (2R)-1-[(1R)-1-fenyloetylo]-2-azyrydynokarboksylowy (&ndash;)-ester mentolowy, 98%</td><td>kwas Sigma-Aldrich</td><td>57,054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-fenyloetylo]-2-azyrydynokarboksylowy (&ndash;)-ester mentolowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,051-6</td><td></td></tr><tr><td>Trietyloetyloamina</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1L</td><td>Nr CAS: 121-44-8</td></tr><tr><td>Dichlorometan</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18L</td><td>Nr CAS: 75-09-2</td></tr><tr><td>Bezwodnik p-toluenosulfonowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>259764-25G</td><td>Nr CAS: 4124-41-8</td></tr><tr><td>n-Heksan</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18L</td><td>Nr CAS: 110-54-3</td></tr><tr><td>Octan etylu</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18L</td><td>Nr CAS: 141-78-6</td></tr><tr><td>Siarczan sodu</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1kg</td><td>Nr CAS: 7757-82-6</td></tr><tr><td>Acetonitryl-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>15G-744-25G</td><td>Nr CAS: 2206-26-0</td></tr><tr><td>Acetonitryl</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18L</td><td>Nr CAS: 75-05-8</td></tr><tr><td>1,4-dioksan</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1kg</td><td>Nr CAS: 123-91-1</td></tr><tr><td>Wodorotlenek sodu</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1kg</td><td>Nr CAS: 1310-73-2</td></tr><tr><td>Octan sodu</td><td>Alfa Aesar</td><td>11554-250g</td><td>Nr CAS: 127-09-3</td></tr><tr><td>Wodorek litowo-glinowy</td><td>TCI</td><td>L0203-100g</td><td>Nr CAS: 16853-85-3</td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18L</td><td>Nr CAS: 109-99-9</td></tr><tr><td>Azydek sodu</td><td>DSP</td><td>703301-500g</td><td>Nr CAS: 26628-22-8</td></tr><tr><td>Aldry fluorku cezu</td><td></td><td>18951-0250-25g</td><td>Nr CAS: 13400-13-0</td></tr><tr><td>Aldrich bromku tetrabutyloamonu</td><td></td><td>426288-25g</td><td>Nr CAS: 1643-19-2</td></tr><tr><td>Aldrich jodku sodu</td><td></td><td>383112-100g</td><td>Nr CAS: 7681-82-5</td></tr><tr><td>Cyjanek sodu</td><td>Acros Organics</td><td>424301000-100g</td><td>Nr CAS: 143-33-9</td></tr><tr><td>Tiocyjanian</td> <td>sodualdrich</td><td>467871-250g</td><td>Nr CAS: 540-72-7</td></tr><tr><td>Mettlenek sodu</td><td>aldrich</td><td>156256-1L</td><td>Nr CAS: 124-41-4</td></tr><tr><td>Benzyloamina</td><td>Alfa</td><td>Aesar A10997-1000g</td><td>Nr CAS: 100-46-9</td></tr><tr><td>Fenol</td><td>TCI</td><td>P1610-500g</td><td>Nr CAS: 108-95-2</td></tr><tr><td>Benzoesan sodu</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15946-250g</td><td>Nr CAS: 532-32-1</td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-7TB-100S/16H-239, 100g</td><td>Nr CAS: 865-49-6</td></tr><tr><td>Dimetylosulfotlenek-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-10-25, 25g</td><td>Nr CAS: 2206-27-1</td></tr><tr><td>Metanol</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18L</td><td>Nr CAS: 67-56-1</td></tr><tr><td>Ninhydrin</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250g</td><td>Nr CAS: 485-47-2</td></tr><tr><td>Hydrat kwasu fosfomolibdynowego</td><td>TCI</td><td>P1910-100g</td><td>Nr CAS: 51429-74-4</td></tr><tr><td>p-Aldehyd anasiowy</td><td>aldrich</td><td>A88107-5g</td><td>Nr CAS: 123-11-5</td></tr></tbody></table>

otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Dwupierścieniowe jony azyrydynowe zostały wygenerowane przez usunięcie odpowiedniej grupy opuszczającej przez wewnętrzny atak nukleofilowy przez atom azotu w pierścieniu azyrydynowym. Użyteczność bicyklicznych jonów azyrydyny, w szczególności 1-azoniabicyklo[3.1.0]heksanu i tosylanu 1-azoniabicyklo[4.1.0]heptanu uwydatnionego w otworach pierścienia azyrydynowego przez nukleofil wraz z uwolnieniem szczepu pierścieniowego w celu uzyskania odpowiednich azaheterocykli rozszerzonych pierścieniowo, takich jak pirolidyna, piperydyna i azepan, z różnymi podstawnikami na pierścieniu w sposób regio- i stereospecyficzny. W niniejszym artykule przedstawiamy prostą i wygodną metodę przygotowania stabilnego tosylanu 1-azabicyklo [4.1.0] heptanu, a następnie selektywnego otwierania pierścienia poprzez atak nukleofilowy na mostku lub na węglu przyczółka w celu uzyskania odpowiednio pierścieni piperydyny i azepanu. Ta syntetyczna strategia pozwoliła nam w wysoce efektywny sposób przygotować biologicznie aktywne produkty naturalne zawierające motyw piperydyny i azepanu, w tym sedaminę, allosedaminę, fagominę i balanol.

Reakcja 4-[(R)-1-(R)-1-fenyloetylo)azirydyno-2-yl]butan-1-olu (1)12 z bezwodnikiem p-toluenosulfonowym i trietyloaminą w CH2Cl2 w temperaturze pokojowej przez 1,0 h dała odpowiadający 2-(4-tosyloksybutyl)azirydynę 2 w 96% wydajności11. Widmo 1H NMR (400 MHz) związku 2 w CD3CN w różnych odstępach czasu pokazuje przemianę 2...

Dwucykliczne jony azyrydynowe, takie jak 1-azoniabicyclo[4.1.0]tosylan heptanu, zostały wygenerowane z 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]azirydyny, która została wykorzystana do przygotowania podstawionych piperydyn i azepanów poprzez regio- i stereospecyficzne rozszerzanie pierścienia z różnymi nukleofilami. Ten wysoce wydajny protokół pozwolił nam przygotować różnorodne azaheterocykle, w tym produkty naturalne, takie jak fagomina, analog febryfuginy i balanol.

Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w dziedzinie chemii bicyklicznych jonów azyrydyniowych do syntezy różnych różnych azaheterocykli, w tym układów pierścieni bipirydynowych i azepinowych. Główną zaletą tej techniki jest to, że synteza bipirydyn kai-dal i rdzenia azepinowego obecnych w różnych produktach naturalnych odbywa się w prosty sposób. Najpierw dodaj 100 miligramów alkoholu, 140 mikrolitrów trietyloaminy i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu 25-mililitrowej kolby okrągłodennej z dwiema szyjkami w atmosferze azotu.Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 5 mililitrów bezwodnego dichlorometanu do kolby reakcyjnej. Schłodzić mieszaninę reakcyjną do 0 stopni Celsjusza za pomocą lodowatej kąpieli wodnej i mieszać mieszaninę przez 5 minut. Następnie dodać 164 miligramy bezwodnika p-toluenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez kolejne 45 minut.Po mieszaniu przez 45 minut podgrzej mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszaj przez 30 minut. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej z użyciem heksanów i octanu etylu jako eluantu. Po całkowitym spożyciu alkoholu wyjściowego należy ugasić mieszaninę reakcyjn

preparation-stable-bicyclic-aziridinium-ions-their-ring-opening-for

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Tutaj opisano syntezę, izolację i reakcje hiperwalentnych triflatów alkinylowych jodonium (HIAT) z azydkami w celu wytworzenia cyjanokarbenów. Procedury będą obejmowały techniki wrażliwe na powietrze i kriogeniczne, w tym zimną filtrację w atmosferze obojętnej. Omówione zostanie również postępowanie z syntetyzowanymi związkami i ich bezpieczeństwo.

Synteza hiperwalentnych triflatów alkinylowych jodonium do stosowania w procesie wytwarzania cyjanokarbenów

Opisano protokół diastereoselektywnego jednogarnkowego przygotowania cis-N-Ts-jodoazyrydyn. Wykazano wytwarzanie dijodometyllitu, dodawanie do N-T aldimin i cyklizację aminokwasu pośredniego z dijodydem kaminu i jodozyrydyn. Dołączony jest również protokół szybkiej i ilościowej oceny najodpowiedniejszej fazy stacjonarnej do oczyszczania za pomocą chromatografii.

Synteza i oczyszczanie jodoazyrydyn polegające na ilościowym doborze optymalnej fazy stacjonarnej do chromatografii

Przedstawiono protokół Przedstawiono protokół syntezy 1,2-azaboryny i otrzymywania ich kompleksów białkowych z mutantami lizozymu T4.

Synteza 1,2-azaborin i otrzymywanie ich kompleksów białkowych z mutantami lizozymu T4

Tutaj prezentujemy protokół, aby zademonstrować skuteczną metodę syntezy spirocyklicznych heterocykli. Pięcioetapowy proces wykorzystuje syntezę w fazie stałej i regenerację strategii łącznika Michaela. Generalnie trudna do syntezy, przedstawiamy konfigurowalną metodę syntezy cząsteczek spirocyklicznych, która w inny sposób jest niedostępna dla innych nowoczesnych podejść.

Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]

Tutaj opisujemy test biologiczny z użyciem bromku 3-(4′,5′-dimetylotiazol-2′-ylo)-2,5-difenylotetrazolowego (MTT) do testowania wcześniej zsyntetyzowanych oksymów spirocyklicznych.

Funkcjonalizowana spirocykliczna synteza heterocykliczna i test cytotoksyczności

W tym badaniu przygotowujemy zarówno enancjomery 2-karboksylanu azyrydyny, które są używane w asymetrycznej syntezie alkaloidów, w tym biemamid B i D, jak i (-)-epiallo-izomuskarynę.

Otrzymywanie enancjoczystych nieaktywowanych azyrydyn oraz synteza biemamidu B, D i epiallo-izomuskaryny

Sąsiadujące ze sobą bizyrydyny zawierające nieaktywowane i aktywowane azyrydyny zostały zsyntetyzowane przez asymetryczne azyrydynacje organokatalityczne, a następnie poddane chemoselektywnym reakcjom otwierania pierścieni w warunkach kwaśnych lub zasadowych. Nieaktywowany pierścień azyrydynowy otwiera się z mniej reaktywnymi nukleofilami w warunkach kwaśnych, podczas gdy aktywowany pierścień azyrydynowy otwiera się z bardziej reaktywnymi nukleofilami w warunkach zasadowych.

Przygotowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn do rekreacji regioselektywnego otwierania pierścieni

Ten protokół opisuje użycie reakcji sprzęgania amidowego kwasu izonikotynowego i diaminoalkanów do tworzenia ligandów mostkowych odpowiednich do użycia w syntezie wielojądrowych kompleksów platynowych, które łączą aspekty leków przeciwnowotworowych BBR3464 i pikoplatyny.

Reakcja sprzęgania amidowego do syntezy ligandów na bazie bispirydyny i ich kompleksowania do platyny jako dwujądrowych środków przeciwnowotworowych

Przedstawiono protokół syntezy i przetwarzania polikrystalicznej ceramiki SrTiO3 domieszkowanej niejednorodnie Pr wraz z badaniem ich właściwości termoelektrycznych.

Synteza niejednorodnie domieszkowanej Pr-domieszką ceramikiSrTiO 3 i ich właściwości termoelektryczne

Opisujemy prostą metodę wytwarzania wysoce stabilnych oligomerycznych klastrów nanocząstek złota poprzez redukcję kwasu chloroaurowego (HAuCl4) tiocyjanianem sodu (NaSCN). Oligoklastry mają wąski rozkład wielkości i mogą być produkowane w szerokim zakresie rozmiarów i powłok powierzchniowych.

Prosta metoda kontrolowanej wielkości syntezy stabilnych oligomerycznych klastrów nanocząstek złota w warunkach otoczenia

Poznaj metodę generowania dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich regio- oraz stereospecyficznego otwierania pierścieni w syntezie zastępowanych piperydyn i azepanów oraz analogów produktów naturalnych.

Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli

Przeglądaj więcej filmów