Synteza estrów poprzez bardziej ekologiczną estryfikację Steglich w acetonitrylu
30 października 2018
Zmodyfikowana reakcja estryfikacji Steglich została użyta do syntezy małej biblioteki pochodnych estrów z pierwszorzędowymi i drugorzędowymi alkoholami. Metodologia wykorzystuje niehalogenowany i bardziej ekologiczny rozpuszczalnik, acetonitryl, i umożliwia izolację produktu z wysoką wydajnością bez konieczności oczyszczania chromatograficznego.
Ogólnym celem tego eksperymentu jest zapewnienie bardziej ekologicznej metodologii dla powszechnej reakcji estryfikacji, która może być przydatna do syntezy estrosyntezy w zastosowaniach akademickich i przemysłowych. Nasza metoda może być stosowana do wydajnej i łagodnej syntezy estrów poprzez sprzęganie kwasów karboksylowych z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi alkoholami lub fenolami. Główną zaletą tej techniki jest to, że eliminuje ona stosowanie niebezpiecznych rozpuszczalników chlorowanych lub amidowych oraz minimalizuje straty rozpuszczalnika podczas oczyszczania bez poświęcania szybkości reakcji lub czystości produktu.
Procedurę zademonstrują Andrew Lutjen i Mackenzie Quirk, naukowcy z mojego laboratorium. Najpierw połącz kwas trans-cynamonowy, DMAP i EDC w 50-mililitrowej kolbie okrągłodennej. Dodaj 15 mililitrów acetonitrylu i 98 mikrolitrów alkoholu 3-metoksybenzylowego do mieszaniny wraz z mieszadłem magnetycznym.
Zacisnąć kolbę w łaźni wodnej o temperaturze 40 stopni Celsjusza i wymieszać reakcję. Monitorować reakcję za pomocą TLC, używając octanu etylu i heksanów. Po zakończeniu reakcji usunąć acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej, aby uzyskać surową substancję stałą.
Do pozostałości dodać po 20 mililitrów eteru dietylowego i po jednym molu kwasu solnego. Zakręcić kolbą, aby rozpuść pozostałość w warstwach rozpuszczalnika. Następnie wlej roztwór do rozdzielacza
rozdzielającego.Przepłukać kolbę parownika pięcioma mililitrami eteru dietylowego i dodać płukanie do rozdzielacza rozdzielającego. Delikatnie potrząsnąć rozdzielaczem, aby wyekstrahować produkt do warstwy eteru, okresowo odpowietrzając. Odczekać, aż warstwy się rozdzielą, a następnie usunąć warstwę wodną, odsączając ją z dna lejka do kolby Erlenmeyera.
Do warstwy organicznej pozostałej w rozdzielaczu separatora dodać 20 mililitrów jednego molowego kwasu solnego i delikatnie wstrząsnąć kolbą separacyjną, okresowo odpowietrzając. Pozostawić warstwy do rozdzielenia się, a następnie usunąć warstwę wodną, odsączając ją z dna lejka do kolby Erlenmeyera. Powtórzyć procedurę prania z nasyconym wodorowęglanem sodu i nasyconym chlorkiem sodu.
Po zakończeniu etapów płukania przenieść warstwę organiczną z rozdzielacza do czystej kolby Erlenmeyera. Osusz warstwę siarczanem magnezu. Następnie przefiltrować grawitacyjnie roztwór przez bibułę filtracyjną do zamaskowanej kolby parownika.
Następnie usunąć rozpuszczalnik eteru dietylowego pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej. Przeanalizować próbkę produktu za pomocą spektroskopii protonów i węgla NMR w deuterowanym chloroformie oraz za pomocą spektrometrii mas. W 50-mililitrowej kolbie okrągłodennej wymieszaj kwas trans-cynamonowy, DMAP i EDC.
Dodaj 15 mililitrów acetonitrylu i 157 miligramów difenylometanolu do mieszaniny wraz z magnetycznym mieszadłem. Zacisnąć kolbę i mieszać reakcję w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Włóż skraplacz powietrza do szyjki kolby, aby zminimalizować parowanie rozpuszczalnika.
Po zakończeniu reakcji postępuj zgodnie z procedurą ekstrakcji i mycia, jak opisano wcześniej. W 50-mililitrowej kolbie okrągłodennej połącz kwas dekanowy, DMAP i EDC. Dodaj 15 mililitrów acetonitrylu i 157 miligramów dithenylmetanolu do mieszaniny wraz z mieszadłem magnetycznym.
Zacisnąć kolbę i mieszać reakcję w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Włóż skraplacz powietrza do szyjki kolby, aby zminimalizować parowanie rozpuszczalnika. Po zakończeniu reakcji postępuj zgodnie z procedurą ekstrakcji i mycia, jak opisano wcześniej.
Stosując zmodyfikowaną reakcję estryfikacji Steglich, uzyskano cynamonian 3-metoksybenzylu z wydajnością 90% bez konieczności chromatografii kolumnowej, co potwierdzono spektroskopią protonowo-węglową NMR. Związki od 9 do 17 zsyntetyzowano przy użyciu podobnego protokołu, z wydajnością od 77 do 90%Wszystkie związki analizowano za pomocą spektroskopii NMR i spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości i stwierdzono, że mają podobną czystość do cynamonianu 3-metoksybenzylu w analizie NMR. Wprowadzono niewielkie zmiany w protokole dla alkoholi pierwszorzędowych w celu uzyskania optymalnej wydajności i czystości dla związków od 12 do 17.
Wtórne reakcje alkoholowe były prowadzone przez dłuższy czas, aby umożliwić zakończenie reakcji. W reakcjach kwasu dekanowego, dla związków estrowych 12 i 17, przy użyciu 1,2 równoważnika kwasu karboksylowego do jednego równoważnika alkoholu zarówno dla pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych alkoholi, otrzymano estry z zanieczyszczeniem kwasem dekanowym. Problem zanieczyszczeń został rozwiązany poprzez zastosowanie stosunku molowego kwasu dekanowego do alkoholu wynoszącego jeden do jednego o nieco dłuższym czasie reakcji.
W tych warunkach uzyskano czyste produkty estrowe, na co wskazuje utrata sygnału zanieczyszczenia przy 2,35 części na milion w widmie protonów NMR. Podobnie jak w przypadku każdej metody syntezy organicznej, należy zapoznać się z kartami charakterystyki substancji chemicznych, a podczas wykonywania tej procedury należy stosować odpowiednie środki i urządzenia ochrony osobistej.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
To badanie przedstawia bardziej ekologiczną metodę syntezy estrów poprzez zmodyfikowaną reakcję estryfikacji Steglicha. Wykorzystanie acetonitrylu jako niehalogenowanego rozpuszczalnika, pozwala na uzyskanie wysokich wydajności produktu bez konieczności chromatograficznej czyszczenia.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia
- Chemia ekologiczna
- Synteza organiczna
Tło
- Tradycyjne metody estryfikacji często polegają na niebezpiecznych rozpuszczalnikach.
- Potrzebne są bardziej ekologiczne alternatywy, aby zminimalizować wpływ na środowisko.
- Estryfikacja Steglicha jest szeroko stosowaną reakcją w chemii organicznej.
- Acetonitryl służy jako bezpieczniejsza opcja rozpuszczalnika.
Cel badania
- Rozwój bardziej zrównoważonej metody syntezy estrów.
- Wykazanie efektywności zmodyfikowanej reakcji Steglicha.
- Zmniejszenie zużycia rozpuszczalników i poprawa bezpieczeństwa w praktykach laboratoryjnych.
Stosowane metody
- Kombinacja kwasu trans-Kafeinowego, DMAP i EDC w kolbie szyjkowej.
- Dodanie acetonitrylu i 3-Metoksybenzyl alkoholu do mieszaniny.
- Użycie magnesowego sterowania mieszaniem.
- Izolacja produktów bez chromatograficznego czyszczenia.
Główne wyniki
- Osiągnięto wysokie wydajności pochodnych estrów.
- Metoda wykazała efektywność i łagodne warunki reakcji.
- Eliminacja niebezpiecznych rozpuszczalników została pomyślnie osiągnięta.
- Czystość produktu została utrzymana przez cały proces.
Wnioski
- Zmodyfikowana estryfikacja Steglicha jest opłacalną zieloną alternatywą.
- Ta metoda może być zastosowana zarówno w środowisku akademickim, jak i przemysłowym.
- Przyszłe prace mogą obejmować dalszą optymalizację i zastosowania.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
This greener Steglich esterification method addresses the pharmaceutical industry's need for sustainable synthetic routes by eliminating hazardous chlorinated and amide solvents. The method maintains high yields and purity while reducing environmental impact and solvent waste, supporting green chemistry initiatives in drug discovery and process development. Its compatibility with diverse alcohol substrates enables broad applicability in medicinal chemistry for ester prodrug synthesis and intermediate preparation.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables rapid synthesis of ester intermediates for SAR studies without chromatographic purification delays.
- Operational Value: Uses commercially available reagents (DMAP, EDC) and acetonitrile, a common HPLC solvent, facilitating integration into existing workflows.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Produces pure ester compounds suitable for biochemical screening assays, avoiding solvent contamination from traditional methods.
- Operational Value: Simplified extraction and wash sequence reduces hands-on time and solvent usage compared to column chromatography.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Supports synthesis of ester prodrugs with improved pharmacokinetic properties for in vivo evaluation.
- Operational Value: Scalable extraction workflow allows gram-scale production without specialized purification equipment.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early-stage medicinal chemistry workflows, enabling rapid generation of ester analogs for lead optimization and prodrug strategies prior to preclinical evaluation.
- Discovery Biology: Facilitates hypothesis testing through rapid access to ester derivatives for target engagement studies.
- Screening: Delivers assay-ready compounds with high purity, reducing false positives from solvent residues.
- Analytics: Compatible with NMR and MS characterization, providing reliable structural confirmation for decision-making.
- Translational Research: Enables preparation of ester prodrugs to evaluate bioavailability and metabolic stability in preclinical models.
- Enterprise Reuse: Acetonitrile-based workflow can be standardized across multiple esterification projects, reducing method development time.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in ester synthesis outcomes due to consistent yields and elimination of purification variability.
- Operational Value: Reduced solvent hazard profile lowers safety oversight requirements and waste disposal costs.
- Strategic Value: Accelerates lead identification timelines by removing chromatographic bottlenecks in ester synthesis.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of ester-containing candidates through reliable, high-yielding synthesis.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organic synthesis and handling of coupling agents like EDC.
- Needs standard glassware, rotary evaporator, and separatory funnel for extraction and washing steps.
- Necessitates standardization of washing protocols (HCl, NaHCO3, NaCl) across teams for reproducible product purity.
- Adaptation may be needed for sterically hindered or sensitive substrates based on reaction time and equivalents.
- Practical limitation: Reaction times may vary (e.g., 24 hours for secondary alcohols) requiring monitoring by TLC for completion.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:04
Title
0:51
Carbodiimide Coupling Reaction for Primary Alcohols and Extraction Workup
2:17
Washing Procedure
3:28
Carbodiimide Coupling Reaction for Secondary and Electron-deficient Alcohols
4:12
Carbodiimide Coupling Reaction for Long-Chain or Hydrophobic Carboxylic Acids
4:54
Results: Characterization of Esters Formed from the Greener Steglich Esterification
6:32
Conclusion
![Synteza [Sn10(Si(SiMe3)3)4]2- przy użyciu metastabilnego roztworu halogenku Sn(I) zsyntetyzowanego techniką kondensacji](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F54498.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A18.406Z&w=384&q=75)
