Bezpośrednia, regioselektywna i ekonomiczna atomowo synteza 3-aroilo-N-hydroksy-5-nitroindoli przez cykloaddycję 4-nitronitrozobenzenu z alkinonami
21 stycznia 2020
3-Aroyl-N-hydroksy-5-nitroindole zostały zsyntetyzowane przez cykloaddycję 4-nitronitrozobenzenu ze sprzężonym końcowym alkinonem w jednoetapowej procedurze termicznej. Przygotowanie nitrozoenu i alkinonów zostało odpowiednio opisane i odpowiednio poprzez procedury utleniania na odpowiedniej anilinie i alkinolu.
Ta nowatorska technika może być wykorzystana do otrzymywania związków n-hydroksy-3-aroiloindolowych. Produkty te są szczególnie interesujące ze względu na ich zastosowanie jako antybiotyki, leki antynocyceptyczne, przeciwcukrzycowe i przeciwnowotworowe. Chociaż n-hydroksyindole są często uważane za produkty niestabilne i nieuchwytne, zdobyliśmy bardzo stabilną bibliotekę pochodnych n-hydroksyindolu.
Reakcja cykloaddycji nitrozoamin z alkinami może być wykorzystana do selektywnego przygotowania szerokiej biblioteki wolnych podstawionych produktów indolowych. Ta metoda zapewnia proste i potencjalnie bioaktywne produkty. Uważamy ten protokół za interesujące ulepszenie i postęp w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej.
W przypadku syntezy 1-fenylo-2-propyno-1-onu należy najpierw dodać 75 mililitrów acetonu i dwa gramy 1-fenylo-2-propyno-1-olu do kolby okrągłodennej na wolnym powietrzu zawierającej mieszadło magnetyczne. Umieść mieszaninę reakcyjną w temperaturze zero stopni Celsjusza, mieszając i dodawaj kroplami roztwór odczynnika Jonesa, aż do uzyskania trwałego pomarańczowego koloru. Dodawaj kroplami 2-propanol, aż nadmiar sześciowartościowego reagenta chromu zostanie zużyty, a roztwór będzie miał zielony kolor i przefiltruj roztwór przez podkładkę z ziemi okrzemkowej.
Zagęścić popłuczyny przez odparowanie obrotowe aż do uzyskania oleju i rozpuścić olej w 100 mililitrach dichlorometanu. Dodać roztwór do rozdzielacza i przemyć fazę organiczną dwa razy 125 mililitrami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu na jedno przemycie. Po drugim umyciu przemyj warstwę organiczną 125 mililitrami solanki przed wysuszeniem roztworu organicznego nad n-hydrosiarczanem sodu.
Po przefiltrowaniu odparować roztwór, aby uzyskać żółtą substancję stałą 1-fenylo-2-propyno-1-onu i wysuszyć ciało stałe w próżni. W przypadku przygotowania 4-nitronitrozobenzenu najpierw dodaj 16 gramów monosiarczanu nadtlenkowego potasu i 150 mililitrów wody do zlewki i wymieszaj roztwór w temperaturze zero stopni Celsjusza. Gdy monosiarczan nadtlenowy potasu całkowicie się rozpuści, dodaj 3,6 grama 4-nitroaniliny do zlewki za pomocą szpatułki i wymieszaj zawiesinę w temperaturze pokojowej.
Aby sprawdzić reakcję metodą chromatografii cienkowarstwowej, po 48 godzinach przefiltrować surową mieszaninę reakcyjną z lejka Buchnera do kolby okrągłodennej z jedną szyjką i ponownie skrystalizować ciało stałe w 50 mililitrach metanolu. Za pomocą opalarki ogrzać zawiesinę, aż osiągnie temperaturę wrzenia metanolu i natychmiast przefiltrować gorącą zawiesinę do kolby Erlenmeyera. Gdy roztwór osiągnie temperaturę pokojową, przefiltruj drugi osad do lejka Buchnera i wysusz ciało stałe w próżni.
W przypadku syntezy 3-benzoilo-1-hydroksy-5-nitroindolu należy najpierw umieścić 250-mililitrową kolbę okrągłodenną z dwiema szyjkami w próżni przed przepłukaniem kolby azotem. Pozostawić kolbę obojętną w atmosferze i dodać do kolby 1,52 g 4-nitronitrozobenzenu i 1,3 g 1-fenylo-2-propyno-1-onu. Za pomocą strzykawki dodaj 80 mililitrów toluenu i utrzymuj mieszaninę reakcyjną pod mieszaniem magnetycznym w temperaturze 80 stopni Celsjusza.
Po kilku minutach sprawdź całkowite rozpuszczenie reagentów. Po 30 do 40 minutach sprawdź, czy tworzy się pomarańczowy osad. Po całkowitym wytrąceniu się pomarańczowego ciała stałego wyłącz ogrzewanie, aby reakcja osiągnęła temperaturę pokojową.
Następnie przefiltruj mieszaninę, aby zebrać 3-benzoilo-1-hydroksy-5-nitroindol na lejku Buchnera i wysuszyć pomarańczowe ciało stałe w próżni. Tutaj pokazano otrzymywanie 4-nitronitrozobenzenu dwa przez utlenianie 4-nitroaniliny jeden w reakcji z monosiarczanem nadtlenkowym potasu. Produkt drugi można otrzymać w 64% wydajności po dwukrotnej rekrystalizacji w metanolu przy 3-5% zanieczyszczeniu czterema 4'bis-nitroazoksybenzenem-6, a strukturę produktu można potwierdzić za pomocą protonowego NMR.
Tutaj pokazano przygotowanie 1-fenylo-2-propyno-1-onu czterech, jak to zapewnia utlenianie 1-fenylo-2-propyno-1-olu trzech za pomocą odczynnika Jonesa. Produkt czwarty można wyizolować jako żółte ciało stałe z wydajnością 90%, a strukturę można potwierdzić za pomocą protonowego NMR. Synteza 3-benzoilo-1-hydroksy-5-nitroindolu odbywa się w wyniku reakcji termicznej 4-nitrozobenzenu dwa i 1-fenylo-2-propyno-1-onu czterech w toluenie w temperaturze 80 stopni Celsjusza.
Po wyizolowaniu pochodnej azoksy sześć w 22% wydajności jako głównego produktu roztworu macierzystego po chromatografii, strukturę produktu szóstego można potwierdzić za pomocą protonowego NMR. Strukturę związku piątego można następnie określić za pomocą NMR protonu, NMR węgla-13 i spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości. Dwa najdelikatniejsze aspekty tej procedury to oczyszczanie 4-nitronitrozobenzenu przez rekrystalizację i synteza produktu indolowego w atmosferze obojętnej.
Po tej procedurze można uzyskać wiele różnych produktów indolowych. Pracując z bogatymi w elektrony pochodnymi nitroaromatycznymi, związki docelowe są na ogół izolowane za pomocą technik oczyszczania chromatograficznego. W niedalekiej przyszłości zostanie opracowane interesujące badanie mechanistyczne w celu zbadania wszystkich etapów redoks, które nie są jasno zrozumiałe.
Odczynnik Jones jest bardzo stabilny, ale należy ostrożnie obchodzić się ze wszystkimi odczynnikami chromowymi.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
To badanie przedstawia nową technikę syntezy związków n-hydroksy 3-aroiloindolowych poprzez jednostopniową termiczną cykloaddycję. Te związki wykazują potencjał jako antybiotyki, antynociceptics, leki przeciwcukrzycowe i przeciwnowotworowe.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Syntetyczna chemia organiczna
- Chemia farmaceutyczna
- Rozwój leków
Tło
- N-hydroksyindole są często uważane za niestabilne i trudne do uchwycenia.
- To badanie opisuje pomyślne stworzenie stabilnej biblioteki pochodnych n-hydroksyindolu.
- Badana jest reakcja cykloaddycji nitrozoamin z alkinami.
- Metoda ma na celu uproszczenie przygotowania produktów bioaktywnych.
Cel badania
- Opracowanie niezawodnej metody syntezy związków n-hydroksy 3-aroiloindolowych.
- Stworzenie biblioteki stabilnych pochodnych dla potencjalnych zastosowań terapeutycznych.
- Zaawansowanie technik w syntetycznej chemii organicznej.
Zastosowane metody
- Cykloaddycja 4-nitronitrozobenzenu z konjugowanymi terminalnymi alkinon.
- Jednostopniowa termiczna procedura syntezy.
- Procedury utleniania do przygotowania nitrozoarenów i alkinon.
- Charakteryzacja zsyntetyzowanych związków pod względem stabilności i bioaktywności.
Główne wyniki
- Pomyślna synteza stabilnej biblioteki pochodnych n-hydroksyindolu.
- Wykazane potencjalne zastosowania w różnych obszarach terapeutycznych.
- Przedstawiono uproszczoną metodę przygotowania wolnych zastąpionych produktów indolowych.
- Podkreślono osiągnięcia w technikach syntetycznej chemii organicznej.
Wnioski
- Opracowana metoda oferuje obiecujące podejście do syntezy związków bioaktywnych.
- Stabilne pochodne n-hydroksyindolu mogą być efektywnie wytwarzane.
- To badanie przyczynia się do rozwoju chemii syntetycznej i rozwoju leków.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
This method enables the regioselective, catalyst-free synthesis of stable n-hydroxy-3-aroyl indole derivatives, addressing a key challenge in medicinal chemistry where such scaffolds are often unstable and difficult to isolate. The ability to generate a library of compounds with potential antibiotic, antinociceptive, antidiabetic, and anticancer activity supports early-stage target validation and lead identification efforts. By delivering analytically pure products via simple filtration, the process enhances reproducibility and reduces purification burden in discovery workflows.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables interrogation of the n-hydroxyindole scaffold for biological activity across multiple therapeutic areas.
- Operational Value: Provides rapid access to stable derivatives without chromatographic purification, accelerating hit generation timelines.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Delivers structurally defined, stable compounds suitable for biochemical and phenotypic screening assays.
- Operational Value: Ensures batch-to-batch consistency through precipitation-based isolation, supporting assay standardization.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Supports mechanistic de-risking by providing access to stable intermediates for probing structure-activity relationships.
- Operational Value: Enables scalable synthesis of indole derivatives for follow-up profiling in disease-relevant models.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early discovery workflows, particularly in lead identification, where rapid generation of stable, diverse indole libraries supports screening campaigns and SAR exploration.
- Discovery Biology: Facilitates hypothesis testing by enabling synthesis of substituted indoles for target engagement studies.
- Screening: Produces crystalline solids amenable to formulation in DMSO or aqueous buffers for high-throughput screening.
- Analytics: Yields compounds characterized by NMR and mass spectrometry, ensuring identity and purity for downstream profiling.
- Translational Research: Supports continuity from hit to lead by providing stable scaffolds for optimization and preclinical evaluation.
- Enterprise Reuse: Represents a modular, catalyst-free platform applicable across multiple indole-based therapeutic programs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases confidence in target validation by eliminating scaffold instability as a confounding variable.
- Operational Value: Reduces solvent use and purification steps through direct product precipitation and filtration.
- Strategic Value: Lowers material cost and cycle time for library synthesis, improving capital efficiency in early discovery.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of indole derivatives based on reliable, scalable access to stable analogs.
Implementation Considerations
- Requires expertise in handling air- and moisture-sensitive reagents under inert atmosphere.
- Necessitates temperature-controlled addition of oxidants (Jones reagent, potassium peroxy monosulfate) and thermal reactors for cycloaddition.
- Demands analytical infrastructure (NMR, MS) for structural confirmation of intermediates and final products.
- Involves adaptation considerations when substituting alkynone or nitrosoarene components to maintain regioselectivity.
- Practical limitations include the need for careful quenching of excess oxidants and safe disposal of chromium-containing waste streams.
![Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-07-04T05%253A56%253A50.000Z&w=384&q=75)
