Name: Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-05-26T15:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 50 s
Description: Poznaj protokół jednogarnkowej syntezy centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonyli z użyciem miedzi i DMA.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Autorzy dziękują Amerykańskiemu Towarzystwu Chemicznemu (ACS) Petroleum Research Fund Undergraduate New Investigator Program (Nagroda nr 58488-UNI1), ACS i Pfizer (wsparcie SURF dla T.J.F.), Bucknell University (stypendia badawcze dla T.J.F.) oraz Wydziałowi Chemii (stypendium badawcze dla K.M.T.) za hojne wsparcie tej pracy. Dr Peter M. Findeis i Brian Breczinski są doceniani za pomoc w eksperymentach i instrumentacji.

UWAGA: Zapoznaj się z Kartami Charakterystyki Substancji Niebezpiecznej (MSDS) przed użyciem chemikaliów w tej procedurze. Używaj odpowiednich środków ochrony osobistej (PPE), w tym okularów ochronnych, fartucha laboratoryjnego oraz rękawic nitrylowych lub butylowych, ponieważ wiele odczynników i rozpuszczalników jest, toksycznych lub łatwopalnych. Wszystkie reakcje należy przeprowadzać w dygestorium. Do tego protokołu konieczne jest suszenie szkła na płomieniu i stosowanie atmosfery obojętnej (azotu lub argonu). Płyny używane w pierwszych dwóch krokach protokołu są przenoszone strzykawką.
1. Funkcjonalizowane tworzenie bromku monoorganocynku16
<ol>
	<li>Dodać pył cynkowy (0,8173 g, 12,50 mmol, ekwiwalent 2,5), DMA (6,0 ml) i I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, ekwiwalent 0,10) do wysuszonej na płomieniowo kolby reakcyjnej Schlenka o pojemności 50 ml zawierającej mieszadło pod argonem. Mieszać zawiesinę w temperaturze otoczenia, aż brązowo-pomarańczowy kolor całkowicie rozproszy się do szarej zawiesiny. 
	UWAGA: DMA jest łatwopalny, silnie toksyczny i łagodnie drażniący.</li>
	<li>Dodać 4-bromomaślan etylu (6; 1,43 ml, 10,0 mmol, odpowiednik 2,0) do szarej zawiesiny. Zanurzyć kolbę w łaźni olejowej o temperaturze 80 °C, energicznie mieszając, aż do momentu zaobserwowania spożycia organobromidu w wyniku chromatografii gazowej (GC). 
	UWAGA: 4-bromomaślan etylu jest łatwopalny i działa łagodnie drażniąco.
	<ol>
		<li>Zanurzyć na krótko jednorazową szklaną pipetę Pasteura w mieszaninie reakcyjnej, wyjąć z kolby i przepłukać podwielokrotność ok. 0,5 ml eteru dietylowego (Et2O) do 2 ml fiolki zawierającej ok. 0,5 ml nasyconego NH4Cl. Energicznie wstrząsnąć fiolką i przeanalizować warstwę organiczną za pomocą GC. 
		UWAGA: Postęp reakcji określa się poprzez porównanie zaniku piku organobromidu z pojawieniem się protonowanego odczynnika cynkoorganicznego, który zazwyczaj ma krótszy czas retencji. 
		UWAGA: Et2O jest łatwopalny i silnie toksyczny.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Schłodzić odczynnik monoorganocynkowy do temperatury otoczenia. Pozostałą część tego protokołu addycji sprzężonej można wstrzymać na tym etapie na kilka godzin lub na noc w atmosferze obojętnej przy minimalnym wpływie na wydajność produktu addycji sprzężonej.</li>
</ol>
2. Sprzężony dodatek bromku monoorganocynku do α,β-nienasyconych ketonów
<ol>
	<li>Schłodzić zawiesinę cynkoorganicznej w kąpieli lodowo-H2O przez ok. 5 min, a następnie dodać CuBr·DMS (205,6 mg, 1.000 mmol, 0,20 ekwiwalent) i dodatkowe DMA (10,5 ml, 0,30 M ogółem w stosunku do nienasyconych ketonów) i mieszać reakcję przez ok. 10 min.</li>
	<li>Dodać TMSCl (1,52 ml, 12,0 mmol, 2,4 ekwiwalent) do schłodzonej zawiesiny, a następnie 3-metylo-2-cykloheksenon (13; 567 μl, 5,00 mmol, 1,0 ekwiwalent). Po ok. 30 minutach usunąć kąpiel chłodzącą i monitorować reakcję do momentu zużycia nienasyconych ketonów a,b w wyniku analizy TLC lub do 24 h. 
	UWAGA: Analiza TLC jest wykonywana za pomocą płytek szklanych pokrytych krzemionką i opracowywana przy użyciu heksanów i octanu etylu 4:1. WartościRF: keton nienasycony 13 = 0,15; eter silylowo-enolowy 37 = 0,61; produkt ketonowy 21 = 0,21. Wizualizację uzyskuje się poprzez hartowanie UV przy 254 nm, a następnie barwienie aldehydem p-aniowym. 
	UWAGA: TMSCl jest łatwopalny, silnie toksyczny, działa drażniąco na skórę i działa żrąco. 3-metylo-2-cykloheksenon jest łatwopalny i silnie toksyczny.</li>
</ol>
3. Ekstrakcja i oczyszczanie
<ol>
	<li>Dodać kwas octowy (1,5 ml, ok. 5 ekwiwalentów) do zakończonej reakcji addycji sprzężonej w celu hydrolizy pośredniego eteru sililowo-enolowego do produktu ketonowego. Monitorować postęp hydrolizy w odstępach ok. 15 minut za pomocą analizy TLC w warunkach z kroku 2.2. 
	UWAGA: Kwas octowy jest łatwopalny i.
	<ol>
		<li>W przypadku, gdy eter sililowo-enolowy pozostaje po 1 godzinie, dodać fluorek tetrabutyloamonu (TBAF; 1 M roztwór w THF, 0,5–1,0 ekwiwalentu na raz), aby ułatwić całkowitą hydrolizę, jak wykazano w TLC.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Dodać 1 M HCl (15 ml) do kolby reakcyjnej, dobrze wymieszać, a następnie przenieść zawartość reakcji do lejka separacyjnego o pojemności 250 ml. Przepłukać kolbę roztworem Et2O (20 ml) iH2O(15 ml), dodając popłuczyny do rozdzielacza separatora. Delikatnie potrząśnij zawartością lejka, odpowietrzając między każdym mieszaniem, i pozwól warstwom się rozdzielić. Odcedzić dolną warstwę wodną do kolby Erlenmeyera o pojemności 125 ml, a następnie odsączyć warstwę organiczną do oddzielnej kolby Erlenmeyera o pojemności 250 ml.</li>
	<li>Umieścić warstwę wodną z powrotem w rozdzielaczu separatora i ekstrahować czterema oddzielnymi porcjami Et2O (4 x 30 ml), dodając każdą ekstrakcję organiczną do kolby Erlenmeyera zawierającej substancje organiczne</li>.
	<li>Dodać połączone ekstrakty organiczne do rozdzielacza i kolejno przemyć nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (25 ml), a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl (25 ml). Odcedzić każde wodne płukanie do kolby Erlenmeyera zawierającej wodę i odsączyć ostatnią warstwę organiczną do suchej kolby Erlenmeyera o pojemności 250 ml.</li>
	<li>Wysuszyć warstwę organiczną naMgSO4 i przefiltrować próżniowo do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml za pomocą lejka Buchnera ze spiekaniem szklanym. Opłucz ciała stałe na frycie niewielką porcją dodatkowego Et2O.</li>
	<li>Zagęścić filtrat pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej. Umieścić kolbę z pozostałymi pozostałościami pod wysoką próżnią (ok. 75–200 mtorr) na co najmniej 10 minut. Analizować próbkę surowej pozostałości za pomocą 1H NMR przy użyciuCDCl 3.</li>
	<li>Oczyść ropę naftową za pomocą zautomatyzowanej chromatografii błyskawicznej przy użyciu fazy stacjonarnej z żelu krzemionkowego (SiO2) z próbką załadowaną na sucho i eluuj octanem etylu w heksanach.
	<ol>
		<li>Załadować próbkę na sucho, rozpuszczając ropę naftową w minimalnej ilości Et2O, a następnie przenieść ten roztwór do wstępnie zapakowanego wkładu SiO2 (25 g). Stosować zmniejszone ciśnienie na dnie kolumny ładującej przez ok. 5 minut, aby usunąć nadmiar rozpuszczalnika.</li>
		<li>Eluować próbkę za pomocą wstępnie napakowanej kolumny SiO2 (100 g) z gradientem octanu etylu w heksanach (5% → 25%), zbierając ścieki z kolumny w probówkach.</li>
		<li>Oznaczenie czystości frakcji za pomocą analizy TLC (warunki w kroku 2.2). Połączyć i przepłukać wszystkie frakcje zawierające pożądany keton czwartorzędowy do wytarowanej kolby okrągłodennej.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Zagęścić roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i usunąć końcowe substancje lotne w wysokiej próżni przez co najmniej 30 minut. Uzyskać końcową masę kolby i przeanalizować próbkę oczyszczonego produktu za pomocą 1H NMR przy użyciu CDCl3. 
	UWAGA: Heksany i octan etylu są łatwopalne. Proszek SiO2 działa drażniąco na drogi oddechowe.</li>
</ol>

<ol><li>Hawner, C., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Metal-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Addition+Reaction%3A+Formation+of+Quaternary+Stereocenters%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters.</a> Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).</li>
<li>Quasdorf, K. W., Overman, L. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+Enantioselective+Synthesis+of+Quaternary+Carbon+Stereocentres%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres.</a> Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).</li>
<li>Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aKnochel%2C+P+%22Handbook+of+Functionalized+Organometallics%22">Handbook of Functionalized Organometallics</a>. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).</li>
<li>Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+Functionalized+Lithium%2C+Magnesium%2C+Aluminum%2C+Zinc%2C+Manganese%2C+and+Indium+Organometallics+From+Functionalized+Organic+Halides%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides.</a> Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).</li>
<li>Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Advances+in+Tandem+Reactions+with+Organozinc+Reagents%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents.</a> Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).</li>
<li>Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Polyfunctional+Zinc+and+Magnesium+Organometallics+for+Organic+Synthesis%3A+Some+Perspectives%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives.</a> Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).</li>
<li>Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+Enantioselective+Alkylations+of+Tetrasubstituted+Olefins.+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+Cu-Catalyzed+Asymmetric+Conjugate+Additions+of+Alkylzinc+Reagents+to+Enones%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).</li>
<li>Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Practical+Method+for+Enantioselective+Synthesis+of+All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+Through+NHC-Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+of+Alkyl-+and+Arylzinc+Reagents+to+%CE%B2-Substituted+Cyclic+Enones%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones.</a> Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).</li>
<li>Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((All-Carbon+Quaternary+Stereogenic+Centers+by+Enantioselective+Cu-Catalyzed+Conjugate+Additions+Promoted+by+a+Chiral+N-Heterocyclic+Carbene%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene.</a> Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).</li>
<li>Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+Toward+Acyl+Chlorides+and+Enones+of+the+New+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu%28CN%29ZnI%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).</li>
<li>Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((1%2C4-Additions+of+the+Highly+Functionalized+Copper+Reagents+RCu%28CN%29-ZnI%E2%80%A22+BF3+to+Trisubstituted+Enones.+A+New+BF3+Promoted+Cyclization+Reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction.</a> Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).</li>
<li>Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nucleophilic+Reactivity+of+Zinc+and+Copper+Carbenoids.+Part+II%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II.</a> The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).</li>
<li>Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Copper%28I%29-Promoted+Michael-Addition+Reaction+of+Organozincs+of+Esters%2C+Nitriles%2C+and+%CE%B1-Amino+Acids%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids.</a> Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).</li>
<li>Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Access+to+Functionalized+Quaternary+Stereocenters+via+the+Copper-Catalyzed+Conjugate+Addition+of+Monoorganozinc+Bromide+Reagents+Enabled+by+N%2CN-Dimethylacetamide%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide.</a> The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).</li>
<li>Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+Synthesis+of+Functionalized+Organozinc+Compounds+by+the+Direct+Insertion+of+Zinc+into+Organic+Iodides+and+Bromides%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).</li>
<li>Huo, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+Efficient%2C+General+Procedure+for+the+Preparation+of+Alkylzinc+Reagents+from+Unactivated+Alkyl+Bromides+and+Chlorides%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides.</a> Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).</li>
<li>Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+Chromatographic+Technique+for+Preparative+Separations+with+Moderate+Resolution%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution.</a> The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).</li>
<li>Knopff, O., Alexakis, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Tandem+Asymmetric+Conjugate+Addition-Silylation+of+Enantiomerically+Enriched+Zinc+Enolates.+Synthetic+Importance+and+Mechanistic+Implications%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications.</a> Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).</li>
</ol>

Autorzy nie mają konkurencyjnych interesów finansowych.

Opisana w niniejszym dokumencie metoda została opracowana w celu wykorzystania łagodnych funkcjonalizowanych odczynników monoorganocynkowych w prostej i wydajnej reakcji addycji sprzężonej do syntezy β-czwartorzędowych ketonów14. Doskonałe plony i znacznie poprawioną wydajność katalizatora zaobserwowano dzięki zastosowaniu polarnego, aprotonowego rozpuszczalnika DMA z TMSCl. Tworzenie monoorganocynku jest wspomagane przez DMA, ułatwiając bezpośrednie wprowadzanie do łatwo dostępnych bromków alkilo...

Tworzenie wiązań węgiel-węgiel jest prawdopodobnie najważniejszą i najpotężniejszą transformacją w chemii organicznej. Sprzężona addycja odczynników metaloorganicznych do α,β-nienasyconych karbonylków stanowi jedną z najbardziej wszechstronnych metod budowy wiązań C-C, szczególnie w wymagającej generacji całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych1,2. Pomimo kluczowego znaczenia sprzężonego dodawania odczynników metaloorganicznych do tworzenia centrów czwartorzędowych, niewiele metodologii podejmuje wyzwanie włączenia wrażliwych grup funkcyjnych do tych reakcji. Rzeczywiście, w większości tych przemian wysoce reaktywne odczynniki organolitowe, Grignard lub diorganocynk są nukleofilami z wyboru. Te reaktywne związki organiczne są jednak niekompatybilne z wieloma wrażliwymi grupami funkcyjnymi, co ogranicza złożoność zarówno α,β-nienasyconego odczynnika karbonylowego, jak i metaloorganicznego, często wymagając stosowania grup ochronnych lub alternatywnych strategii w syntezie wieloetapowej.
Odczynniki monoorganiczno-cynkowe to atrakcyjna klasa odczynników metaloorganicznych, które przyciągnęły szerokie zainteresowanie ze względu na ich łagodną reaktywność i zwiększoną kompatybilność z grupami funkcyjnymi3,4,5,6. Pomimo wyjątkowej tolerancji grup funkcyjnych i trywialnego przygotowania z organohalidów, istnieje niewiele przykładów odczynników monoorganocynkowych w sprzężonym dodatku do β,β-dipodstawionych α,β-nienasyconych karbonylków w celu wytworzenia centrów czwartorzędowych7,8,9. Co więcej, przemiany te zazwyczaj wymagają stechiometrycznych ilości toksycznych odczynników cyjanocupranowych, a jeden raport wykazuje minimalny obrót katalizatora10,11,12,13. Celem naszych badań jest ustalenie prostej i praktycznej metody katalitycznej sprzężonego dodawania funkcjonalizowanych odczynników monoorganiczno-cynkowych do α,β-nienasyconych karbonylków w celu wytworzenia całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych. W tym celu opracowaliśmy protokół wykorzystujący N,N-dimetyloacetamid (DMA) jako rozpuszczalnik z chlorotrimetylosilanem (TMSCl) jako kwasem Lewisa, który umożliwia "jednogarnkową" sprzężoną z miedzią (20 mol%) addycję funkcjonalizowanych odczynników monoorganocynkowych do α,β-nienasyconych karbonylków w celu wytworzenia szerokiego zakresu całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych o wysokiej wydajności14.
Wykorzystanie DMA jako rozpuszczalnika ma kilka znaczących zalet w porównaniu z metodami opisanymi w literaturze. DMA poprawia efektywność wprowadzania do halogenków organicznych, co eliminuje potrzebę stosowania drogich i higroskopijnych dodatków, takich jak LiCl stosowany w eterycznych systemach rozpuszczalnikowych15. Rozszerza to również zakres bezpośredniego wprowadzania z wrażliwych, często niedostępnych komercyjnie organojodojadów do bardziej stabilnych i szeroko dostępnych organobromidów16. Opisany w niniejszym dokumencie protokół generuje odczynniki alkilomonoorganiczne (2) z różnych organobromidów, które są używane in situ do tworzenia reaktywnego kompleksu miedzianego, który angażuje cykliczne α,β-nienasycone ketony w sprzężonej reakcji addycji (<silna klasa = "xfig">Rysunek 1). DMA umożliwia również przeprowadzenie reakcji z tańszymi i mniej toksycznymi źródłami miedzi, takimi jak CuBr·DMS, eliminując stechiometryczne odpady toksyczne generowane za pomocą CuCN wykorzystywane w innych raportach10,11,12,13. Nasze standardowe warunki reakcji zapewniają dostęp do szerokiego zakresu ketonów β-czwartorzędowych (5) z akceptorami sprzężonymi z pierścieniem pięcio-, sześcio- i siedmioczłonowymi otrzymanymi w wyniku hydrolizy pośredniego eteru sililowo-enolowego (4). Zaobserwowano, że pośredni eter sililowo-enolowy jest umiarkowanie stabilny i można go wyizolować z doskonałą wydajnością przy użyciu zmodyfikowanej procedury przetwarzania.

<table><tbody><tr><td>Chlorek</td><td></td><td></td><td></td>amonu</tr><tr><td>Biotage Isolera One System chromatografii flash</td><td>Biotage</td><td>ISO-ISW</td><td>UV / vis detekcja (254, 280, 200-400nm)</td></tr> <tr><td>Chloroform-D, (D, 99,8%)</td> <td>Cambridge Isotope Laboratories</td><td>DLM-7</td><td></td></tr><tr><td>Kompleks siarczku dimetylu bromku miedzi (I), 99%</td> <td>Sigma Aldrich</td><td>230502</td><td>Wrażliwy na</td></tr> <tr><td>powietrze i wilgoćEter dietylowy, bezwodny, 99%</td><td>EMD Chemikalia</td><td>MEX01906</td><td>ACS</td></tr><tr><td>4-bromomaślan etylu</td><td>139400</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Octan etylu z drewna dębowego, 99,9%</td><td>Fisher</td><td>E145-500</td><td>ACS</td></tr><tr><td>Lodowaty kwas octowy</td><td>Dąb</td><td>O35907</td><td></td></tr><tr><td>ACS HCl</td><td></td><td></td><td>1 M aq</td></tr><tr><td>Heksany, 98,5%</td><td>EMD Chemikalia</td><td>HX0299</td><td>ACS</td></tr><tr><td>HP 6890 Series GC</td><td>HP</td><td></td><td></td></tr><tr><td>HP-1 GC</td><td>Kolumna Agilent</td><td>19091-60312</td><td>0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 cali Siarczan</td></tr><tr><td>jodowo-magnezowy</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>, bezwodny, 98%</td><td>EMD Chemicals</td><td>MX0075</td><td></td></tr><tr><td>Mehtyl enone</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>N,N-dimetyloacetamid, bezwodny, 99%</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10924</td><td>Suszone powyżej 3 i Aring; </td></tr><tr><td>ms Żel krzemionkowy</td><td>VWR</td><td>86306-350</td><td>60 & Aring;, 40-60 um</td></tr><tr><td>Wodorowęglan</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>sodu Chlorek</td><td></td><td></td><td></td>sodu</tr><tr><td>Fluorek tetra-n-butyloamonu</td><td>Dąb</td><td>O43479</td><td>1 M w THF</td></tr><tr><td>Płytki do chromatografii cienkowarstwowej</td><td>EMD Milipore</td><td>115341</td><td>6,5 x 2,2 cm2, 60 g Płytki powlekane F254 (cząstki 9,5-11,5 um rozmiar)</td></tr> <tr><td>Chlorek trimetylosilili, 99%</td> <td>Sigma Aldrich</td><td>386529</td><td>wrażliwy</td></tr><tr><td></td><td></td><td></td> na powietrze <td>w proszku, myty HCl</td></tr></tbody></table>

wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych

Efficient Synthesis of All-Carbon Quaternary Centers via the Conjugate Addition of Functionalized Monoorganozinc Bromides

Sprzężone dodawanie odczynników metaloorganicznych do α,β-nienasyconych karbonylków stanowi ważną metodę generowania wiązań C-C w przygotowaniu całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych. Chociaż sprzężone dodawanie odczynników metaloorganicznych jest zwykle wykonywane przy użyciu wysoce reaktywnych odczynników organolitowych lub Grignarda, odczynniki cynkowo-organiczne przyciągnęły uwagę ze względu na ich zwiększoną chemoselektywność i łagodną reaktywność. Pomimo licznych ostatnich postępów w zakresie bardziej reaktywnych odczynników diorganocynkowych i mieszanych diorganocynku, generowanie całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężone dodawanie funkcjonalizowanych odczynników monoorganocynkowych pozostaje wyzwaniem. Protokół ten szczegółowo opisuje wygodny i łagodny preparat "jednodoniczkowy" oraz sprzężone dodawanie funkcjonalizowanych bromków monoorganocynkowych za pośrednictwem miedzi do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonylków, aby zapewnić szeroki zakres całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych o ogólnie doskonałej wydajności i diastereoselektywności. Kluczem do rozwoju tej technologii jest wykorzystanie DMA jako rozpuszczalnika reakcyjnego z TMSCl jako kwasem Lewisa. Do godnych uwagi zalet tej metodologii należy prostota obsługi preparatu odczynnika cynkowo-organicznego wynikająca z zastosowania DMA jako rozpuszczalnika, a także wydajna addycja sprzężona za pośrednictwem różnych soli Cu(I) i Cu(II). Co więcej, pośredni eter sililowo-enolowy można wyizolować przy użyciu zmodyfikowanej procedury przetwarzania. Zakres substratu jest ograniczony do cyklicznych nienasyconych ketonów, a addycja sprzężonego jest utrudniona przez stabilizowane (np. allil, enolan, homenolan) i sterycznie obciążone (np. neopentyl, o-aryl) monoorganocynkowe. Sprzężone dodatki do pierścieni pięcio- i siedmioczłonowych były skuteczne, choć w przypadku niższych plonów w porównaniu z substratami pierścieni sześcioczłonowych.

Produkt reakcji addycji koniugacyjnej, etyl 4-(1-metylo-3-oksocykloheksyl)butanian (21), został wyizolowany jako przezroczysty, bezbarwny olej (1,0372 g, 4,583 mmol, wydajność 92%) przy użyciu tej skutecznej jednoetapowej procedury. Widma 1H i 13C NMR przedstawiono na Rysunku 2 oraz Rysunku 3, aby potwierdzić strukturę i czystość związku. W analizie widma 1H szczególną uwagę zwrac...

Opracowano prosty i praktyczny protokół efektywnego sprzężonego dodawania funkcjonalizowanych monoorganocynkowych bromków do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonylków w celu dostarczenia całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych.

Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych

The conjugate addition of organometallic reagents to &#945;,&#946;-unsaturated carbonyls represents an important method to generate C&#8211;C bonds in the ...

Nasz protokół szczegółowo opisuje wygodne przygotowanie w jednym garnku i sprzężone dodawanie funkcjonalizowanych bromków monoorganicznych za pośrednictwem miedzi do cyklicznych alfa-beta-nienasyconych karbonylków w celu syntezy centrów czwartorzędowych z wysoką wydajnością. Istotną zaletą tej metody jest zastosowanie dimetyloacetamidu w celu ułatwienia tworzenia organocynku z powszechnie dostępnych funkcjonalizowanych organobromidów. Na początek dodaj, pył, DMA i jod do wysuszonej na płomieniowo 50-mililitrowej kolby reakcyjnej Schlenka zawierającej mieszadło pod argonem.Mieszać zawiesinę w temperaturze otoczenia, aż brązowo-pomarańczowy kolor całkowicie rozproszy się do szarej zawiesiny. Dodać 4-bromomaślan etylu do szarej zawiesiny. Zanurzyć kolbę w łaźni olejowej o temperaturze 80 stopni Celsjusza, energicznie mieszając, aż do momentu zaobserwowania spożycia organobromidu za pomocą chromatografii gazowej lub analizy GC.Zanurzyć na krótko jednorazową szklaną pipetę Pasteura w mieszaninie reakcyjnej i wyjąć z kolby. Przepłukać podwielokrotność około 0,5 mililitra eteru dietylowego do dwumililitrowej fiolki zawierającej około 0,5 mililitra nasyconego chlorku amonu. Energicznie wstrząsnąć fiolką i przeanalizować warstwę organiczną metodą GC. Po schłodzeniu odczynnika monoorganicznocynkowego do temperatury otoczenia, odczynnik może być przechowywany przez kilka godzin lub przez noc w atmosferze obojętnej przy minimalnym wpływie na wydajność produktu dodatku koniugatu.W przypadku sprzężonego bromku monoorganocynku z dodatkiem do nienasyconych ketonów alfa-beta, najpierw schłodzić zawiesinę cynkoorganiczne w lodowatej łaźni wodnej przez około pięć minut. Następnie dodać bromek miedzi, siarczek dimetylu i dodatkowy DMA i mieszać reakcję przez 10 minut. Następnie dodać chlorotrimetylosilan do schłodzonej zawiesiny, a następnie 3-metylo-2-cykloheksanon.Usunąć kąpiel chłodzącą po około 30 minutach i monitorować reakcję, aż nienasycony keton alfa-beta zostanie zużyty przez analizę TLC przez okres do 24 godzin. Dodaj kwas octowy do zakończonej reakcji addycji sprzężonej w celu hydrolizy pośredniego eteru sililowo-enolowego do produktu ketonowego. Monitoruj postęp hydrolizy w 15-minutowych odstępach czasu za pomocą analizy TLC, tak jak poprzednio.W przypadku, gdy eter sililowo-enolowy pozostaje po jednej godzinie, dodać fluorek tetrabutyloamonu, aby ułatwić całkowitą hydrolizę, jak wykazano w TLC. Dodać jeden molowy kwas solny do kolby reakcyjnej i dobrze wymieszać. Następnie przenieś zawartość reakcji do 250-mililitrowego lejka separacyjnego.Przepłukać kolbę eterem dietylowym i wodą, dodając popłuczyny do rozdzielacza rozdzielającego. Delikatnie potrząśnij zawartością lejka, odpowietrzając między każdym mieszaniem, i pozwól warstwom się rozdzielić. Odcedź dolną warstwę wodną do 125-mililitrowej kolby Erlenmeyera, a następnie odcedź warstwę organiczną do oddzielnej 250-mililitrowej kolby Erlenmeyera.Umieścić warstwę wodną z powrotem w rozdzielaczu separatora i ekstrahować czterema oddzielnymi porcjami eteru dietylowego, dodając każdą ekstrakcję organiczną do kolby Erlenmeyera zawierającej substancje organiczne. Dodać połączone ekstrakty organiczne do rozdzielacza i przemyć nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Odcedzić wodny roztwór wody do kolby Erlenmeyera zawierającej wodę.Teraz umyj połączone ekstrakcje organiczne nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po odsączeniu drugiego wodnego płukania do kolby Erlenmeyera zawierającej wodę, odsączyć ostatnią warstwę organiczną do suchej kolby Erlenmeyera o pojemności 250 mililitrów. Wysuszyć warstwę organiczną na siarczanie magnezu i przefiltrować próżniowo do 250-mililitrowej kolby z okrągłym dnem za pomocą lejka Buchnera ze spiekanego szkła.Opłucz ciała stałe na frycie niewielką porcją dodatkowego eteru dietylowego. Zagęścić filtrat pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej. Umieścić kolbę z pozostałościami w wysokiej próżni na co najmniej 10 minut.Przeanalizować próbkę surowej pozostałości za pomocą protonowego NMR przy użyciu deuterowanego chloroformu. Aby oczyścić ropę naftową za pomocą automatycznej chromatografii błyskawicznej, należy załadować próbkę na sucho, rozpuszczając ropę naftową w minimalnej ilości eteru dietylowego. Następnie przenieś tę elucję do wstępnie zapakowanego wkładu z żelem krzemionkowym.Stosować zmniejszone ciśnienie na dnie kolumny ładującej przez około pięć minut, aby usunąć nadmiar rozpuszczalnika. Eluować próbkę za pomocą wstępnie zapakowanej kolumny z żelem krzemionkowym z gradientem octanu etylu w heksanach, zbierając ścieki z kolumny w probówkach. Oznaczenie czystości frakcji za pomocą analizy TLC, jak poprzednio.Połączyć i przepłukać wszystkie frakcje zawierające pożądany keton czwartorzędowy w wytarowanej kolbie okrągłodennej. Na koniec stężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i usunąć końcowe substancje lotne w wysokiej próżni przez co najmniej 30 minut. Otrzymać końcową masę kolby i przeanalizować próbkę oczyszczonego produktu za pomocą protonowego NMR przy użyciu deuterowanego chloroformu.Sprzężony produkt addycji, 4-butanian etylu, wyizolowano jako klarowny, bezbarwny olej przy użyciu tego wydajnego protokołu jednogarnkowego. Analiza widm protonów i węgla NMR potwierdza strukturę i czystość. Na szczególną uwagę w analizie widma protonów zasługuje obecność dwuprotonowego kwartetu AB przy chemicznym przesunięciu 2,15 ppm, co wskazuje, że diastereotopowe wodory C2 są sprzężone.Trójprotonowy singlet o przesunięciu chemicznym 0,94 ppm reprezentuje czwartorzędową grupę metylową Z1. Zbiór cyklicznych produktów dodawania ketonów z centrami czwartorzędowymi beta został przygotowany z dobrymi lub doskonałymi plonami przy użyciu tego prostego i wydajnego protokołu jednodoniczkowego. Wszystkie produkty reakcji analizowano za pomocą NMR protonowego i węglowego, a także spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości i stwierdzono, że mają wysoką czystość.Oprócz włączenia funkcji estrów, azotu i halogenków, ten protokół reakcji zapewnia produkty o różnych rozmiarach pierścieni i wysokim poziomie stereoselektywności przy użyciu chiralnych alfa, beta-nienasyconych ketonów. Z tych przykładów jasno wynika, że preferowany szlak polega na dostarczaniu fragmentu organicznego do powierzchni alkenowej przeciwnej do grup niewodorowych w pozycji gamma i delta nienasyconego ketonu alfa-beta. Ważne jest, aby sprawdzić całkowitą insercję w organobromidzie ze względu na zmniejszoną wydajność uzyskaną przy użyciu obniżonych równoważników odczynnika monoorganocynkowego.Odczynniki i rozpuszczalniki stosowane w tej procedurze są na ogół łatwopalne i lekko toksyczne. Reakcje powinny być przeprowadzane w dygestoriach przy użyciu odpowiednich środków ochrony indywidualnej.

efficient-synthesis-all-carbon-quaternary-centers-via-conjugate

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Tutaj opisano syntezę, izolację i reakcje hiperwalentnych triflatów alkinylowych jodonium (HIAT) z azydkami w celu wytworzenia cyjanokarbenów. Procedury będą obejmowały techniki wrażliwe na powietrze i kriogeniczne, w tym zimną filtrację w atmosferze obojętnej. Omówione zostanie również postępowanie z syntetyzowanymi związkami i ich bezpieczeństwo.

Synteza hiperwalentnych triflatów alkinylowych jodonium do stosowania w procesie wytwarzania cyjanokarbenów

Opisano dwuetapową procedurę syntezy farmaceutycznie aktywnych pochodnych indolu poprzez funkcjonalizację C-H z anilinami, przy użyciu katalizy foto- i kwasowej Brønsteda.

Synteza przeciwwirusowych pochodnych tetrahydrokarbazolu metodą fotochemicznej i katalizowanej kwasem funkcjonalizacji C-H za pomocą pośrednich nadtlenków (CHIPS)

Celem tego manuskryptu jest zademonstrowanie prostej metody przygotowania ynonów z materiałów wyjściowych chlorku acylu i soli alkinylotrifluoroboranu potasu. Reakcja jednogarnkowa przebiega szybko w obecności trójchlorku boru bez wykluczenia powietrza i wilgoci.

Bezmetalowa synteza ynonów z chlorków acylu i soli alkinylotrifluoroboranu potasu

Tutaj prezentujemy protokół syntezy złożonego związku organicznego składającego się z trzech niepłaskich jednostek poliaromatycznych, które można łatwo zmontować z rozsądną wydajnością.

Otrzymywanie heksahelicenu funkcjonalizowanego koranulenem przez katalizowaną miedzią(I) cykloaddycję alkinoazydowych nieplanarnych jednostek poliaromatycznych

Przedstawiono szczegółowe i uogólnione protokoły syntezy i późniejszego oczyszczania czterech N-heterocyklicznych kompleksów karbenowych palladu z soli benzimidazoliowych. Kompleksy przebadano pod kątem aktywności katalitycznej w reakcjach arylacji i Suzuki-Miyaura. Dla każdej badanej reakcji co najmniej jeden z czterech kompleksów skutecznie katalizował reakcję.

N-heterocykliczne kompleksy karbenowe palladu: synteza z soli benzymidazolu i aktywność katalityczna w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel

Tutaj przedstawiono szczegółowe protokoły utleniania końcowych alkinów za pomocą odczynników hiperwalencyjno-jodowych, które chemoselektywnie dostarczają 1-jodoalkinów, 1,2-dijodoalkenów i 1,1,2-trijodoalkenów.

Chemoselektywne otrzymywanie 1-jodoalkinów, 1,2-dijodoalkenów i 1,1,2-trijodoalkenów na podstawie oksydacyjnego jodowania końcowych alkinów

Enancjomerycznie wzbogacone szkielety bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyn-4,4'-pirazolon] są asymetrycznie syntetyzowane przez prostą organokatalityczną reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej.

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Prezentujemy protokoły izolacji stabilnych heterocyklicznych karbenów. Syntezę cyklicznego (alkilo)(amino)karbenu (CAAC) i N-heterocyklicznego karbenu (NHC) demonstruje się za pomocą kaniul filtracyjnych i techniki Schlenka. Ponadto przedstawiamy syntezę pokrewnego, wrażliwego na tlen, bogatego w elektrony mieszanego "dimeru Wanzlicka" i zredukowanego stabilnego rodnika organicznego.

Izolowanie wolnych karbenów, ich mieszanych dimerów i rodników organicznych

Przemiany CO2 są przeprowadzane w jednoetapowej procedurze syntezy złożonych cząsteczek. Selektywna redukcja CO 2 przez 4 eza pomocą reduktora hydroboranu daje reaktywny i wszechstronny produkt pośredni bis(borylo)acetalu, który jest następnie zaangażowany w reakcję kondensacji lub wytwarzanie sprzężenia C-C za pośrednictwem karbenu.

Wszechstronne przekształcanie emisji CO2 w produkty złożone: jednoetapowa strategia

Promowana przez nadsiarczany benzanowanie bezmetalowych związków α,β-nienasyconych i alkinów w wodzie w kierunku syntezy bezprecedensowych polifunkcjonalizowanych benzenów.

Wydajna synteza polifunkcjonalizowanych benzenów w wodzie poprzez benzaniowanie związków β α nienasyconych i alkinów pod wpływem nadsiarczanów

Obecny protokół opisuje szczegółową metodę katalityczną na stole, która daje unikalną borylowaną pochodną ibuprofenu.

Synteza borylowanej pochodnej ibuprofenu w reakcjach sprzęgania krzyżowego Suzuki i borakarboksylacji alkenów

Poznaj protokół jednogarnkowej syntezy centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonyli z użyciem miedzi i DMA.

Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych (Wideo) | JoVE Journal

Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych

Przeglądaj więcej filmów