Bezpośrednia heteroarylacja ketonów wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy metali przejściowych

Protokół ten wykorzystuje promieniowanie mikrofalowe i katalizator palladowy do przyłączenia fragmentu heteroarylu bezpośrednio do węgla alfa ketonu. Główną zaletą tej techniki jest szybka budowa związku heteroarylowego do badań przesiewowych w zakresie chemii medycznej, do opracowywania katalizatorów wspomagających oraz do odkrywania tandemowych reakcji organicznych. Długoterminową implikacją naszych badań jest synteza skutecznego inhibitora aromatazy, który ma być stosowany jako potencjalne leczenie raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym.

Błędy najprawdopodobniej wynikają z rozlania podczas korzystania ze schowka na rękawiczki, dlatego radzimy nie spieszyć się, ponieważ reakcja nie wymaga szybkiego tempa, aby odnieść sukces. Potrzebne odczynniki i materiały eksploatacyjne należy przetransportować do schowka na rękawiczki. Wewnątrz umieszczonego schowka rękawicowego odważyć 115 miligramów tert-butotlenku sodu bezpośrednio do czteromililitrowej fiolki do reakcji mikrofalowej.

Za pomocą szklanej pipety dodaj jeden mililitr odgazowanego toluenu do fiolki do reakcji mikrofalowej. Zważ dziewięć miligramów katalizatora XPhos Palladacycle Generation 4 i dodaj go do fiolki do kuchenki mikrofalowej. Zanurzyć szpatułkę w roztworze w fiolce i zawirować, aby zapewnić całkowite przeniesienie katalizatora.

Następnie użyj odpowiedniej strzykawki o mikrolitrach, aby dodać 64,4 mikrolitrów acetofenonu do fiolki mikrofalowej. Odważyć 103 miligramy 3-jodopirydyny i dodać ją do fiolki do kuchenki mikrofalowej. Następnie dodaj kolejny mililitr odgazowanego toluenu, tak aby całkowita mieszanina reakcyjna wynosiła około trzech mililitrów.

Ostrożnie wyrównać uszczelkę i nakrętkę i umieścić je na fiolce do reakcji mikrofalowej. Dokręć. Wyjmij chemikalia, materiały eksploatacyjne i śmieci ze schowka na rękawiczki.

Weź zmontowaną fiolkę reakcyjną do reaktora mikrofalowego i umieść ją na płytce z węglika krzemu na wirniku. W przypadku wielu fiolek reakcyjnych należy je równomiernie rozmieścić na czterech płytkach z węglika krzemu na wirniku. Ustaw limit temperatury czujnika podczerwieni na 113 stopni Celsjusza, co odpowiada rzeczywistej temperaturze reakcji przy 130 stopniach Celsjusza.

Zaprogramuj moc i czas mikrofal dla każdego kroku zgodnie z rękopisem. Przeprowadzić reakcję pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Zapisz rzeczywisty czas reakcji i temperaturę.

Po ostygnięciu mikrofalowej fiolki reakcyjnej do temperatury otoczenia, przenieść mieszaninę reakcyjną do rozdzielacza i przepłukać do lejka minimalną ilością octanu etylu. Dodać dwa mililitry nasyconego chlorku amonu i dziesięć mililitrów octanu etylu do rozdzielacza i wstrząsnąć do wymieszania. Umieść lejek separatora na stojaku, aby osiadał przez pięć minut.

Otwórz zawór, aby opróżnić warstwę wodną, a następnie oddziel górną warstwę organiczną i zachowaj ją w czystej, suchej zlewce. Powtórz ekstrakcję, dodając jeszcze dwa razy dziesięć mililitrów octanu etylu i połącz warstwy organiczne. Po wysuszeniu i odparowaniu obrotowym należy zapisać kształt, kolor i masę produktu surowego.

Zweryfikować produkt końcowy za pomocą automatycznej chromatografii flash. Najpierw rozpuść surowy produkt w jednym do dwóch mililitrów acetonu w kolbie okrągłodennej, a następnie dodaj 1,5 grama żelu krzemionkowego, aby uzyskać zawiesinę. Wykonuj odparowywanie obrotowe przez około pięć minut, bardzo ostrożnie usuwając aceton, tak aby produkt został załadowany na żel krzemionkowy.

Przenieść otrzymany żel krzemionkowy do pustego wkładu ładującego do chromatografii błyskowej. Zamontuj wkład ładujący, wstępnie zapakowaną kolumnę, stojak na probówki i przewody rozpuszczalnika do zautomatyzowanego systemu MPLC. Ustaw gradient rozpuszczalnika i inne parametry dla systemu MPLC i uruchom chromatografię flash.

Połącz pożądane frakcje MPLC w kolbie okrągłodennej i odparuj rozpuszczalnik w obrotowym aparacie odparowującym, aby zebrać czysty produkt. Oczyszczony produkt suszyć w wysokiej próżni przez co najmniej godzinę w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika. Następnie odważ od pięciu do 10 miligramów końcowego oczyszczonego produktu.

Rozpuść go w 0,75 mililitra deuterowanego chloroformu lub innego odpowiedniego deuterowanego rozpuszczalnika. I weźmy widmo protonowego NMR. Korzystając z tego wydajnego protokołu wspomaganego mikrofalami, przeprowadzono bezpośrednią heteroarylację ketonów alfa-węglową.

Na przykład związek 1A został zsyntetyzowany i wyizolowany jako jasnożółty związek. Jego widma NMR protonu i węgla-13 są pokazane tutaj. Obecność dwuprotonowego sygnału singletowego o wartości delta 4,26 ppm w widmie protonów potwierdziła udane sprzężenie węgiel-węgiel między ketonem a halogenkiem heteroarylu.

Oczyszczanie w oparciu o system rozpuszczalników octanu etylu i heksanów bardzo dobrze pozwoliło na wyizolowanie związków za pomocą jednego azotu. Gdy ta metoda została zastosowana do związków z dwoma lub więcej atomami azotu, należy zastosować system rozpuszczalników metanolu i chlorku metylenu, aby uzyskać szybszą elucję. Najważniejszą rzeczą do zapamiętania jest zapewnienie dokładnego i kompletnego transferu wszystkich odczynników, zwłaszcza katalizatora.

Technika ta pozwala naukowcom na przeprowadzanie równoległej syntezy w celu odkrycia odczynników farmaceutycznych i opracowania podejścia domina do syntezy produktów naturalnych.