Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]
6 lutego 2019
Tutaj prezentujemy protokół, aby zademonstrować skuteczną metodę syntezy spirocyklicznych heterocykli. Pięcioetapowy proces wykorzystuje syntezę w fazie stałej i regenerację strategii łącznika Michaela. Generalnie trudna do syntezy, przedstawiamy konfigurowalną metodę syntezy cząsteczek spirocyklicznych, która w inny sposób jest niedostępna dla innych nowoczesnych podejść.
Ta technika syntezy organicznej w fazie stałej może znaleźć zastosowanie w budowie biblioteki kombinatorycznej, podczas syntezy heterocykli spirocyklicznych, które można testować pod kątem aktywności przeciwnowotworowej za pomocą testów biologicznych. Chociaż metoda ta może być stosowana do syntezy związków spirocyklicznych, może być również stosowana do innych małych cząsteczek, takich jak izoksazoliny i izoksazole. Aby rozpocząć syntezę, dodaj do 25-mililitrowego naczynia reakcyjnego w fazie stałej jeden gram żywicy REM, 20 mililitrów dimetyloformamidu i 2,4 mililitra furfuryloaminy.
Zakryj naczynie i mieszaj je przez 24 godziny na wytrząsarce w temperaturze pokojowej, aby naładować żywicę furfuryloaminą. Następnie odcedź żywicę zawierającą furfuryloaminę i mieszaj ją przez około trzy minuty w pięciu mililitrach DMF, aby ją umyć. Następnie umyj żywicę cztery razy, na przemian pięć mililitrów dichlorometanu, aby spęcznić żywicę, i pięć mililitrów metanolu, aby skurczyć żywicę.
Następnie dokładnie wysusz żywicę sprężonym powietrzem, co zwykle zajmuje około 30 minut. Następnie w dobrze wentylowanym dygestorium dodaj 1,48 mililitra trietyloaminy, 10 mililitrów bezwodnego toluenu i 637 gramów beta nitrostyrenu do suchej żywicy zawierającej furfuryloaminę. Dodać jeden mililitr chlorku trimetylosililu do mieszaniny reakcyjnej.
I pozostaw naczynie otwarte, aż mieszanina zakończy uwalnianie gazowego chlorowodorku. Następnie zakryć naczynie i mieszać mieszaninę przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, aby utworzyć półprodukt izoksazolu. Następnie dodaj pięć mililitrów metanolu, aby wygasić reakcję.
Potrząsaj mieszaniną przez trzy minuty, a następnie pozwól jej moczyć się przez dwie minuty. Następnie odcedź żywicę i umyj ją cztery razy, na przemian pięć mililitrów DCM i pięć mililitrów metanolu. Dokładnie osusz umytą żywicę sprężonym powietrzem.
Następnie dodaj jeden mililitr bezwodnego tetrahydrofuranu do suchej żywicy. Następnie dodać 1,24 mililitra jednomolowego roztworu fluorku tetra-n-butyloamoniowego do THF i mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, aby otworzyć pierścień izoksazolowy. Następnie odcedź żywicę i umyj ją pięcioma mililitrami THF, a następnie czterema praniami na przemian pięciomililitrami DCM i pięcioma mililitrami metanolu.
Dokładnie osusz żywicę sprężonym powietrzem. Następnie dodaj pięć mililitrów DMF do żywicy, a następnie jeden mililitr jednego bromooktanu. Mieszać mieszaninę przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, aby utworzyć czwartorzędową aminę.
Następnie odcedź żywicę i umyj ją pięcioma mililitrami DMF. Umyj żywicę jeszcze cztery razy, na przemian z DCM i metanolem, i osusz sprężonym powietrzem. Następnie dodaj trzy mililitry DCM do suchej żywicy, a następnie 1,5 mililitra herbaty.
Mieszać mieszaninę przez 24 godziny, aby oddzielić oksym spirocykliczny od nośnika polimerowego. Następnie zebrać surowy produkt do fiolki lub kolby. Umyć żywicę cztery razy, na przemian z DCM i metanolem, a następnie zebrać popłuczyny w fiolce z produktem.
Usunąć substancje lotne z mieszaniny produktu na wyparce obrotowej. Następnie rozetrzyj surowy produkt 5 mililitrami wrzącego metanolu i ostrożnie usuń płyn. Umyj żywicę dwukrotnie pięciomililitrowymi porcjami DCM i wysusz ją sprężonym powietrzem w celu ponownego wykorzystania w kolejnych eksperymentach.
Oksymy spirocykliczne z różnymi podstawnikami zostały zsyntetyzowane z doskonałą stereoselektywnością. Ogólna wydajność wskazuje średnio od 80 do 88% wydajności dla każdego etapu syntezy. Postęp reakcji aż do otwarcia pierścienia izoksazolu można monitorować za pomocą spektroskopii IR.
Ogólnie rzecz biorąc, osoby, które dopiero zaczynają stosować tę metodę, mają trudności z wyborem odpowiedniego łącznika polimerowego. Istotne jest, aby łącznik był odporny na wszystkie warunki reakcji podczas syntezy. Próbując wykonać tę procedurę, należy pamiętać o umyciu i wysuszeniu żywicy przed kolejnym etapem reakcji.
Odczynniki pozostałe z poprzedniego etapu skomplikują ogólną syntezę i wpłyną na wydajność i czystość produktu spirocyklicznego.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
W niniejszym artykule przedstawiono technikę syntezy organicznej na fazie stałej w celu wydajnego otrzymywania heterocykli spirocyklicznych. Metoda ta obejmuje pięcioetapowy proces wykorzystujący strategie regenerującego łącznika Michaela, co pozwala na jej dostosowanie do różnych cząsteczek spirocyklicznych.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia organiczna
- Metody syntetyczne
- Zastosowania farmaceutyczne
Wstęp
- Związki spirocykliczne są zazwyczaj trudne do syntezy.
- Związki te mogą być badane pod kątem aktywności przeciwnowotniczej.
- Metodę tę można zastosować również do innych małych cząsteczek.
- Synteza w fazie stałej pozwala na efektywne otrzymywanie związków.
Cel badania
- Zaprezentowanie konfigurowalnej metody syntezy heterocykli spirocyklicznych.
- Przedstawienie protokołu, który może być wykorzystany do tworzenia bibliotek kombinatorycznych.
- Zbadanie potencjalnych zastosowań zsyntetyzowanych związków w testach biologicznych.
Zastosowane metody
- Obciążanie żywicy REM furfurylaminą w naczyniu do reakcji w fazie stałej.
- Mieszanie żywicy przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.
- Przemywanie żywicy DMF oraz naprzemiennie stosowanymi rozpuszczalnikami.
- Zastosowanie pięcioetapowego procesu syntezy związków spirocyklicznych.
Główne wyniki
- Metoda ta pozwala na skuteczną syntezę heterocykli spirocyklicznych.
- Wykazano efektywność w otrzymywaniu związków, które w inny sposób byłyby niedostępne.
- Potencjalne zastosowania w opracowywaniu leków przeciwnowotworowych.
- Wszechstronność w syntezie innych małych cząsteczek, takich jak izoksazoliny.
Wnioski
- Niniejszy protokół stanowi cenne narzędzie w syntezie organicznej.
- Otwiera on nowe możliwości dla dalszych badań w dziedzinie chemii medycznej.
- Wydajność tej metody może usprawnić procesy odkrywania leków.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Ta metoda syntezy w fazie stałej umożliwia efektywną konstrukcję heterocykli spirocyclicznych, które stanowią cenne szkielety w chemii medycznej ze względu na swoją sztywność strukturalną i potencjalną bioaktywność. Podejście to wspiera generowanie bibliotek kombinatorycznych w ramach wczesnych etapów walidacji celów oraz kampanii przesiewowych fenotypowych. Dzięki wysokiej wydajności, bezśladowemu uwalnianiu produktu i możliwości ponownego wykorzystania żywicy, metoda ta skraca czas syntezy i redukuje koszty w procesach optymalizacji hit-to-lead.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Wartość naukowa: Umożliwia szybkie generowanie strukturalnie zróżnicowanych związków spirocyklicznych do badania celów biologicznych i modulacji szlaków sygnałowych.
- Wartość operacyjna: Wspiera identyfikację hitów poprzez przystępną syntezę złożonych heterocykli, których otrzymanie metodami w fazie ciekłej może być utrudnione.
Przesiewanie i opracowywanie testów
- Wartość naukowa: Pozwala na otrzymanie czystych, mierzalnych związków odpowiednich do analiz biochemicznych i komórkowych celujących w szlaki onkogenne.
- Wartość operacyjna: Ułatwia standaryzację analiz dzięki stałej jakości związków oraz prostemu oczyszczaniu poprzez filtrację.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Wartość naukowa: Umożliwia badanie relacji struktura-aktywność w układach spirocyklicznych istotnych dla opracowywania leków przeciwnowotworowych.
- Wartość operacyjna: Wspiera postępy w badaniach przedklinicznych poprzez dostarczanie związków o zdefiniowanej stereochemii i wysokiej diastereoselektywności.
Integracja potoku i przepływu pracy
Metoda ta wpisuje się w wczesne etapy procesów badawczych, wspierając identyfikację związków wiodących poprzez syntezę bibliotek oraz umożliwiając przejście do oceny przedklinicznej dzięki niezawodnej produkcji związków.
- Biologia odkrywcza: Wspiera testowanie hipotez poprzez generowanie zróżnicowanych szkieletów spirocyklicznych do badań nad oddziakiwaniem z celem molekularnym.
- Przesiewanie: Dostarcza związków gotowych do analizy o wysokiej czystości i wydajności, co umożliwia wiarygodne profilowanie zależności dawka-odpowiedź.
- Analityka: Pozwala na monitorowanie reakcji za pomocą spektroskopii IR, zapewniając informacje w czasie rzeczywistym o postępach syntezy.
- Badania translacyjne: Pozwala na otrzymywanie związków o potencjale przeciwnowotworowym, które mogą być oceniane w modelach istotnych dla danej choroby.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Wykorzystuje regenerujący się system łącznika Michaela, który umożliwia wielokrotne cykle użytkowania, zwiększając efektywność kosztową w ramach projektów.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Umożliwia dostęp do stereozdefiniowanych oksymów spirocyklicznych z wysoką diastereoselektywnością, co zwiększa pewność w odniesieniu do celu badawczego.
- Wartość operacyjna: Zapewnia wysokie wydajności (80–88% na każdy etap), proste oczyszczanie metodą filtracji oraz kompatybilność rozpuszczalników pozwalającą na skalowanie procesu.
- Wartość strategiczna: Zmniejsza ryzyko niepowodzenia projektu poprzez zapewnienie niezawodnego dostępu do złożonych heterocykli na potrzeby badań SAR.
- Wpływ na portfolio: Wspiera priorytetyzację skorygowaną o ryzyko dzięki szybkiemu i powtarzalnemu generowaniu analogów.
Wskazówki dotyczące wdrożenia
- Wymaga doświadczenia w zakresie organicznej syntezy na fazie stałej oraz chemii łączników.
- Wymagane są standardowe naczynia do reakcji na fazie stałej, wytrząsarki oraz sprężone powietrze do suszenia.
- Niezbędne jest stosowanie spójnych protokołów płukania i suszenia pomiędzy poszczególnymi etapami w celu zapobiegania kontaminacji krzyżowej.
- Z powodu ograniczeń analizy NMR dla nośników stałych, monitorowanie reakcji opiera się na spektroskopii IR.
- Efektywność zależy od kompatybilności polimeru/łącznika z warunkami wieloetapowej reakcji obejmującej zasady, elektrofile i źródła fluorków.
![Fotokatalizowane cerkosporyną [4+1]- i [4+2]-anulacje azoalkenów w łagodnych warunkach](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F60786.jpg%3Fv%3D2026-07-04T08%253A08%253A27.000Z&w=384&q=75)
