Name: Bezpośrednia heteroarylacja ketonów wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy metali przejściowych (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2020-02-16T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 6 s
Description: Poznaj bezpośrednią heteroarylację ketonów wspomaganą mikrofalami z katalizą palladową. Ta metoda umożliwia szybką syntezę związków heteroarylowych z zastosowaniem w chemii medycznej.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Podziękowania dla darczyńców Funduszu Badań Naftowych Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego za wsparcie tych badań (PRF# 54968-UR1). Prace te były również wspierane przez National Science Foundation (CHE-1760393). Serdecznie dziękujemy Centrum Integracji Nauk Ścisłych i Matematyki NKU, Międzynarodowemu Programowi Badawczemu NKU-STEM oraz Wydziałowi Chemii i Biochemii za wsparcie finansowe i logistyczne. Dziękujemy również Laboratorium Spektrometrii Mas Szkoły Nauk Chemicznych na Uniwersytecie Illinois w Urbana-Champaign za uzyskanie danych HRMS.

UWAGA:
<ul>
	<li>Fiolki do reakcji mikrofalowej powinny być zasilane pod ciśnieniem poniżej 20 barów dla reaktora mikrofalowego wyposażonego w wirnik 4 x 24MG5. Jeśli w reakcji wykorzystuje się bardzo lotne rozpuszczalniki, wytwarza się gaz lub jeśli rozpuszczalniki ulegają rozkładowi, konieczne jest obliczenie ciśnienia w określonych temperaturach reakcji, aby upewnić się, że całkowite ciśnienie w fiolce jest mniejsze niż 20 barów.</li>
	<li>W protokole tym wykorzystywane są standardowe techniki syntezy organicznej w komorze rękawicowej, chromatografii błyskowej i magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR).</li>
	<li>Podczas eksperymentu należy stosować odpowiednie środki ochrony osobistej (PPE). Należą do nich okulary ochronne, fartuch laboratoryjny, rękawice nitrylowe, długie spodnie i buty z zakrytymi palcami.</li>
	<li>Przed użyciem chemikaliów w tej procedurze należy zapoznać się ze wszystkimi kartami charakterystyki (SDS), ponieważ niektóre z nich są niebezpieczne,, toksyczne lub łatwopalne.</li>
	<li>Wszystkie odpady chemiczne należy utylizować w odpowiedni sposób w przeznaczonych do tego pojemnikach na odpady.</li>
</ul>
1. Konfiguracja reakcji
<ol>
	<li>Użyj następujących ilości odczynników dla przykładowej reakcji w <silna klasa="xfig">Rysunek 1 - tworzenie 1-fenylo-2-(pirydyno-3-ylo)etanonu (związek 1a) z acetofenonu i 3-jodopirydyny.</li>
	<li>Suche w kuchence mikrofalowej fiolki reakcyjne wyposażone w pręty mieszające na noc. Energicznie przedmuchuj argon toluenem przez 30 minut, aby odgazować rozpuszczalnik przed użyciem.</li>
	<li>Przygotowanie odczynników i materiałów eksploatacyjnych do użycia w komorze rękawicowej
	<ol>
		<li>Zebrać dwie strzykawki o pojemności 100 μl, cztery małe szpatułki, dwie szklane pipety, dwie uszczelki do kuchenek mikrofalowych, dwie nasadki do kuchenek mikrofalowych, dwie mieszadła mikrofalowe, co najmniej cztery kawałki wstępnie złożonego papieru wagowego, cztery chusteczki Kimwipe, cztery gumki recepturki i dwie zlewki o pojemności 100 ml wraz ze wszystkimi niezbędnymi reagentami/rozpuszczalnikami.</li>
		<li>Umieść fiolki, uszczelki i nakrętki do kuchenki mikrofalowej w jednej ze zlewek o pojemności 100 ml, a następnie przykryj zlewkę płynem Kimwipe i owiń zlewkę gumką wokół zlewki, aby utrzymać zlewkę na miejscu.</li>
		<li>Umieścić zlewkę i pozostałe elementy z kroku 1.3.1 w skrzyni transportowej i umieścić je na stacji roboczej w schowku na rękawiczki.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Przetransportować odczynniki i materiały eksploatacyjne opisane w kroku 1.3 do schowka na rękawiczki.
	<ol>
		<li>Wewnątrz opróżnionej komory rękawicowej odważyć 115 mgNaO tBu (masa cząsteczkowa (MW) 96,1; 1,2 mmol, 2,4 eq.) bezpośrednio do fiolki do reakcji mikrofalowej.</li>
		<li>Za pomocą szklanej pipety dodać połowę odgazowanego toluenu (1 ml) do fiolki do reakcji mikrofalowej.</li>
		<li>Odważyć 9 mg prekatalizatora XPhos Pd G4 (MW 860,5, 0,01 mmol, 2% mol.) i dodać go do fiolki mikrofalowej. Zanurzyć szpatułkę w roztworze w fiolce i zawirować, aby zapewnić całkowite przeniesienie katalizatora.</li>
		<li>Za pomocą odpowiedniej mikrolitrowej strzykawki dodać 64,4 μl acetofenonu (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) do fiolki do kuchenki mikrofalowej.</li>
		<li>Odważyć 103 mg 3-jodopirydyny (MW 205,0, 0,5 mmol, 1,0 eq) i dodać do fiolki do kuchenki mikrofalowej.</li>
		<li>Dodaj pozostałą połowę odgazowanego toluenu tak, aby całkowita mieszanina reakcyjna wynosiła około 3 ml. 
		UWAGA: Objętość roztworu reakcyjnego nie powinna przekraczać 3/4 całkowitej objętości fiolki do reakcji mikrofalowej. W przypadku standardowych szklanych fiolek stosowanych w tym protokole objętość fiolki wynosi 4 ml, a zalecana objętość reakcyjna to 0,3 ml – 3 ml.</li>
		<li>Ostrożnie wyrównać uszczelkę i nakrętkę i umieścić je na fiolce do reakcji mikrofalowej. Nasadka powinna być dokręcona palcami.</li>
		<li>Wyjmij chemikalia, materiały eksploatacyjne i śmieci ze schowka na rękawiczki.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
2. Promieniowanie mikrofalowe
<ol>
	<li>Weź zmontowaną fiolkę reakcyjną do reaktora mikrofalowego i umieść ją na płytce z węglika krzemu (SiC) na wirniku. W przypadku wielu fiolek reakcyjnych należy je równomiernie rozmieścić na czterech płytkach z węglika krzemu (SiC) na wirniku.</li>
	<li>Ustawienie parametrów 
	UWAGA: Najważniejszymi parametrami są limit temperatury czujnika podczerwieni, moc mikrofal i czas.
	<ol>
		<li>Ustaw limit temperatury czujnika podczerwieni (IR) na 113 °C. 
		UWAGA: Temperatury mierzone za pomocą czujnika podczerwieni są zwykle niższe niż temperatury roztworu reakcyjnego ze względu na niemożliwy do uniknięcia gradient temperatury między próbką a zewnętrzną częścią naczynia. Istnieje liniowa zależność między tymi dwiema temperaturami: IR T (°C) = reakcja T (°C)/1,152. Gdy temperatura czujnika podczerwieni wynosi 113 °C, rzeczywista temperatura reakcji wyniesie 130 °C przy użyciu równania podanego powyżej.</li>
		<li>Zaprogramuj moc i czas mikrofal dla każdego kroku: 
		Krok 1: Rampa mocy = 1300 W, 10 min, Poziom wentylatora = 1, Mieszadło = Wysoki 
		Krok 2: Podtrzymanie mocy = 1300 W, 10 min, Poziom wentylatora = 1, Mieszadło = Wysoki 
		Krok 3: Chłodzenie = 60 °C, Poziom wentylatora = 3 
		UWAGA: Moc mikrofal dostosuje się automatycznie, gdy rzeczywista temperatura reakcji osiągnie temperaturę docelową.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Przeprowadzić reakcję pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Zapisz rzeczywisty czas reakcji i temperaturę.</li>
</ol>
3. Izolacja produktu
<ol>
	<li>Po ostygnięciu mikrofalowej fiolki reakcyjnej do temperatury otoczenia, przenieść mieszaninę reakcyjną do rozdzielacza przy użyciu minimalnej ilości octanu etylu (EtOAc).</li>
	<li>Zastosować ekstrakcję kwasowo-zasadową w celu wyizolowania surowego produktu.
	<ol>
		<li>Dodać 2 ml nasyconego NH4Cl do rozdzielacza rozdzielającego.</li>
		<li>Dodać 10 ml EtOAc do rozdzielacza i wyekstrahować produkt. Oddziel warstwę organiczną i zachowaj ją w czystej, suchej zlewce. Powtórz ekstrakcję jeszcze dwa razy i połącz warstwy organiczne.</li>
		<li>Suszyć połączoną warstwę organiczną bezwodnym roztworem Na2SO4 przez 20 min.</li>
		<li>Zdekantować klarowny roztwór do kolby okrągłodennej i odparować rozpuszczalnik przez odparowanie rotacyjne pod zmniejszonym ciśnieniem, aby otrzymać produkt surowy.</li>
		<li>Zapisać kształt, kolor i masę produktu surowego.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Pobrać widma 1H i 13C NMR dla produktu surowego, aby potwierdzić obecność charakterystycznych pików dla oczekiwanego produktu.</li>
	<li>Połączyć surowy produkt z próbki NMR z resztą produktu surowego w celu oczyszczenia metodą chromatografii błyskawicznej poniżej.</li>
	<li>Użyj automatycznej chromatografii flash, aby oczyścić produkt końcowy.
	<ol>
		<li>Ładowanie próbki: Rozpuścić surowy produkt w 1-2 ml acetonu, a następnie dodać 1,5 g żelu krzemionkowego w celu uzyskania zawiesiny. Stosować odparowywanie rotacyjne, aby bardzo ostrożnie usunąć aceton, tak aby produkt został załadowany na żel krzemionkowy. Przenieść otrzymany żel krzemionkowy do pustego wkładu ładującego do chromatografii błyskowej.</li>
		<li>Zamontuj wkład ładujący, wstępnie zapakowaną kolumnę, stojak na probówki i przewody rozpuszczalnika do zautomatyzowanego systemu średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (MPLC).</li>
		<li>Ustaw gradient rozpuszczalnika i inne parametry dla systemu MPLC, a następnie uruchom chromatografię flash. 
		UWAGA: Gradienty rozpuszczalnika automatycznej chromatografii flash są sugerowane na podstawie cech strukturalnych produktu heteroarylowego: 
		1) Jeśli produkt ma jeden lub zero atomów azotu (N) lub grup hydroksylowych (OH), należy użyć EtOAc/heksanów (od 0% do 100% w ciągu 12 minut) z przedłużeniem przy 100% gradiencie EtOAc przez 2-6 min. 
		2) Jeśli produkt ma dwa lub więcej atomów azotu (N) lub grup hydroksylowych (OH), należy użyć CH3OH / CH2Cl2 (0% do 30% przez 12 min) z przedłużeniem przy 30% gradientzie CH3OH przez 1-3 min.</li>
		<li>Połącz pożądane frakcje MPLC i odparuj rozpuszczalnik, aby zebrać czysty produkt. Oczyszczony produkt suszyć w wysokiej próżni przez co najmniej 1 godzinę w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
4. Charakterystyka produktu
<ol>
	<li>Odważyć 5 - 10 mg końcowego oczyszczonego produktu, rozpuścić go w deuterowanym chloroformie (CDCl 3) (lub innym odpowiednim rozpuszczalniku deuterowanym) i pobrać widmo 1H NMR.</li>
	<li>Odważyć 10 - 30 mg końcowego oczyszczonego produktu, rozpuścić go wCDCl 3 (lub innym odpowiednim rozpuszczalniku deuterowanym) i pobrać widmo 13CNMR.</li>
	<li>Przeanalizuj widma NMR, aby potwierdzić strukturę produktu.</li>
	<li>Odzyskać próbkę NMR w fiolce o pojemności 1 dram przez odparowanie rozpuszczalnika.</li>
	<li>Gdy widma NMR utrzymają prawidłową strukturę, prześlij próbkę 1 mg do badania HRMS w celu potwierdzenia wzoru cząsteczkowego.</li>
</ol>

<ol><li>Gedye, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+use+of+microwave+ovens+for+rapid+organic+synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">The use of microwave ovens for rapid organic synthesis.</a> Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).</li>
<li>Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microwave-Assisted+Ring-Closing+Metathesis+Revisited.+On+the+Question+of+the+Nonthermal+Microwave+Effect%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect.</a> The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).</li>
<li>Amato, E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Investigation+of+fluorinated+and+bifunctionalized+3-phenylchroman-4-one+%28isoflavanone%29+aromatase+inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).</li>
<li>Bonfield, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+a+new+class+of+aromatase+inhibitors%3A+Design%2C+synthesis+and+inhibitory+activity+of+3-phenylchroman-4-one+%28isoflavanone%29+derivatives%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).</li>
<li>Yılmaz, F., Mentese, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Rapid+Protocol+for+the+Synthesis+of+N-%5B2-%28alkyl%2Faryl%29-4-phenyl-1Himidazol-1-yl%5D+benzamides+via+Microwave+Technique%5BTitle%5D)+AND+%22Current+Microwave+Chemistry%22%5BJournal%5D)">A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique.</a> Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).</li>
<li>Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Microwave-Assisted+or+Cu-NHC-Catalyzed+Cycloaddition+of+Azido-Disubstituted+Alkynes%3A+Bifurcation+of+Reaction+Pathways%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways.</a> The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).</li>
<li>Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Palladium-Catalyzed+Heteroarylation+and+Concomitant+ortho-Alkylation+of+Aryl+Iodides%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides.</a> Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).</li>
<li>Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Novel+Phenol-Forming+Reaction+for+Preparation+of+Benzene%2C+Furan%2C+and+Thiophene+Analogs+of+CC-1065%2FDuocarmycin+Pharmacophores%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores.</a> Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577(1997).</li>
<li>Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Well-Defined%2C+Air-Stable+%28NHC%29Pd%28Allyl%29Cl+%28NHC%3DN-Heterocyclic+Carbene%29+Catalysts+for+the+Arylation+of+Ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones.</a> Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).</li>
<li>Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Selective+Monoarylation+of+Acetate+Esters+and+Aryl+Methyl+Ketones+Using+Aryl+Chlorides%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides.</a> Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).</li>
<li>Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+facile%2C+microwave-assisted%2C+palladium-catalyzed+arylation+of+acetone%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone.</a> Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).</li>
<li>Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Palladium%280%29-Catalyzed+Heteroarylation+of+2-+and+3-Indolylzinc+Derivatives.+An+Efficient+General+Method+for+the+Preparation+of+%282-Pyridyl%29indoles+and+Their+Application+to+Indole+Alkaloid+Synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis.</a> The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).</li>
<li>Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+the+first+examples+of+the+imidazo%5B4%2C5-c%5Disoxazole+ring+system%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+Chemical+Society%2C+Perkin+Transactions%22%5BJournal%5D)">Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system.</a> Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).</li>
<li>Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-Pot+Synthesis+of+Azaindoles+via+Palladium-Catalyzed+%CE%B1-Heteroarylation+of+Ketone+Enolates%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates.</a> The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).</li>
<li>Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Palladium-Catalyzed+C-S+Bond+Formation+of+Stable+Enamines+with+Arene%2FAlkanethiols%3A+Highly+Regioselective+Synthesis+of+%CE%B2-Amino+Sulfides%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).</li>
<li>King, S. M., Buchwald, S. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+a+Method+for+the+N-Arylation+of+Amino+Acid+Esters+with+Aryl+Triflates%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates.</a> Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).</li>
<li>Ge, S., Hartwig, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nickel-catalyzed+asymmetric+alpha-arylation+and+heteroarylation+of+ketones+with+chloroarenes%3A+effect+of+halide+on+selectivity%2C+oxidation+state%2C+and+room-temperature+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions.</a> The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).</li>
<li>Quillen, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Palladium-Catalyzed+Direct+%CE%B1-C%28sp3%29+Heteroarylation+of+Ketones+under+Microwave+Irradiation%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation.</a> The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).</li>
<li>Kremsner, J. M., Kappe, C. O. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silicon+Carbide+Passive+Heating+Elements+in+Microwave-Assisted+Organic+Synthesis+-+SI%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis - SI.</a> The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).</li>
<li>Dortmund Data Bank (DDB). Saturated Vapor Pressure. , http://ddbonline.ddbst.com/AntoineCalculation/AntoineCalculationCGI.exe (2019).</li>
<li>Erythropel, H. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+Green+ChemisTREE%3A+20+years+after+taking+root+with+the+12+principles%5BTitle%5D)+AND+%22Green+Chemistry%22%5BJournal%5D)">The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles.</a> Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).</li>
<li>Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pd-catalyzed+reactions+promoted+by+ultrasound+and%2For+microwave+irradiation%5BTitle%5D)+AND+%22Current+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation.</a> Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).</li>
<li>Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Triethylborane+as+an+efficient+promoter+for+palladium-catalyzed+allylation+of+active+methylene+compounds+with+allyl+alcohols%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols.</a> Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).</li>
</ol>

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Opisana w niniejszym artykule metodologia została opracowana w celu uzyskania dostępu do cennych elementów budulcowych syntezy – związków heteroarylowych. W porównaniu z wcześniejszymi doniesieniami literaturowymi na temat heteroarylacji, wybór tego obecnego systemu katalitycznego wykazał kilka istotnych zalet. Po pierwsze, unika się stosowania grup ochronnych, izolacji reaktywnych produktów pośrednich, wymogu stechiometrii katalizatorów i wydłużonych czasów reakcji11,17<sup class="xref...

Mikrofale oddziałują z materiałami poprzez przewodnictwo jonowe lub polaryzację dipolarną, zapewniając szybkie i jednorodne ogrzewanie. Reakcje organiczne wspomagane mikrofalami zyskują coraz większą popularność w laboratoriach badawczych po pierwszym raporcie o szybkiej syntezie organicznej w 1986 roku1. Chociaż dokładna natura ogrzewania mikrofalowego nie jest jasna, a istnienie "nietermicznego" efektu mikrofalowego jest nadal przedmiotem dyskusji, zaobserwowano i zgłoszono znaczny wzrost szybkości reakcji organicznych wspomaganych mikrofalami2. Powolne reakcje, które normalnie trwają godziny lub dni, zostały zgłoszone jako zakończone w ciągu kilku minut pod wpływem promieniowania mikrofalowego3,4,5,6. Stwierdzono, że trudne reakcje organiczne, które wymagają wysokiej energii aktywacji, takie jak cyklizacje i budowa miejsc z ograniczeniami sterycznymi, są skuteczne w napromieniowaniu mikrofalowym z lepszą wydajnością reakcji i czystością7. W połączeniu z innymi funkcjami, takimi jak reakcje bezrozpuszczalnikowe i reakcje domina, synteza organiczna wspomagana mikrofalami oferuje niezrównane korzyści w projektowaniu reakcji przyjaznych dla środowiska.
W przeciwieństwie do swojego odpowiednika arylacji, który był szeroko badany, heteroarylacja, szczególnie na α-C(sp3) związków karbonylowych, była rzadko opisywana w literaturze8,9,10. Nieliczne doniesienia literaturowe dotyczące α-heteroarylacji związków karbonylowych miały duże ograniczenia, takie jak stechiometryczna ilość katalizatorów, wąski zakres substratu i izolacja produktów pośrednich reakcji11,12,13. Istnieje kilka wyzwań związanych z bezpośrednią α-heteroarylacją ketonów, które pozostają do rozwiązania, aby uczynić ją ogólnym podejściem. Po pierwsze, heteroatomy mają tendencję do koordynowania się z katalizatorem metalu przejściowego i powodują zatrucie katalizatora14,15. Po drugie, α-H w produkcie mono(hetero)arylacji jest bardziej kwaśny niż te w materiale wyjściowym. W związku z tym ma tendencję do dalszego reagowania, aby wytworzyć niepożądane produkty (bishetero)arylacji lub (multihetero)arylacji. Po trzecie, związki karbonylowe często mają niższy koszt niż związki heteroarylowe, dlatego praktyczne jest użycie nadmiaru związków karbonylowych do doprowadzenia reakcji do końca. Jednak nadmiar związków karbonylowych często powodowałby samokondensację, co jest często spotykanym problemem w katalizowanej metalami przejściowymi α-heteroarylacji związków karbonylowych.
W tym raporcie opisujemy nasze ostatnie badania nad bezpośrednią heteroarylokacją ketonów α-C(sp3) przy użyciu protokołu reakcji wspomaganej mikrofalami. Aby sprostać pierwszemu wyzwaniu, omówionemu powyżej zatruciu katalizatorem, wykorzystano silnie koordynujące i sterycznie utrudnione ligandy w celu zminimalizowania zatrucia katalizatora przez heteroatomy. Spodziewano się również, że masywne ligandy spowolnią reakcje uboczne, takie jak (bishetero)arylacja lub (multihetero)arylacja16,17, drugie wyzwanie wymienione powyżej. Aby zminimalizować efekt trzeciego wyzwania, tworzenia produktów ubocznych samokondensacji ketonów, zastosowano więcej niż 2 równoważniki zasady do przekształcenia ketonów w odpowiadające im enolaty. Długi czas reakcji i wysoka temperatura reakcji, wraz z wyzwaniami związanymi z bezpośrednią heteroarylacją ketonów α-C(sp3), sprawiają, że jest to odpowiedni kandydat do badań nad syntezą organiczną wspomaganą mikrofalami.

<table><tbody><tr><td>Chloroform-d (99,8 +% atomu D)</td> <td>Acros Organics</td><td>AC209561000</td><td>zawiera 0,03 v/v% TMS</td></tr><tr><td>CombiFlash Rf System chromatografii flash</td><td>Teledyne Isco</td><td></td><td>Automatyczny system chromatografii flash</td></tr><tr><td>CombiFlash Wkładki stałego ładunku CombiFlash (5 gramów)</td><td>Teledyne Isco</td><td>69-3873-235</td><td>jednorazowa</td></tr><tr><td>kolumna CombiFlash (4g)</td><td>Teledyne Isco</td><td>69-2203-304</td><td>RediSep Rf krzemionka 40-60 um, jednorazowy</td></tr><tr><td>reaktor mikrofalowy - Multiwave Pro</td><td>Reaktor mikrofalowy</td><td>Anton Paar</td><td>108041</td></tr><tr><td>Reaktor mikrofalowy Wirnik reaktora mikrofalowego 4X24 MG5</td><td>Anton Paar</td><td>79114</td><td>do równoległej syntezy organicznej z 4 płytkami studzienkowymi SiC 24</td></tr><tr><td>Fiolki do reakcji mikrofalowej</td><td>Wheaton&reg; szklane</td><td>224882</td><td>jednorazowe, 13-425, 15x46 mm, roztwór reakcyjny 0,3 - 3,0 mL, ciśnienie robocze 20 bar</td></tr><tr><td>Zestaw uszczelek do fiolek do reakcji mikrofalowej</td><td>Anton Paar</td><td>41186</td><td>wykonany z teflonu; jednorazowy</td></tr><tr><td>Zakrętka do fiolki do reakcji mikrofalowej</td><td>Anton Paar</td><td>41188</td><td>wykonany z PEEK; na zawsze wielokrotnego użytku</td></tr><tr><td>Mieszadło do fiolki do reakcji mikrofalowej</td><td>CTechGlass</td><td>S00001-0000</td><td>Magnetyczny, PTFE, Długość 9mm. Średnica: 3mm. (Opakowanie 5 szt.)</td></tr> <tr><td>NaOtBu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>703788</td><td>przechowywany w komorze rękawicowej w atmosferze azotu</td></tr><tr><td>Spektrometr</td> magnetycznego rezonansu jądrowego <td>Spektrometr Joel</td><td></td><td>500 MHz</td></tr><tr><td>Żel krzemionkowy</td><td>Teledyne Isco</td><td>605394478</td><td>40-60 mikronów, 60 angstremów</td></tr><tr><td>Toluen</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244511</td><td>energicznie przedmuchiwany argonem przez 2 godziny przed użyciem</td></tr><tr><td>XPhos Palladacycle Gen. 4 Katalizator</td><td>STREM</td><td>46-0327</td><td>przechowywane w komorze rękawicowej w atmosferze azotu</td></tr><tr>,<td>różne ketony</td><td>Sigma-Aldrich lub Fisher lub Ark Pharm.</td><td></td><td>podłoża do heteroarylacji,</td></tr><tr><td>różne halogenki heteroarylowe</td>, <td>Sigma-Aldrich lub Fisher lub Ark Pharm.</td><td></td><td>podłoża do heteroarylacji</td></tr></tbody></table>

bezpośrednia heteroarylacja ketonów wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy metali przejściowych

A Microwave-Assisted Direct Heteroarylation of Ketones Using Transition Metal Catalysis

Heteroarylacja wprowadza heteroarylowe fragmenty do cząsteczek organicznych. Pomimo licznych dostępnych reakcji zgłaszanych dla arylacji za pomocą katalizy metali przejściowych, literatura na temat bezpośredniej heteroarylacji jest niewielka. Obecność heteroatomów, takich jak azot, siarka i tlen, często sprawia, że heteroarylacja jest trudną dziedziną badań ze względu na zatrucie katalizatorem, rozkład produktu i wiele innych. Protokół ten szczegółowo opisuje wysoce wydajną bezpośrednią heteroarylację ketonów α-C (sp3) pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Kluczowymi czynnikami udanej heteroarylacji są zastosowanie katalizatora XPhos Palladacycle Gen. 4, nadmiar zasady do tłumienia reakcji ubocznych oraz wysoka temperatura i ciśnienie osiągane w szczelnie zamkniętej fiolce reakcyjnej pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Otrzymane tą metodą związki heteroarylacyjne zostały w pełni scharakteryzowane za pomocą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego protonów (1H NMR), spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego węgla (13C NMR) oraz wysokorozdzielczej spektrometrii mas (HRMS). Metodologia ta ma kilka zalet w porównaniu z precedensami literaturowymi, w tym szeroki zakres substratów, szybki czas reakcji, bardziej ekologiczną procedurę i prostotę obsługi dzięki wyeliminowaniu otrzymywania półproduktów, takich jak eter siloilo-enolowy. Możliwe zastosowania tego protokołu obejmują między innymi syntezę zorientowaną na różnorodność w celu odkrycia biologicznie aktywnych małych cząsteczek, syntezę domina w celu przygotowania produktów naturalnych oraz opracowanie ligandów dla nowych układów katalitycznych metali przejściowych.

Bezpośrednią heteroarylację α-C(sp3) ketonów można przeprowadzić przy użyciu tego wydajnego protokołu wspomaganego mikrofalowo. Wybrane przykłady heterocyklicznych ketonów zsyntetyzowanych w tej pracy przedstawiono na Rysunku 1. W szczególności związek 1a został zsyntetyzowany i wyizolowany w postaci bladożółtego oleju (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Jego widma 1H i 13C NMR przedstawiono na Rysunku 2 w celu potwierdzenia struktu...

Związki heteroarylowe są ważnymi cząsteczkami wykorzystywanymi w syntezie organicznej, chemii medycznej i biologicznej. Heteroarylacja wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy palladowej zapewnia szybką i wydajną metodę przyłączania ugrupowań heteroarylowych bezpośrednio do substratów ketonowych.

Bezpośrednia heteroarylacja ketonów wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy metali przejściowych

Heteroarylation introduces heteroaryl fragments to organic molecules. Despite the numerous available reactions reported for arylation via transition metal ...

Protokół ten wykorzystuje promieniowanie mikrofalowe i katalizator palladowy do przyłączenia fragmentu heteroarylu bezpośrednio do węgla alfa ketonu. Główną zaletą tej techniki jest szybka budowa związku heteroarylowego do badań przesiewowych w zakresie chemii medycznej, do opracowywania katalizatorów wspomagających oraz do odkrywania tandemowych reakcji organicznych. Długoterminową implikacją naszych badań jest synteza skutecznego inhibitora aromatazy, który ma być stosowany jako potencjalne leczenie raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym.Błędy najprawdopodobniej wynikają z rozlania podczas korzystania ze schowka na rękawiczki, dlatego radzimy nie spieszyć się, ponieważ reakcja nie wymaga szybkiego tempa, aby odnieść sukces. Potrzebne odczynniki i materiały eksploatacyjne należy przetransportować do schowka na rękawiczki. Wewnątrz umieszczonego schowka rękawicowego odważyć 115 miligramów tert-butotlenku sodu bezpośrednio do czteromililitrowej fiolki do reakcji mikrofalowej.Za pomocą szklanej pipety dodaj jeden mililitr odgazowanego toluenu do fiolki do reakcji mikrofalowej. Zważ dziewięć miligramów katalizatora XPhos Palladacycle Generation 4 i dodaj go do fiolki do kuchenki mikrofalowej. Zanurzyć szpatułkę w roztworze w fiolce i zawirować, aby zapewnić całkowite przeniesienie katalizatora.Następnie użyj odpowiedniej strzykawki o mikrolitrach, aby dodać 64,4 mikrolitrów acetofenonu do fiolki mikrofalowej. Odważyć 103 miligramy 3-jodopirydyny i dodać ją do fiolki do kuchenki mikrofalowej. Następnie dodaj kolejny mililitr odgazowanego toluenu, tak aby całkowita mieszanina reakcyjna wynosiła około trzech mililitrów.Ostrożnie wyrównać uszczelkę i nakrętkę i umieścić je na fiolce do reakcji mikrofalowej. Dokręć. Wyjmij chemikalia, materiały eksploatacyjne i śmieci ze schowka na rękawiczki.Weź zmontowaną fiolkę reakcyjną do reaktora mikrofalowego i umieść ją na płytce z węglika krzemu na wirniku. W przypadku wielu fiolek reakcyjnych należy je równomiernie rozmieścić na czterech płytkach z węglika krzemu na wirniku. Ustaw limit temperatury czujnika podczerwieni na 113 stopni Celsjusza, co odpowiada rzeczywistej temperaturze reakcji przy 130 stopniach Celsjusza.Zaprogramuj moc i czas mikrofal dla każdego kroku zgodnie z rękopisem. Przeprowadzić reakcję pod wpływem promieniowania mikrofalowego. Zapisz rzeczywisty czas reakcji i temperaturę.Po ostygnięciu mikrofalowej fiolki reakcyjnej do temperatury otoczenia, przenieść mieszaninę reakcyjną do rozdzielacza i przepłukać do lejka minimalną ilością octanu etylu. Dodać dwa mililitry nasyconego chlorku amonu i dziesięć mililitrów octanu etylu do rozdzielacza i wstrząsnąć do wymieszania. Umieść lejek separatora na stojaku, aby osiadał przez pięć minut.Otwórz zawór, aby opróżnić warstwę wodną, a następnie oddziel górną warstwę organiczną i zachowaj ją w czystej, suchej zlewce. Powtórz ekstrakcję, dodając jeszcze dwa razy dziesięć mililitrów octanu etylu i połącz warstwy organiczne. Po wysuszeniu i odparowaniu obrotowym należy zapisać kształt, kolor i masę produktu surowego.Zweryfikować produkt końcowy za pomocą automatycznej chromatografii flash. Najpierw rozpuść surowy produkt w jednym do dwóch mililitrów acetonu w kolbie okrągłodennej, a następnie dodaj 1,5 grama żelu krzemionkowego, aby uzyskać zawiesinę. Wykonuj odparowywanie obrotowe przez około pięć minut, bardzo ostrożnie usuwając aceton, tak aby produkt został załadowany na żel krzemionkowy.Przenieść otrzymany żel krzemionkowy do pustego wkładu ładującego do chromatografii błyskowej. Zamontuj wkład ładujący, wstępnie zapakowaną kolumnę, stojak na probówki i przewody rozpuszczalnika do zautomatyzowanego systemu MPLC. Ustaw gradient rozpuszczalnika i inne parametry dla systemu MPLC i uruchom chromatografię flash.Połącz pożądane frakcje MPLC w kolbie okrągłodennej i odparuj rozpuszczalnik w obrotowym aparacie odparowującym, aby zebrać czysty produkt. Oczyszczony produkt suszyć w wysokiej próżni przez co najmniej godzinę w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika. Następnie odważ od pięciu do 10 miligramów końcowego oczyszczonego produktu.Rozpuść go w 0,75 mililitra deuterowanego chloroformu lub innego odpowiedniego deuterowanego rozpuszczalnika. I weźmy widmo protonowego NMR. Korzystając z tego wydajnego protokołu wspomaganego mikrofalami, przeprowadzono bezpośrednią heteroarylację ketonów alfa-węglową.Na przykład związek 1A został zsyntetyzowany i wyizolowany jako jasnożółty związek. Jego widma NMR protonu i węgla-13 są pokazane tutaj. Obecność dwuprotonowego sygnału singletowego o wartości delta 4,26 ppm w widmie protonów potwierdziła udane sprzężenie węgiel-węgiel między ketonem a halogenkiem heteroarylu.Oczyszczanie w oparciu o system rozpuszczalników octanu etylu i heksanów bardzo dobrze pozwoliło na wyizolowanie związków za pomocą jednego azotu. Gdy ta metoda została zastosowana do związków z dwoma lub więcej atomami azotu, należy zastosować system rozpuszczalników metanolu i chlorku metylenu, aby uzyskać szybszą elucję. Najważniejszą rzeczą do zapamiętania jest zapewnienie dokładnego i kompletnego transferu wszystkich odczynników, zwłaszcza katalizatora.Technika ta pozwala naukowcom na przeprowadzanie równoległej syntezy w celu odkrycia odczynników farmaceutycznych i opracowania podejścia domina do syntezy produktów naturalnych.

a-microwave-assisted-direct-heteroarylation-ketones-using-transition

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Katalizowana rutenem olefinacja alkenów z niedoborem elektronów za pomocą octanu allilu jest opisana tutaj. Dzięki zastosowaniu aminokarbonylu jako grupy kierującej, ten zewnętrzny protokół wolny od utleniaczy ma wysoką wydajność i dobrą stereo- i regioselektywność, otwierając nową drogę syntezy do szkieletów (Z,E)-butadienu.

Łatwe otrzymywanie (2Z,4 E)-dienamidów przez olefinację alkenów z niedoborem elektronów octanem allilu

Ester 2-azydo-1-azotanu może zostać przekształcony w odpowiadający mu 2-azydo-1-trichloroacetimidian w procedurze jednoetapowej. Celem pracy jest wykazanie przydatności reaktora mikrofalowego w syntezie węglowodanów.

Jednodomowa konwersja anomerycznych estrów azotanów do trichloroacetimidianów w jednym garnku wspomagana mikrofalami

Przedstawiono protokół badania przesiewowego reakcji organicznych przy użyciu reaktorów SFMT (stop-flow micro-tubing) wykorzystujących reagenty gazowe i/lub reakcje za pośrednictwem światła widzialnego.

Wykorzystanie mikrorurowych reaktorów z przepływem zatrzymanym do rozwoju przemian organicznych

Opisano dwuetapowy, jednoetapowy protokół dotyczący eliminacji enolanów ketonowych do gatunków enolonu i dodania nukleofilu do pozycji α. Nukleofile obejmują chlorki, azydki, azole, allil-silany i związki aromatyczne.

Dwuetapowy protokół funkcjonalizacji ketonów metodą Umpolung za pośrednictwem gatunków enolonu

Opracowano prosty i praktyczny protokół efektywnego sprzężonego dodawania funkcjonalizowanych monoorganocynkowych bromków do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonylków w celu dostarczenia całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych.

Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych

1-Aryl-1 H-pirazolo-5-aminy są przygotowywane z arylowych hydrazyn połączonych z 3-aminokotononitrylem lub α-cyjanogetonem w roztworze 1 M HCl za pomocą reaktora mikrofalowego. Większość reakcji odbywa się w ciągu 10-15 minut, a czysty produkt można uzyskać poprzez filtrację próżniową z typową izolowaną wydajnością 70-90%.

Wspomagane mikrofalami otrzymywanie 1-arylo-1 H-pirazolo-5-amin

Tutaj prezentujemy protokół walidacji miejsca aktywnego katalizatorów struktur metaloorganicznych poprzez porównanie reakcji stechiometrycznych i katalitycznych karbonylofenowych, aby dowiedzieć się, czy reakcja zachodzi na wewnętrznej czy zewnętrznej powierzchni struktur metaloorganicznych.

Opracowanie heterogenicznych katalizatorów enancjoselektywnych z wykorzystaniem chiralnych struktur metaloorganicznych (MOF)

Wspomagane mikrofalami wewnątrzcząsteczkowe reakcje dehydrogenacyjne Dielsa-Aldera (DA) zapewniają zwięzły dostęp do funkcjonalizowanych bloków budulcowych cyklopenta[b]naftalenu. Użyteczność tej metodologii wykazano poprzez jednoetapową konwersję odwodornionych cykloloadduktów DA w nowe solwatochromowe barwniki fluorescencyjne w reakcjach sprzęgania krzyżowego katalizowanych palladem Buchwalda-Hartwiga.

Wspomagane mikrofalami wewnątrzcząsteczkowe dehydrogenacyjne reakcje Dielsa-Aldera do syntezy funkcjonalizowanych naftalenów/barwników solwatochromowych

Ten film zilustruje szybką, efektywną metodę metakrylanowania poli(glikolu etylenowego), umożliwiając polimeryzację łańcuchową i syntezę hydrożelu. Pokaże, w jaki sposób w podobny sposób wprowadzić funkcje metakryloamidu do peptydów, szczegółowo omówi typowe metody analityczne do oceny wydajności funkcjonalizacji, przedstawi sugestie dotyczące rozwiązywania problemów i zaawansowanych modyfikacji oraz zademonstruje typowe techniki charakteryzacji hydrożelu.

Wspomagana mikrofalami funkcjonalizacja peptydów poli(glikolu etylenowego) i żywicy do stosowania w polimeryzacji łańcuchowej i tworzeniu hydrożelu

Nanocząstki krzemionki zostały przygotowane przy użyciu katalizy kwasowej prekursora siloksanu i technik syntezy wspomaganych mikrofalami, co spowodowało kontrolowany wzrost nanomateriałów o średnicy od 30 do 250 nm. Dynamikę wzrostu można kontrolować, zmieniając początkowe stężenie kwasu krzemowego, czas reakcji i temperaturę reakcji.

Otrzymywanie nanocząstek krzemionki za pomocą katalizy kwasowej wspomaganej mikrofalami

Poznaj bezpośrednią heteroarylację ketonów wspomaganą mikrofalami z katalizą palladową. Ta metoda umożliwia szybką syntezę związków heteroarylowych z zastosowaniem w chemii medycznej.

Bezpośrednia heteroarylacja ketonów wspomagana mikrofalami przy użyciu katalizy metali przejściowych

Przeglądaj więcej filmów