Niejednorodne usuwanie rozpuszczalnego w wodzie katalizatora metatezy olefin rutenu z mediów wodnych poprzez interakcję gospodarz-gość
August 23rd, 2018
Usunięto rozpuszczalny w wodzie ligand N-heterocyklicznego karbenu (NHC) w środowisku wodnym poprzez interakcję gospodarz-gość. Wykazano reprezentatywne reakcje metatezy olefin w wodzie, a także w dichlorometanie. Poprzez interakcję gospodarz-gość lub ekstrakcję, resztkowy katalizator rutenu (Ru) wynosił zaledwie 0,14 ppm po reakcji.
Metoda ta może pomóc odpowiedzieć na kluczowe pytania w praktycznym zastosowaniu katalizatora z metali przejściowych, takich jak nauka o polimerach i przemysł farmaceutyczny. Przy użyciu tej technologii możemy wyprodukować ultra czysty produkt. Główną zaletą tej techniki jest to, że możemy łatwo usunąć jednorodny katalizator, co jest trudne do zrobienia za pomocą interakcji host-gość.
Implikacje tej techniki rozciągają się w kierunku nadającej się do recyklingu katalizy jednorodnej, ponieważ metoda usuwania katalizatora, interakcja gospodarz-gość, jest odwracalna. Chociaż ta metoda może zapewnić wgląd w to samo usuwanie katalizatora przerzutów. Może być również stosowany do innych katalizatorów zawierających metale, takich jak katalizator palladowy, platynowy, miedziany, niklowy i złoty.
Wizualna demonstracja tej metody ma kluczowe znaczenie, ponieważ procedura syntezy i usuwania jednorodnego katalizatora jest typowa zbyt długa, ponieważ środek do usuwania katalizatora gospodarz-gość jest nowy. Najpierw wysuszyć w piekarniku kolbę okrągłodenną o pojemności 25 mililitrów, zawierającą mieszadło magnetyczne, fiolkę o pojemności 20 mililitrów i szpatułkę. Umieść 118 miligramów soli imidazolu w 4 mililitrowej fiolce.
Umieść przygotowaną sól imidazolową, wysuszone szkło, przegrodę i szpatułkę w komorze rękawicowej i odkurzaj przez 2 godziny. Po całkowitym usunięciu powietrza z komory puszki podręcznej, należy usunąć gaz obojętny do komory. Następnie przenieś sól imidazolową, szkło, przegrodę i szpatułkę do schowka podręcznego.
W komorze podręcznej dodaj 54 miligramy katalizatora Hoveyda-Grubbs pierwszej generacji do 20-mililitrowej fiolki. Rozpuść sól imidazolową w dwóch mililitrach toluenu i przenieś ją do 25-mililitrowej kolby okrągłodennej zawierającej mieszadło magnetyczne. Następnie dodaj 0,18 mililitra 0,5 molowego roztworu KH MDS do roztworu soli imidazolu.
Zamieszać kolbę, aby wymieszać odczynniki. Teraz rozpuść katalizator w trzech mililitrach toluenu i dodaj roztwór do kolby reakcyjnej. Uszczelnić kolbę z przegrodą.
Następnie wyjąć kolbę ze schowka podręcznego. Następnie mieszaj mieszaninę reakcyjną przez trzy godziny w temperaturze 80 stopni Celsjusza. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej oczyścić katalizator metodą chromatografii na obojętnym tlenku glinu.
Używając mieszaniny octanu etylu i metanolu w proporcji 15 do jednego, zebrać ciemnozielony roztwór. Po połączeniu frakcji zawierających produkt należy usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po zakończeniu wysusz ostatnią pozostałość w próżni, aby uzyskać ciemnozielone woskowate ciało stałe.
Przygotować odgazowany tlenek deuteru przez bulgotanie z gazowym azotem przez ponad dwie godziny. Dodać 4,4 miligrama katalizatorów rutenowych i 41 miligramów substratu tetraalkiloamoniowego w oddzielnych czteromililitrowych fiolkach. Rozpuść substrat tetraalkiloamonowy w 0,5 mililitra odgazowanego dwutlenku deuteru.
Następnie dodaj roztwór do katalizatora. Zamknąć fiolkę reakcyjną i podgrzewać mieszaninę reakcyjną przez 24 godziny w temperaturze 45 stopni Celsjusza. Monitoruj konwersję reakcji za pomocą protonowego NMR.
Po zakończeniu reakcji schłodzić fiolkę reakcyjną do temperatury pokojowej. Następnie dodać 150 miligramów krzemionki szczepionej beta CD do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaj mieszaninę reakcyjną przez 10 godzin w temperaturze pokojowej.
Po 10 godzinach przefiltrować mieszaninę reakcyjną przez bawełniany korek. Następnie usuń rozpuszczalnik z liofilizatora. Przygotować odgazowany tlenek deuteru przez bulgotanie z gazowym azotem przez ponad dwie godziny.
Po 4,4 miligrama katalizatorów rutenu i 17,1 miligrama monomeru w oddzielnych czteromililitrowych fiolkach. Rozpuść monomer w 0,5 mililitra odgazowanego tlenku deuteru. Następnie dodaj roztwór do katalizatora.
Zamknąć fiolkę reakcyjną i podgrzewać mieszaninę reakcyjną przez dwie godziny w temperaturze 45 stopni Celsjusza. Monitoruj konwersję reakcji za pomocą protonowego NMR. Po zakończeniu reakcji schłodzić fiolkę reakcyjną do temperatury pokojowej.
Następnie stłumić mieszaninę reakcyjną 0,1 mililitra eteru etylowo-winylowego. Następnie dodaj 150 miligramów krzemionki szczepionej beta CD do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaj mieszaninę reakcyjną przez 10 godzin w temperaturze pokojowej.
Przefiltrować mieszaninę reakcyjną przez bawełniany korek. Następnie usuń rozpuszczalnik z liofilizatora. Dodać 4,4 miligrama katalizatorów rutenu i 48 miligramów diallilomalonianu dietylu w osobnej formie w małych fiolkach.
Rozpuść diallilomalonian dietylu w 0,5 mililitra dichlorometanu. Następnie dodaj roztwór do katalizatora. Uszczelnić fiolkę reakcyjną i przechowywać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę.
Monitoruj konwersję reakcji za pomocą protonowego NMR. Po zakończeniu reakcji przenieść mieszaninę reakcyjną do 30-mililitrowej fiolki. Rozcieńczyć mieszaninę 15 mililitrami eteru dietylowego.
Następnie przemyj roztwór organiczny pięć razy 15 mililitrami wody. Wysuszyć warstwę organiczną siarczanem magnezu. Następnie przefiltruj roztwór przez bawełnianą zatyczkę, aby usunąć siarczan magnezu.
Następnie dodaj mieszadło magnetyczne i 60 miligramów węgla aktywnego do przefiltrowanego roztworu. Mieszaj mieszaninę przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Przefiltruj roztwór przez bawełnianą zatyczkę, aby usunąć węgiel aktywny.
Na koniec usuń rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pokazano tutaj reakcję wymiany ligandów dla katalizy metatezy olefiny rutenowej. W tym miejscu wyświetlane jest widmo protonowego NMR.
Pokazano tutaj reakcję metatezy zamykania pierścienia, roztwór wodny, a następnie usunięcie zużytego katalizatora poprzez interakcję gospodarz-gość. Ciemny roztwór reakcji stał się klarowny po usunięciu Host-Guest. Czwartorzędowy substrat amonowy został w pełni przekształcony w odpowiedni produkt z jednym procentem molowym katalizatora, a 53 części na milion pozostałego rutenu wykryto w produkcie końcowym za pomocą spektrometrii mas z plazmą sprzężoną indukcyjnie lub ICP-MS.
Pełną konwersję pierwotnego substratu amonowego osiągnięto przy użyciu trzech procent molowych katalizatora, a poziom resztkowy rutenu w produkcie wynosił 284 części na milion. Przedstawiono tutaj metatezę z otwarciem pierścienia, polimeryzację i roztwór wodny. A resztkowa zawartość rutenu wykryta przez ICP-MS wynosiła 269 części na milion.
Przedstawiono tutaj reakcję metatezy zamykania pierścienia w dichlorometanie, a następnie usuwanie zużytego katalizatora poprzez ekstrakcję. Z wyjątkiem substratów o dużym utrudnieniu, substraty osiągnęły całkowitą konwersję w reakcji metatezy zamykania pierścienia z jednym procentem molowym katalizatora. ICP-MS wykrył 5,9 części na milion rutenu w produkcie.
Bez obróbki węglem aktywnym poziom rutenu resztkowy wynosił 63 części na milion, co jest niedopuszczalne do celów farmaceutycznych. Tę technikę można wykonać w ciągu 12 godzin, jeśli zostanie wykonana prawidłowo. Moja grupa badawcza prowadzi obecnie badania mające na celu skrócenie tego czasu, a także zwiększenie efektywności usuwania katalizatora.
Podczas próby wykonania tej procedury ważne jest, aby pamiętać o dodaniu wystarczającej ilości ciała stałego związanego z gościem, aby wychwycić wszystkich dostępnych gospodarzy zawierających cząsteczki katalizatora. Zgodnie z tą procedurą, inne katalizatory, takie jak katalizator skoncentrowany na palladzie, platynie, miedzi, niklu i złocie, można łatwo usunąć z produktu za pomocą nowego liganda NHC zawierającego gościa i zasady interakcji gospodarz-gość. Po jej opracowaniu technika ta utorowała drogę naukowcom zajmującym się katalizą metaloorganiczną do zbadania wygodnych i skutecznych metod usuwania jednorodnych katalizatorów w celu produkcji ultraczystych polimerów i produktów farmaceutycznych.
Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak usunąć jednorodne katalizatory metaloorganiczne z mieszaniny reakcyjnej za pomocą interakcji host-gość. Nie zapominaj, że praca z octanem etylu, metanolem, chlorkiem etylenu i eterem dietylowym może być bardzo niebezpieczna. Podczas wykonywania tej procedury należy zawsze zachować środki ostrożności, takie jak przeprowadzanie reakcji w dygestorium.
View the full transcript and gain access to thousands of scientific videos
Przegląd
Opracowano wodnorozpuszczalny, zdejmowalny ligand karbenu N-heterocyklicznego (NHC) do zastosowania w środowiskach wodnych poprzez interakcje gość-gospodarz. Ta metoda pozwala na skuteczne usuwanie resztkowego katalizatora rutenowego (Ru), osiągając poziomy tak niskie jak 0,14 ppm po reakcjach.
Kluczowe elementy badania
Obszar nauki
- Katalizacja
- Chemia metali przejściowych
- Nauka o polimerach
Tło
- Katalizatory jednorodne często trudno usunąć z mieszanin reakcyjnych.
- Interakcje gość-gospodarz zapewniają odwracalną metodę usuwania katalizatorów.
- Ta technika może być stosowana do różnych katalizatorów zawierających metale.
- Za pomocą tej metody można uzyskać ultraczyste produkty.
Cel badania
- Opracowanie metody do efektywnego usuwania jednorodnych katalizatorów.
- Zbadanie implikacji tej techniki w recyklizacjach jednorodnej katalizacji.
- Wykazanie skuteczności ligandu NHC w reakcjach metatez olefin.
Stosowane metody
- Opracowanie zdejmowalnego ligandu NHC.
- Przeprowadzanie reakcji metatez olefin w wodzie i dichlrometanie.
- Wykorzystanie interakcji gość-gospodarz do usuwania katalizatora.
- Pomiar poziomów resztkowego katalizatora po reakcji.
Główne wyniki
- Udana demonstracja reakcji metatez olefin w środowiskach wodnych.
- Poziomy resztkowego katalizatora Ru obniżone do 0,14 ppm.
- Odwracalne usuwanie katalizatora poprzez interakcję gość-gospodarz.
- Możliwość zastosowania do innych metalowych katalizatorów, takich jak pallad i platyna.
Wnioski
- Opracowany metoda poprawia praktyczność katalizatorów metali przejściowych.
- Oferuje znaczną przewagę w produkcji ultraczystych produktów.
- Technika ma szerokie zastosowanie w różnych dziedzinach, w tym w naukach o polimerach i farmaceutykach.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
Removal of homogeneous transition metal catalysts remains a critical bottleneck in pharmaceutical and polymer manufacturing, where trace metal residues impact product safety and regulatory compliance. This host-guest interaction method enables efficient, reversible capture of ruthenium-based olefin metathesis catalysts from aqueous and organic reaction media, reducing residual Ru to sub-ppm levels. The approach supports ultra-pure product generation without chromatography, aligning with industry needs for scalable, cost-effective purification in early-stage discovery and process development.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables mechanistic de-risking by providing catalyst-free intermediates for accurate structure-activity relationship studies.
- Operational Value: Reduces false positives in screening by eliminating metal-induced assay interference.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Delivers quantifiable, metal-free outputs essential for reliable hit confirmation in enzymatic and cell-based assays.
- Operational Value: Supports assay standardization through consistent, reproducible catalyst removal across compound libraries.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Facilitates preclinical continuity by ensuring toxicologically relevant exposure profiles in efficacy and safety studies.
- Operational Value: Enables risk-adjusted advancement decisions by meeting ICH Q3D elemental impurity thresholds early in development.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into the discovery workflow post-reaction, enabling seamless transition from hit validation to lead optimization by delivering purified intermediates for downstream characterization.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by providing clean reaction products for target engagement and pathway analysis.
- Screening: Enhances assay readiness by removing catalytic contaminants that confound dose-response and selectivity measurements.
- Analytics: Generates metal-free samples compatible with sensitive detection techniques such as LC-MS and NMR for accurate quantification.
- Translational Research: Maintains biological relevance by preserving native compound structure during purification, critical for PK/PD modeling.
- Enterprise Reuse: Functions as a platform technology applicable across diverse catalytic reactions, reducing redundant method development.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in structure-property relationships by eliminating metal-mediated artifacts.
- Operational Value: Improves standardization and scalability through simple filtration or extraction steps compatible with existing lab infrastructure.
- Strategic Value: Reduces late-stage attrition risk by addressing elemental impurities early, enhancing capital efficiency in candidate selection.
- Portfolio Impact: Enables risk-based prioritization of candidates with confidence in clean synthetic routes and manufacturability.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organometallic synthesis and host-guest chemistry for ligand design and catalyst preparation.
- Depends on availability of β-cyclodextrin-functionalized silica or analogous solid supports for efficient host-guest capture.
- Necessitates cross-team standardization of removal protocols to ensure consistent residue levels across discovery and development sites.
- Adaptation to alternative metal catalysts requires screening of guest-modified ligands for optimal host affinity and binding kinetics.
- Practical limitations include dependence on catalyst solubility in aqueous or biphasic systems and potential steric hindrance affecting inclusion efficiency.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
1:16
Synthesis of Ruthenium Olefin Metathesis Catalyst 1
3:30
Metathesis Reaction and Removal of Catalyst Residue in Aqueous Media
4:39
Ring-opening Metathesis Polymerization and Removal of Catalyst Residue in Aqueous Media
5:52
Metathesis Reaction and Removal of Catalyst Residue from CH2Cl2
7:20
Results: Removal of Water-Soluble Ruthenium Olefin Metathesis Catalyst via Host-Guest Interaction
9:02
Conclusion
