Name: Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: Odkryj metodę syntezy lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycję organokatalityczną. Technika ta umożliwia uzyskanie związków o wysokiej czystości enancjomerycznej i znaczeniu biologicznym.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Autorzy bardzo doceniają wsparcie finansowe ze strony Narodowej Fundacji Nauk Przyrodniczych Chin (nr 21708051 do X.C.).

UWAGA: Proszę zapoznać się ze wszystkimi odpowiednimi kartami charakterystyki substancji niebezpiecznej (MSDS) przed użyciem. Użyte chemikalia i rozpuszczalniki były klasy odczynnikowej i były używane bez dalszego oczyszczania. Wszystkie reakcje z udziałem odczynników lub produktów pośrednich wrażliwych na powietrze lub wilgoć przeprowadzono w atmosferze argonu.
1. Przygotowanie gatunków α-arylidienowych pirazolinów
<ol>
	<li>Przygotowanie pirazolonów
	<ol>
		<li>Dodać 40 ml lodowatego kwasu octowego do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml z cylindra miarowego w temperaturze pokojowej. Wymieszać roztwór, dodając hydrazynę (1 równoważnik, 1,58 mol/l) i acetooctan metylu (1 równoważnik, 1,58 mol/l). Wyposażyć kolbę w chłodnicę zwrotną. 
		UWAGA: To stężenie jest stosowane, ponieważ niższe stężenie prowadzi do wolniejszego tempa reakcji.</li>
		<li>Podgrzać kolbę reakcyjną do temperatury 120 °C w łaźni olejowej, mieszając przez 3 godziny. Po schłodzeniu kolby reakcyjnej do temperatury otoczenia, usunąć mieszadło magnetyczne za pomocą mieszadła. Zagęścić mieszaninę reakcyjną za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 60 °C. Unikać rozlania mieszaniny reakcyjnej z powodu podciśnienia.</li>
		<li>Dodać 20 ml wody dejonizowanej do kolby reakcyjnej i przenieść roztwór do rozdzielacza. Ekstrahować warstwę wodną 3x octanem etylu (30 ml). Połączyć warstwy organiczne w lejku separacyjnym i przemyć je 2x solanką (50 ml).</li>
		<li>Suszyć połączone warstwy organiczne na bezwodnym siarczanie sodu przez 1 godzinę, a następnie usunąć siarczan sodu przez filtrację grawitacyjną.</li>
		<li>Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 35 °C.</li>
		<li>Po usunięciu całego rozpuszczalnika zastosuj gatunki pirazolonu podczas wykonywania sekcji 4.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Przygotowanie α-arylidienu pirazolinonów
	<ol>
		<li>Dodać pirazolon (1 ekwiwalent, 0,49 mol/l), benzaldehyd (1 równoważnik, 0,49 mol/l), tlenek magnezu (0,5 g, równoważnik 0,6) i mieszadło magnetyczne do suszonej w piekarniku kolby okrągłodennej o pojemności 100 ml w atmosferze N2.</li>
		<li>Dodać bezwodny acetonitryl (40 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki, a następnie wyposażyć kolbę w chłodnicę zwrotną. Podgrzać kolbę reakcyjną do temperatury 120 °C w łaźni olejowej, mieszając przez 12 godzin.</li>
		<li>Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), używając eteru naftowego:octanu etylu (2:1 [v/v], współczynnik retencji Rf = 0,86) jako eluent.</li>
		<li>Po całkowitym spożyciu pirazolonu schłodzić kolbę reakcyjną do temperatury pokojowej. Odfiltruj tlenek magnezu przez korek Celite.</li>
		<li>Usunąć nadmiar acetonitrylu za pomocą wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 35 °C. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii kolumnowej na roztworze żelu krzemionkowym eluującym eterem naftowym:octanem etylu (10:1 do 8:1 [v/v]) w celu uzyskania produktu surowego.</li>
		<li>Dodać surowy produkt do 100 ml kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne, a następnie dodać minimalną objętość 95% etanolu. Umieścić kolbę na gorącym talerzu i doprowadzić do delikatnego wrzenia, aż cała substancja stała się rozpuszczona. Zdjąć kolbę z płyty grzejnej i schłodzić ją powoli, bez żadnego zamieszania. 
		UWAGA: Gdy mieszanina jest schładzana do temperatury pokojowej, odpowiadający jej pirazoliton α-arylidienowy powstaje w postaci czystych kryształów.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. Synteza gatunków α-imino γ-laktonów
<ol>
	<li>Dodać bromowodorek α-amino-γ-butyrolaktonu (1 równoważnik, 0,41 mol/l), siarczan magnezu (1 równoważnik, 0,41 mol/l), trietyloaminę (1 równoważnik, 0,41 mol/l) i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piekarniku kolby okrągłodennej o pojemności 100 ml w atmosferzeN2.</li>
	<li>Dodać 36 ml bezwodnego dichlorometanu do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki. Mieszaninę reakcyjną mieszać w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodać odpowiedni tiofen-2-karbaldehyd (odpowiednik 1,1, 0,45 mol/l) do roztworu i mieszać przez kolejne 12 godzin.</li>
	<li>Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, używając eteru naftowego:octanu etylu (4:1 [v/v]) jako eluentu, aż do całkowitego zużycia form laktonu, a następnie odfiltrować mieszaninę reakcyjną za pomocą bibuły filtracyjnej o wielkości porów 30−50 μm.</li>
	<li>Do powstałej mieszaniny dodać 5 ml wody dejonizowanej i oddzielić warstwę organiczną od fazy wodnej. Ekstrahować fazę wodną 2x dichlorometanem (30 ml). Połączyć warstwy organiczne w lejku separacyjnym i przemyć je 2x solanką (50 ml).</li>
	<li>Suszyć połączone warstwy organiczne na bezwodnym siarczanie sodu przez 1 godzinę, a następnie usunąć siarczan sodu przez filtrację grawitacyjną. Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i w temperaturze 35 °C.</li>
	<li>Po usunięciu całego rozpuszczalnika nałóż α-Imino γ-laktony podczas wykonywania sekcji 4.</li>
</ol>
3. Synteza dwufunkcyjnego katalizatora skwaramidowego C519
UWAGA: Aby zapoznać się z syntezą organokatalizatorów 5C, zobacz Rysunek 2.
<ol>
	<li>Preparat 3-((3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)amino)-4-metoksycyklobut-3-en-1,2-dionu (związek 1)
	<ol>
		<li>Dodać 3,4-dimetoksycyklobubut-3-en-1,2-dion (1 równoważnik, 0,63 mol/l), 3,5-bis(trifluorometylo)anilinę (1,1 równoważnik, 0,69 mol/l), 20 ml metanolu i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu kolby okrągłodennej o pojemności 100 ml w atmosferzeN2.</li>
		<li>Mieszaj mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Tworzenie się żółtego osadu wskazuje, że zachodzi reakcja.</li>
		<li>Przefiltrować roztwór reakcyjny przez lejek wyposażony w bibułę filtracyjną i przemyć produkt stały 3x metanolem (15 ml). Wysuszyć żółte ciało stałe w próżni przez noc, aby uzyskać produkty końcowe w postaci żółtego ciała stałego.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Synteza katalizatora C5
	<ol>
		<li>Dodać 3-((3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)amino)-4-metoksycyklobut-3-en-1,2-dion (związek 1; 1 równoważnik, 0,2 mol/l) i (S)-(6-metoksychinolino-4-ylo)((1S,2R,4S,5R)-5-winylochinolukledyno-2-ylo)metanamina (związek 2; 1 równoważnik, 0,2 mol/l) i mieszadło magnetyczne do kolby okrągłodennej o pojemności 25 ml w atmosferzeN2.</li>
		<li>Dodać bezwodny dichlorometan (5 ml) za pomocą hermetycznej strzykawki. Mieszaj mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 48 godzin.</li>
		<li>Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, stosując dichlorometan:metanol (10:1 [v/v], Rf = 0,49) jako eluent. Po zakończeniu reakcji zagęścić mieszaninę reakcyjną za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 40 °C.</li>
		<li>Oczyścić pozostałość metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym eluującym dichlorometanem:metanolem (20:1 [v/v]) w celu uzyskania pożądanego produktu.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
4. Asymetryczna synteza związków bispicyklicznych
<ol>
	<li>Wysuszyć okrągłodenną kolbę reakcyjną o pojemności 50 ml zawierającą mieszadło magnetyczne. Wyjąć kolbę z piekarnika i schłodzić ją do temperatury pokojowej, na nią gazem obojętnym przed użyciem.</li>
	<li>Dodać α-arylidieno-pirazoliton (1 mmol, 1 równoważnik, 0,1 mol/l) i α-imino γ-laktony (1,2 mmol, 1,2 ekwiwalent, 0,12 mol/l) do kolby okrągłodennej o pojemności 50 ml w atmosferzeN2.</li>
	<li>Dodać bezwodny eter etylowy (10 ml) do kolby reakcyjnej za pomocą hermetycznej strzykawki. Następnie dodać odpowiedni organokatalizator (odpowiednik 0,1, 0,01 mol/l) do roztworu i wymieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 40 °C.</li>
	<li>Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, używając eteru naftowego:octanu etylu (4:1 [v/v], Rf = 0,51) jako eluentu. 
	UWAGA: Plamy materiałów wyjściowych i produktów zostały zobrazowane za pomocą ręcznej lampy UV o długości fali 254 nm.</li>
	<li>Po zakończeniu reakcji zagęścić mieszaninę reakcyjną za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 40 °C.</li>
	<li>Oczyścić pozostałość metodą chromatografii kolumnowej na elucji żelu krzemionkowego eterem naftowym: octanem etylu (4:1 [v/v]) w celu uzyskania produktu końcowego.</li>
	<li>Scharakteryzować produkt końcowy za pomocą widm 1H i 13C NMR, używając spektrometru NMR 400 MHz. Określ wartości ee produktu za pomocą kolumny chiralnej.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Pomyślne przygotowanie szkieletów bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyno-4,4'-pirazolonu] zależy od wielu czynników.
Kluczowym etapem tego jednoetapowego asymetrycznego procesu cykloaddycji jest synergistyczna aktywacja α-arylidieno-pirazolinu 1a i cyklicznego estru iminowego 2a przez dwufunkcyjny katalizator skwaramidowy. Osiąga się to poprzez tworzenie wielu międzycząsteczkowych wiązań wodorowych między katalizatorem jako donorem wiązań wodorowych a dwoma substra...

Chiralne związki spirocykliczne występujące powszechnie w produktach naturalnych, ligandy chiralne i kompleksy metaloorganiczne stały się atrakcyjnymi syntetycznymi celami ze względu na ich złożoność strukturalną i aktywność biologiczną1,2,3. W szczególności rusztowania bispicykliczne, charakteryzujące się trzema pierścieniami z dwoma sztywnymi spirocentrami, są podjednostkami strukturalnymi w wielu naturalnych produktach o ważnej aktywności biologicznej4,5. W związku z tym w ciągu ostatnich kilku dekad dużym zainteresowaniem cieszyła się budowa związków ze stereosterdynowanymi, optycznie czystymi szkieletami bispipirocyklicznymi. Duża liczba związków spirocyklicznych i ich pochodnych została z powodzeniem zsyntetyzowana za pomocą podejść metaloorganicznych i organokatalitycznych, na przykład asymetrycznych cykloaddycji, takich jak cykloaddycje 1,3-dipolarne i reakcje Dielsa-Aldera6,7,8. Jednak cząsteczki te są w większości strukturami monospirocyklicznymi, podczas gdy struktury bispirocykliczne są rzadziej opisywane i ograniczają się do budowy bispirocykli opartych na indolu.
W celu uzyskania bardziej zróżnicowanych strukturalnie związków bispirocyklicznych, zbadano wszechstronność syntonów cykloaddycyjnych do asymetrycznej budowy centrów spirocyklicznych9,10,11. Zwłaszcza w przypadku dwufunkcyjnych organokatalizatorów skwaramamidu, azometyny ylide12,13,14, takich jak α-imino γ-laktony, oraz dipolarofilów, takich jak alkylidenopirazolony15,16,17, są w stanie przejść prostą cykloaddycję 1,3-dipolarną w celu skonstruowania szkieletów bispirocyklicznych z wieloma stereocentrami, co czyni je doskonałymi syntonami spirocyklizacji (ryc. 1). Po optymalizacji struktury organokatalizatora i rozpuszczalnika reakcyjnego, ten proces cykloaddycji skutecznie zapewnia pożądany produkt o wysokiej wydajności i doskonałej enancjo- i diastereoselektywności. Ponadto reakcja ta wykazuje stosunkowo wysoką tolerancję strukturalną na szerokim zakresie syntonów cykloaddycyjnych o różnych grupach funkcyjnych18. Ta nowa metoda zapewnia efektywny dostęp do różnorodnych wysoce funkcjonalizowanych związków podobnych do leków z dwoma czwartorzędowymi spirocentrami poprzez prostą cykloaddycję organokatalityczną, rzucając światło na jej zastosowanie w syntezie tej intrygującej klasy związków zorientowanej na różnorodność strukturalną.

<table><tbody><tr><td>Acetonitryl, bezwodny, 99,9%</td><td>Innochem (Chiny)</td><td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&alpha;-amino-&gamma;-bromowodorek butyrolaktonu, 98%</td><td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis(trifluorometylo)anilina, 98+%</td><td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Dichlorometan, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-dimetoksycyklobu-3-en-1,2-dion, 98+%</td><td>Leyan (Chiny)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>Etanol, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>Octan etylu, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>Eter etylowy, bezwodny, 99,5%</td> <td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>3-oksobutanian etylu, 98%</td> <td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-fluorobenzaldehyd, 98%</td> <td>Innochem (Chiny)</td><td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp; Lodowaty kwas octowy, 99,5%</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G73562B</tr><tr><td>Tlenek magnezu, 99+%</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>Siarczan magnezu, 98%</td><td>Greagent</td><td>G80872C</td><td></td></tr><tr><td>metanol, 99,5%</td><td>Greagent</td><td>G75851A</td><td></td></tr><tr><td>eter naftowy</td><td>Greagent&nbsp;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>Fenylohydrazyna, 98%</td><td>Innochem (Chiny)</td> <td>A57671</td><td></td></tr><tr><td>(S)-(6-metoksychinolin-4-ylo)((1S,2R,4S,5R)-5-winylochinolukledyno-2-ylo)metanamina</td><td>Grupa DAICEL</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>Siarczan sodu, bezwodny, 99%</td> <td>Greagent</td><td>G82667A</td><td></td></tr><tr><td>Tiofen-2-karbaldehyd, 98%</td> <td>J i K scientific (Chiny)</td><td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Trietyloamina, 99%</td> <td>J & K scientific (Chiny)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Rusztowania bispicykliczne są jedną z ważnych podjednostek strukturalnych w wielu produktach naturalnych, które wykazują różnorodną i atrakcyjną aktywność biologiczną. Niedawno opracowaliśmy skuteczną strategię organokatalityczną, która zapewnia łatwy dostęp do różnorodnych enancjomerycznie wzbogaconych szkieletów bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyno-4,4'-pirazolonu]. W niniejszej pracy przedstawiono szczegółowy protokół asymetrycznej syntezy lekopodobnych związków bispirocyklicznych z dwoma spirocyklicznymi centrami węglowymi poprzez organokatylową reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej. Najpierw przygotowuje się syntony spirocyklizacji α-imino γ-laktony i alkilolidenopirazolony, które następnie poddaje się reakcji cykloaddycji w obecności dwufunkcyjnego organokatalizatora skwalamidu, aby uzyskać pożądane bispirocykle z wysoką wydajnością i doskonałą stereoselektywnością. Chiralna wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) jest przeprowadzana w celu określenia czystości enancjomerycznej produktów, a wartość d.r. jest badana za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego protonów (1H NMR). Bezwzględna konfiguracja produktu jest przypisywana na podstawie analizy krystalograficznej rentgenowskiej. Ta syntetyczna strategia pozwala naukowcom na przygotowanie różnorodnych rusztowań bispicyklicznych o wysokiej wydajności i doskonałej diastereo- i enancjoselektywności.

Badano różne bifunkcyjne organokatalizatory będące donatorami wiązań wodorowych w obecności organokatalizatorów w dichlorometanie (DCM) w temperaturze 25 °C (Tabela 1). Reprezentatywny proces syntezy organokatalizatorów przedstawiono na Rysunku 1. Przesiewanie różnych organokatalizatorów (Tabela 1, wpisy 1-6) pozwoliło uzyskać związek C5 z doskonałą stereoselektywnością (94% ee, &gt;20:1 d.r., wpis 5) i najwyższą wydajnością ...

Enancjomerycznie wzbogacone szkielety bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyn-4,4'-pirazolon] są asymetrycznie syntetyzowane przez prostą organokatalityczną reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej.

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Ta jedna, trójbiegunowa cykloaddycja zapewnia łatwy dostęp do wysoko funkcjonalizowanych związków bipirocyklicznych. Takie związki zawierają ważne rusztowania, które znaleziono w wielu naturalnych produktach, które wykazują ważną aktywność biologiczną. Możemy zastosować tę cykloaddycję organokatalityczną do przygotowania lub skompresowania rusztowań bispicyklicznych, które zawierają dwa chiralne centra spiralne w jednym kroku.W wyniku tej reakcji pozwala uniknąć wysokich plonów i doskonałej stereoselektywności. Bardzo ważne jest, aby przed rozpoczęciem reakcji upewnić się, że wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki są suche. Również reakcja cykloaddycji powinna być przeprowadzana w atmosferze argonu lub azotu.Procedurę zademonstruje Yaping Cheng, doktorant z mojego laboratorium. Aby przygotować pirazolon, dodaj 45 mililitrów lodowatego kwasu octowego do 250 mililitrowej kolby okrągłodennej zawierającej mieszadło magnetyczne. Wymieszać roztwór w temperaturze pokojowej, dodając po jednym równoważniku hydrazyny i octanu etylu.Następnie wyposażyć kolbę w chłodnicę zwrotną. Podgrzać kolbę reakcyjną do 120 stopni Celsjusza w łaźni olejowej, mieszając, przez trzy godziny. Po schłodzeniu kolby do temperatury otoczenia należy usunąć mieszadło magnetyczne za pomocą mieszadła.Zagęścić mieszaninę reakcyjną za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 60 stopni Celsjusza. Następnie dodać 20 mililitrów wody dejonizowanej do kolby reakcyjnej i przenieść roztwór do lejka separatora. Trzykrotnie ekstrahować warstwę wodną za pomocą 30 mililitrów octanu etylu.Połącz warstwy organiczne w lejku separatora i umyj je dwukrotnie 50 mililitrami solanki. Suszyć połączone warstwy organiczne na bezwodnym siarczanie sodu przez godzinę. Następnie usuń siarczan sodu przez filtrację grawitacyjną.Usunąć rozpuszczalnik z wyparki obrotowej, pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35 stopni Celsjusza, aby wyizolować pirazolon. Aby przygotować pirozolinon alfa-arylidienowy, dodać jeden odpowiednik pirazolonu, jeden równoważnik benzaldehydu, 0,6 równoważnika tlenku magnezu i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu 100 mililitrowej kolby okrągłodennej w atmosferze azotu. Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 40 mililitrów bezwodnego acetonitrylu i wyposażyć kolbę reakcyjną w skraplacz zwrotny.Podgrzać kolbę reakcyjną do 120 stopni Celsjusza w łaźni olejowej, mieszając przez 12 godzin. Monitorować postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej lub TLC, używając mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu w proporcji dwa do jednego jako eluentu. Po całkowitym spożyciu pirazolonu schłodzić kolbę reakcyjną do temperatury pokojowej.Następnie odfiltruj tlenek magnezu za pomocą korka celitowego. Usuń nadmiar acetonitrylu za pomocą wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35 stopni Celsjusza. Oczyścić pozostałość za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym.elucja eterem naftowym i octanem etylu w celu uzyskania produktu surowego. Dodać surowy produkt do 100-mililitrowej kolby Erlenmeyera, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i dodać minimalną objętość 95 procent etanolu. Umieścić kolbę na gorącym talerzu i doprowadzić ją do delikatnego wrzenia, mieszając, aż całe ciało stałe się rozpuści.Następnie wyjąć kolbę z płyty grzejnej i schłodzić ją powoli, bez żadnego mieszania, aby utworzyć produkt alfa-arylidien w postaci czystych kryształów. Aby przygotować alfa-imino gamma-lakton, dodaj po jednym równoważniku bromowodorku alfa-imino-gamma-butyrolaktonu, siarczanu magnezu, trietyloaminy i mieszadła magnetycznego do wysuszonej w piecu 100 mililitrowej kolby okrągłodennej w atmosferze azotu. Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 36 mililitrów bezwodnego dichlorometanu do kolby reakcyjnej i mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez godzinę.Następnie dodaj do roztworu 1,1 ekwiwalentu pożądanego tiofen-d-formaldehydu i mieszaj przez kolejne 12 godzin. Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, stosując mieszaninę eteru naftowego i octanu etylu jako eluentu w proporcji cztery do jednego, aż do całkowitego zużycia laktonów. Następnie odfiltruj reakcję za pomocą bibuły filtracyjnej o wielkości nalewania od 30 do 50 mikronów.Następnie dodaj pięć mililitrów wody dejonizowanej do powstałej mieszaniny i oddziel warstwę organiczną od fazy wodnej. Dwukrotnie wyekstrahować fazę wodną za pomocą 30 mililitrów dichlorometanu. Połącz warstwy organiczne w lejku separacyjnym i umyj je dwukrotnie 50 mililitrami solanki.Suszyć połączone warstwy organiczne na bezwodnym siarczanie sodu przez godzinę. Usunąć siarczan sodu przez filtrację grawitacyjną. Następnie usuń rozpuszczalnik z wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35 stopni Celsjusza.Dodać jeden odpowiednik alfa-arylidianu, odpowiedniki pirazolinu 1,2, alfa-imino-gamma-lakton i mieszadło magnetyczne do wysuszonej w piecu 15-mililitrowej kolby okrągłodennej w atmosferze azotu. Za pomocą hermetycznej strzykawki dodać 10 mililitrów bezwodnego eteru etylowego do kolby reakcyjnej. Następnie dodać do roztworu 0,1 równoważnik dwufunkcyjnego katalizatora skwaramidowego i wymieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 40 stopni Celsjusza.Monitoruj postęp reakcji za pomocą TLC. Używając mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu w proporcji cztery do jednego jako eluentu. Po zakończeniu reakcji zagęścić mieszaninę za pomocą wyparki obrotowej w temperaturze 40 stopni Celsjusza.Oczyszczać pozostałość za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną eteru naftowego i octanu etylu w proporcji cztery do jednego, aby uzyskać produkt końcowy. Scharakteryzuj produkt końcowy za pomocą widm NMR protonów i węgla za pomocą 400-megahercowego spektrometru NMR. Oznaczyć nadmiar enancjomeryczny produktu za pomocą chiralnej kolumny HPLC.Reprezentatywny proces syntezy dwufunkcyjnego katalizatora skwalamidu przedstawiono tutaj. Badania przesiewowe różnych katalizatorów organicznych zaowocowały uzyskaniem C5 o doskonałej stereoselektywności i najwyższej wydajności. Dalsza optymalizacja rozpuszczalnika sugerowała, że eter etylowy jest preferowany w tym procesie syntezy.Z powodzeniem przetestowano różne podstawniki dwóch syntonów spirocyklizacji z różnymi grupami funkcyjnymi przy użyciu zoptymalizowanych warunków reakcji modelu, zapewniając pożądane bispirocykle o dobrej lub doskonałej wydajności i stereoselektywności. Strukturę produktów bispirocyklicznych potwierdzono za pomocą spektroskopii protonowej i węglowej NMR. Reprezentatywne chromatogramy HPLC mają racemiczny i chiralny związek 3E, które są pokazane tutaj.Krystalografia rentgenowska związku 3E ujawniła konfigurację absolutną jako 5S, 6R, 7R, 13R. Struktura monokrystaliczna 3E jest pokazana tutaj. Upewnij się, że wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki są suche przed rozpoczęciem reakcji.Reakcja powinna również odbywać się w atmosferze argonu lub azotu. Dzięki tej podobnej do leku produkcji bispirocyklicznej możemy badać ich aktywność biologiczną w celu zbadania ich potencjalnego wpływu na poziomy białek i komórek oraz ich zastosowań w odkrywaniu leków. Dzięki nowej taktyce naukowcy są w stanie zbadać możliwe funkcje biologiczne tych związków bipirocyklicznych, ich wpływ na aktywność proteomiczną i komórkową oraz mechanizmy wiązania krzyżowego.

efficient-construction-drug-like-bispirocyclic-scaffolds-via

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Szczegółowo przedstawiono reprezentatywne procedury eksperymentalne dotyczące syntezy N-(2-alkoksywinylo)sulfonamidów i późniejszej konwersji do pochodnych ftalanu i fenyloetyloaminy.

Otrzymywanie N-(2-alkoksywinylo)sulfonamidów z N-tozylo-1,2,3-triazoli, a następnie konwersja do podstawionych ftalanów i fenyloetyloamin

Dwucykliczne jony azyrydynowe, takie jak 1-azoniabicyclo[4.1.0]tosylan heptanu, zostały wygenerowane z 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]azirydyny, która została wykorzystana do przygotowania podstawionych piperydyn i azepanów poprzez regio- i stereospecyficzne rozszerzanie pierścienia z różnymi nukleofilami. Ten wysoce wydajny protokół pozwolił nam przygotować różnorodne azaheterocykle, w tym produkty naturalne, takie jak fagomina, analog febryfuginy i balanol.

Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli

Tutaj prezentujemy protokół, aby zademonstrować skuteczną metodę syntezy spirocyklicznych heterocykli. Pięcioetapowy proces wykorzystuje syntezę w fazie stałej i regenerację strategii łącznika Michaela. Generalnie trudna do syntezy, przedstawiamy konfigurowalną metodę syntezy cząsteczek spirocyklicznych, która w inny sposób jest niedostępna dla innych nowoczesnych podejść.

Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]

Opracowano prosty i praktyczny protokół efektywnego sprzężonego dodawania funkcjonalizowanych monoorganocynkowych bromków do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonylków w celu dostarczenia całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych.

Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych

Szczegółowo przedstawiono reprezentatywne procedury eksperymentalne dodawania nukleofilów aminowych do żelaza trikarbonylowego(troponowego) i późniejszej demetalizacji powstałych kompleksów.

Otrzymywanie pochodnych 6-aminocyklohepta-2,4-dien-1-onu za pośrednictwem trikarbonylu (troponu) żelaza

Opracowano nowe metody syntezy heterocykli zawierających azot, wykorzystujące cerkosporynę jako fotokatalizator bez użycia metalu.

Fotokatalizowane cerkosporyną [4+1]- i [4+2]-anulacje azoalkenów w łagodnych warunkach

Tutaj opisujemy test biologiczny z użyciem bromku 3-(4′,5′-dimetylotiazol-2′-ylo)-2,5-difenylotetrazolowego (MTT) do testowania wcześniej zsyntetyzowanych oksymów spirocyklicznych.

Funkcjonalizowana spirocykliczna synteza heterocykliczna i test cytotoksyczności

W tym badaniu przygotowujemy zarówno enancjomery 2-karboksylanu azyrydyny, które są używane w asymetrycznej syntezie alkaloidów, w tym biemamid B i D, jak i (-)-epiallo-izomuskarynę.

Otrzymywanie enancjoczystych nieaktywowanych azyrydyn oraz synteza biemamidu B, D i epiallo-izomuskaryny

Sąsiadujące ze sobą bizyrydyny zawierające nieaktywowane i aktywowane azyrydyny zostały zsyntetyzowane przez asymetryczne azyrydynacje organokatalityczne, a następnie poddane chemoselektywnym reakcjom otwierania pierścieni w warunkach kwaśnych lub zasadowych. Nieaktywowany pierścień azyrydynowy otwiera się z mniej reaktywnymi nukleofilami w warunkach kwaśnych, podczas gdy aktywowany pierścień azyrydynowy otwiera się z bardziej reaktywnymi nukleofilami w warunkach zasadowych.

Przygotowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn do rekreacji regioselektywnego otwierania pierścieni

Ten protokół przedstawia syntezę cyklicznych peptydów poprzez bissalkilację między cysteiną a metioniną oraz łatwą reakcję tiol-yne wywołaną przez centrum propargylu sulfonium.

Konstruowanie cyklicznych peptydów przy użyciu centrum sulfonowego na uwięzi

Obecny protokół opisuje szczegółową metodę katalityczną na stole, która daje unikalną borylowaną pochodną ibuprofenu.

Synteza borylowanej pochodnej ibuprofenu w reakcjach sprzęgania krzyżowego Suzuki i borakarboksylacji alkenów

Odkryj metodę syntezy lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycję organokatalityczną. Technika ta umożliwia uzyskanie związków o wysokiej czystości enancjomerycznej i znaczeniu biologicznym.

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów (Wideo) | JoVE Journal

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Przeglądaj więcej filmów