Zastosowanie lantanowców elementarnych w selektywnej aktywacji C-F trifluorometylowanych benzofulwenów zapewniających dostęp do różnych difluoroalkenów
July 28th, 2018
Ten protokół opisuje przygotowanie lantanowców pierwiastkowych w atmosferze obojętnej i ich zastosowanie w selektywnym procesie aktywacji C-F z udziałem trifluorometylowanych benzofulwenów.
Metoda ta może dostarczyć nowych informacji na temat chemii redukcyjnej metali lantanowców w dziedzinie chemii organicznej, jak wykazano w tym przypadku w reakcjach aktywacji C-F. Główną zaletą tej techniki, którą można zastosować do wszystkich metali lantanowców, jest to, że dostarcza ona wysoce reaktywnych metali dla szerokiego zakresu reakcji organicznych i organiczno-metalicznych. Przed zabiegiem należy zsyntetyzować pożądany trifluorometylohydrowany benzofulwen i nitroalken.
Dzień przed reakcją destylować na liście dwa mililitry bezwodnego tetrahydrofuranu i przechowywać go na aktywowanych sitach molekularnych. Przenieś również do komory rękawicowej wypełnionej azotem lub argonem metalowy pilnik, szczypce, folię aluminiową, płytki pojemnik polipropylenowy, suszoną w piecu pięciomililitrową probówkę i dwie gumowe przegrody. Na początek odmierz 65 milimoli trifluorometylowanego benzofulwenu i umieść go w suszonej w piekarniku 50-mililitrowej probówce Schlenka, wyposażonej w suszone w piecu mieszadło magnetyczne.
Zamknij rurkę Schlenk plastikową nakrętką wyłożoną PTFE. Zacisnąć rurkę na mieszadle magnetycznym i podłączyć ramię boczne do przewodu Schlenka. Rozpocznij mieszanie z prędkością około 700 do 800 obr./min i otwórz rurkę, aby odkurzyć.
Suszyć benzofulven w próżni przez dziesięć minut, a następnie odpowietrzyć rurkę azotem lub argonem. Powtórz proces suszenia jeszcze dwa razy, w sumie trzy razy. Następnie napełnij rurkę gazem obojętnym i zamknij jej kurek.
Przenieść rurkę do schowka rękawicowego wypełnionego gazem obojętnym. Połóż jeden kawałek folii aluminiowej na wadze w schowku na rękawiczki, zamiast papieru do ważenia. Wyłóż płytkę polipropylenową innym kawałkiem folii aluminiowej, aby złapać opiłki metalu.
Następnie mocno chwyć szczypcami duży kawałek dysprozu. Spiłuj zewnętrzną, nieaktywną warstwę metalu na płytce wyłożonej folią, uważając, aby uniknąć kontaktu pilnika ze szczypcami, aby zminimalizować zanieczyszczenie metalu. Następnie odmierz 82 miligramy świeżo spiłowanego metalu dysprozu.
Umieść metal w probówce Schlenka i zakorkuj rurkę gumową przegrodą. Następnie odmierz 200 miligramów bezwodnego chlorku glinu do probówki i zakorkuj probówkę drugą gumową przegrodą. Wyjmij probówkę Schlenka i probówkę ze schowka na rękawiczki, gdy są gotowe do rozpoczęcia aktywacji CF.
Zacisnąć rurkę Schlenka na mieszadle magnetycznym i podłączyć ją do linii Schlenka. Wykonaj trzy cykle suszenia mieszaniny w próżni przez dziesięć minut i ponownie napełnij probówkę gazem obojętnym. Następnie umieść rurkę Schlenka pod przepływem gazu obojętnego pod dodatnim ciśnieniem i zacznij mieszać suchą mieszankę.
Zacisnąć probówkę z chlorku glinu w kapturze i podłączyć probówkę do dodatniego przepływu gazu obojętnego przez igłę przez przegrodę. Następnie dodaj 10-12 miligramów jodu do rurki Schlenka, pod dodatnim przepływem gazu obojętnego. Następnie wyczyść suchą, plastikową, dwumililitrową strzykawkę, wyposażoną w igłę podskórną o rozmiarze 21 i średnicy 120 milimetrów, napełniając strzykawkę gazem obojętnym i trzykrotnie ją wydalając.
Pobrać 1,5 mililitra świeżo destylowanego, suchego THF do oczyszczonej strzykawki. Dodaj 5 mililitrów THF do probówki Schlenka, aby uzyskać ciemnobrązowy roztwór. Dodaj pozostały mililitr THF kroplami do chlorku glinu.
W razie potrzeby delikatnie zakręć rurką, aby rozpuścić chlorek glinu. Następnie wciągnij jeszcze ciepły, zabarwiony na żółto roztwór chlorku glinu do strzykawki i dodaj go do mieszaniny reakcyjnej w probówce Schlenka. Kontynuuj mieszanie mieszaniny reakcyjnej, aż benzofulwen zostanie w pełni zużyty, co zwykle trwa około godziny.
Mieszanina najpierw stanie się żółto-brązowa, a następnie stanie się mętna, ciemnozielona. W międzyczasie odmierz do suchej w piekarniku probówce 5 milimoli pożądanego nitroalkenu. Uszczelnij probówkę gumowym korkiem i rozpocznij suszenie nitroalkenu w próżni za pomocą igły przez przegrodę.
Po upływie jednej godziny należy pobrać próbkę mieszaniny z dziesięciocentymetrową kapilarą do chromatografii cienkowarstwowej. Odeluować próbkę eterem naftowym i sprawdzić, czy nie ma jasnożółtej plamki z benzofulwenu. Po spożyciu benzofulwenu napełnić probówkę z nitroalkenem gazem obojętnym.
Następnie dodać suchy nitroalken do probówki Schlenka, pod dodatnim przepływem gazu obojętnego. Mieszanina reakcyjna zmieni kolor na żółto-zielony. Kontynuuj mieszanie mieszaniny, aż nitroalken zostanie zużyty, co zwykle trwa około godziny.
Ocenić zużycie nitroalkenu za pomocą TLC, z mieszaniną eteru naftowego i octanu etylu w proporcji 95 do 5 objętości jako eluantem. Po zakończeniu reakcji rozcieńczyć mieszaninę produktu 20 mililitrami eteru dietylowego. Przy otwartej rurce Schlenka w dygestoriach schować mieszaninę pięcioma mililitrami wodnego roztworu kwasu solnego o stężeniu jednego mola na litr
.Na koniec wyekstrahować produkt do eteru dietylowego, wysuszyć ekstrakt na siarczanie magnezu i oczyścić produkt za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym. Proponowany mechanizm reakcji obejmuje aktywację mukowiscydozy za pośrednictwem lantanowców, transmetalizację i dodanie nitroalkenu. NMR fluoru produktu surowego wykazał dwa zestawy dwóch dubletów przypisywanych grupom difluroalkenowym produktów diastereomerycznych.
Zaobserwowano niewielką ilość hydrolizowanego produktu, spowodowaną nadmiarem wyjściowego benzofulwenu. Znaczną ilość zhydrolizowanego produktu obserwuje się, jeśli wilgoć dostanie się do mieszaniny reakcyjnej lub jeśli reakcja została wygaszona przed zakończeniem dodawania nitroalkenu. Materiał wyjściowy można zaobserwować, jeśli aktywacja C-F nie została zakończona, co może wskazywać na niewystarczająco reaktywny lantanowiec.
Diastereomery można było rozdzielić poprzez powolną elucję, na długiej kolumnie z żelu krzemionkowego. Przy użyciu dysprozu reakcja przebiegała dobrze, z zakresem dwóch nitroalkenów. Podczas gdy benzofulwen podstawiony 2-tienylem z powodzeniem reagował z nitroalkenem para-chlorofenylu.
Nie zachodziła reakcja w podobnych warunkach, jeśli benzofulven został podstawiony bogatą w elektrony grupą para-dimetyloaminofenylową. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak obchodzić się z reaktywnymi metalami lantanowców w atmosferze obojętnej oraz jak wykorzystać silny potencjał redukcyjny do interesujących i syntetycznych procedur.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Omówienie
Ten protokół opisuje przygotowanie pierwiastkowych lantanowców w atmosferze gazów obojętnych i ich zastosowanie w selektywnym procesie aktywacji C-F z udziałem trifluoromethylowanych benzofulwenów. Ta metoda dostarcza wglądu w chemię redukcyjną metali lantanowców w chemii organicznej.
Kluczowe elementy badania
Dział obszaru nauki
- Chemia Organiczna
- Chemia Nieorganiczna
- Mechanizmy Reakcji
Tło
- Pierwiastkowe lantany są wysoce reaktywnymi metalami.
- Mogą być wykorzystywane w różnych reakcjach organicznych i organometalicznych.
- Reakcje aktywacji C-F są istotne w syntezie organicznej.
- Przygotowanie wymaga atmosfery gazów obojętnych w celu utrzymania reaktywności metalu.
Cel badania
- Zademonstrowanie przygotowania pierwiastkowych lantanowców.
- Zbadanie ich zastosowania w procesach aktywacji C-F.
- Dostarczenie protokołu, który można zastosować do wszystkich metali lantanowców.
Wykorzystane metody
- Synteza trifluoromethylowanego benzofulwenu i nitroalkenu.
- Destylacja bezwodnego tetrahydofuranu i przechowywanie go na aktywowanych sitach molekularnych.
- Przygotowanie sprzętu w komorze rękawic wypełnionej azotem lub argonem.
- Pomiar i mieszanie odczynników w suszonym w piecu probówce Schlenka.
Główne wyniki
- Technika ta daje wysoce reaktywne metale lantanowców.
- Umożliwia szeroki zakres reakcji organicznych.
- Demonstruje skuteczną aktywację C-F z wykorzystaniem przygotowanych metali.
- Dostarcza powtarzalnej metody dla przyszłych badań.
Wnioski
- Ten protokół poszerza zrozumienie chemii redukcyjnej lantanowców.
- Otwiera możliwości dalszych badań w syntezie organicznej.
- Metoda ta jest adaptowalna dla różnych metali lantanowców.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
Selective C-F activation using elemental lanthanides enables access to difluoroalkene scaffolds that are challenging to synthesize by other means, supporting the expansion of fluorinated chemical space in drug discovery. The protocol's reproducibility and adaptability across the lanthanide series provide a robust platform for early-stage medicinal chemistry and structure-activity relationship exploration. This capability strengthens predictive confidence in the generation of novel fluorinated motifs for lead identification and optimization.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of fluorinated motif reactivity for mechanistic de-risking in medicinal chemistry.
- Supports functional validation of C-F activation as a synthetic handle for novel compound generation.
- Facilitates rapid triage of synthetic routes for accessing unique difluoroalkene derivatives.
Screening & Assay Development
- Provides reproducible access to structurally diverse difluoroalkenes for compound library expansion.
- Standardizes preparation of fluorinated building blocks for downstream biological screening.
- Enables scalable synthesis of analogs for SAR and hit-to-lead workflows.
Translational & Preclinical Research
- Expands the repertoire of fluorinated scaffolds for preclinical candidate evaluation when disease relevance is established.
- Supports continuity from synthetic discovery to preclinical validation of fluorinated leads.
- Reduces synthetic risk in advancing fluorinated motifs with translational potential.
Pipeline & Workflow Integration
This elemental lanthanide-mediated C-F activation protocol integrates at the interface of early discovery and lead identification, enabling medicinal chemists to access and evaluate new fluorinated scaffolds for downstream biological assessment.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing around fluorinated motif incorporation and reactivity.
- Screening: Delivers reproducible, high-purity difluoroalkenes for reliable compound evaluation.
- Analytics: Provides quantitative NMR and chromatographic outputs for condition comparison and product verification.
- Translational Research: Facilitates continuity in synthetic access to fluorinated candidates for preclinical studies when relevant.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable protocol for C-F activation across the lanthanide series and substrate classes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in accessing challenging fluorinated motifs for target validation.
- Operational Value: Delivers standardized, reproducible, and scalable synthetic workflows for fluorinated compound generation.
- Strategic Value: Enables more informed go/no-go decisions in fluorinated lead advancement and portfolio diversification.
- Portfolio Impact: Supports risk-adjusted prioritization of fluorinated scaffolds for further development.
Implementation Considerations
- Requires expertise in air- and moisture-sensitive synthetic techniques and inert atmosphere handling.
- Demands access to glovebox, Schlenk line, and analytical infrastructure for NMR and chromatography.
- Necessitates cross-team standardization of synthetic and analytical protocols for reproducibility.
- Adaptation across different lanthanide metals and substrate classes may require optimization.
- Strict exclusion of moisture and oxygen is critical to maintain metal reactivity and product yield.
![[(DPEPhos)(bcp)Cu]PF6: Ogólny i szeroko stosowany katalizator fotoredoks na bazie miedzi](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F59739.jpg%3Fv%3D2026-07-08T01%253A04%253A32.500Z&w=384&q=75)
