Wydajna synteza polifunkcjonalizowanych benzenów w wodzie poprzez benzaniowanie związków β α nienasyconych i alkinów pod wpływem nadsiarczanów
16 grudnia 2019
Promowana przez nadsiarczany benzanowanie bezmetalowych związków α,β-nienasyconych i alkinów w wodzie w kierunku syntezy bezprecedensowych polifunkcjonalizowanych benzenów.
Jest to bardzo prosta konfiguracja eksperymentalna zgodna z wymaganiami chemii organicznej w celu uzyskania szeregu żywotnych polifunkcjonalizowanych benzenów. Główną zaletą tej techniki jest użycie wody jako rozpuszczalnika, co pozwala na łatwą izolację surowej mieszaniny i przyczynia się do zrównoważonego stosowania chemii organicznej. Procedurę zademonstruje dr Gabriela Souza, badaczka z mojego laboratorium.
Na początek dodaj dwa mililitry wody destylowanej do 15-mililitrowej probówki zawierającej mieszadło. Kolejno dodaj 220 mikrolitrów acetylenu fenolowego, 96,8 mikrolitrów 2-cykloheksen-1-onu i 1,5 mililitra świeżo przygotowanego 1,3-molowego nadsiarczanu amonu. Zakryj rurkę gumową przegrodą i włóż do niej igłę, aby uniknąć ewentualnego wzrostu ciśnienia podczas podgrzewania.
Umieść rurkę w aluminiowym bloku grzewczym na płycie grzejnej i podgrzewaj ją do 85 stopni Celsjusza energicznie mieszając z prędkością 1 150 obr./min przez osiem godzin. Aby umożliwić postęp reakcji, weź 50 mikrolitrową podwielokrotność pożywki reakcyjnej i przenieś ją do stożkowej fiolki o pojemności 1,5 mililitra. Dodać 50 mikrolitrów octanu etylu do fiolki i wstrząsnąć.
Następnie zbierz organiczną warstwę wierzchnią za pomocą rurki kapilarnej i nałóż ją na szklaną płytkę pokrytą krzemionką TLC. Zanurz płytkę w roztworze octanu etylu heksanów w proporcji 92:8 w celu analizy. Schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i dodać jeden mililitr octanu etylu do probówki.
Mieszać zawiesinę przez około jedną minutę, a następnie odwirować zawiesinę w temperaturze pokojowej 2,336 razy przez jedną minutę. Usunąć wierzchnią warstwę substancji organicznych za pomocą pipety Pasteura i przenieść ją do kolby z okrągłym dnem. Powtórzyć dodawanie octanu etylu do odwirowania i usunięcia wierzchniej warstwy jeszcze dwa razy.
Zagęścić wierzchnią warstwę pod zmniejszonym ciśnieniem za pomocą wyparki obrotowej, aby uzyskać ropę naftową. Dodać 55 mililitrów mieszaniny heksanów i octanu etylu w stosunku 92:8 do zlewki zawierającej 7,5 grama dwutlenku krzemu. Wymieszać kolbę, aby uzyskać jednorodną zawiesinę.
Przenieś gnojowicę do kolumny o średnicy wewnętrznej 40 milimetrów, aby upakować kolumnę. Rozpuścić ropę naftową w minimalnej ilości octanu etylu, a następnie przenieść ten roztwór do kolumny. Zebrać ścieki z kolumny w probówkach.
Wykonać TLC i uzyskać pożądany czysty produkt zgodnie z wynikiem TLC wykazującym tylko jeden migrujący związek. Stęż żądany roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej i usuń końcowe substancje lotne w wysokiej próżni przez co najmniej jedną godzinę. Przeanalizować próbkę oczyszczonego produktu za pomocą protonu i węgla-13 NMR przy użyciu deuterowanego chloroformu.
W tym protokole polipodstawiony benzen został wyizolowany jako bezbarwny olej. Strukturę i czystość oceniano w widmach NMR protonu i węgla-13. Jako sygnały diagnostyczne do powstawania produktu wykorzystano piki protonów aromatycznych na centralnym pierścieniu benzenowym przy 8,37 i 7,72 PPM.
Bardzo ważne jest dokładne kontrolowanie temperatury pożywki reakcyjnej i zapewnienie prawidłowego mieszania zawiesiny podczas reakcji. Procedura ta może być zastosowana w każdej innej przemianie wykonywanej w wodzie. Utrzymanie etapu obróbki jest skutecznym sposobem na uzyskanie surowej mieszaniny z pożywki reakcyjnej.
Procedura ta oferuje łatwy i skuteczny sposób badania wody jako medium reakcyjnego i zachęca do projektowania bardziej zrównoważonych transformacji. Ze względów bezpieczeństwa operacyjnego, po zakryciu rurki gumową przegrodą, przed przystąpieniem do ogrzewania należy włożyć igłę. Zapobiega to wzrostowi ciśnienia podczas reakcji.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
W tym artykule opisano bezmetalowy metodę benzanulacji z użyciem persiarczanu do syntezy polifunkcjonalnych benzenów z α,β-nienasyconych związków i alkinów w wodzie. Technika podkreśla zrównoważoność poprzez wykorzystanie wody jako rozpuszczalnika, ułatwiając izolację produktu.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Chemia organiczna
- Zrównoważone praktyki
- Metodologia syntezy
Tło
- Polifunkcjonalne benzeny są ważne w różnych zastosowaniach chemicznych.
- Tradycyjne metody często wymagają niebezpiecznych rozpuszczalników i reagentów.
- Wykorzystanie wody jako rozpuszczalnika poprawia zrównoważoność procesów chemicznych.
- Persiarczan jest przydatnym utleniaczem w syntezie organicznej.
Cel badania
- Opracować bezmetalowy metodę syntezy polifunkcjonalnych benzenów.
- Przedstawić użycie wody jako rozpuszczalnika w reakcjach organicznych.
- Dostarczyć prostą konfigurację eksperymentalną dla badaczy.
Stosowane metody
- Przygotowanie mieszaniny reakcyjnej w probówce.
- Użycie wody destylowanej jako rozpuszczalnika.
- Dodanie acetylenu fenolu i 2-cykloheksen-1-onu.
- Wprowadzenie persiarczanu amonu do promowania reakcji.
Główne wyniki
- Udana synteza polifunkcjonalnych benzenów.
- Demonstracja efektywności reakcji w wodzie.
- Izolacja surowych mieszanin była prosta.
- Technika zgadza się ze zrównoważonymi praktykami chemii organicznej.
Wnioski
- Metoda zapewnia wiarygodną alternatywę dla syntezy złożonych związków organicznych.
- Wykorzystanie wody jako rozpuszczalnika przyczynia się do zielonej chemii.
- To podejście można zaadaptować do różnych zastosowań w syntezie organicznej.
Często zadawane pytania
Executive Industry Relevance
This sustainable benzannulation method enables the synthesis of polyfunctionalized benzenes in water using a metal-free persulfate system, offering a greener alternative for constructing complex aromatic scaffolds. By eliminating hazardous solvents and metal catalysts, the approach supports early-stage medicinal chemistry efforts focused on reducing environmental impact and improving process safety. The protocol’s operational simplicity and straightforward purification via silica plug enhance its utility for rapid exploration of benzene-based pharmacophores in discovery settings.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables rapid generation of diverse benzene scaffolds for probing structure-activity relationships in hit identification campaigns.
- Operational Value: Uses water as a benign solvent, simplifying workflow integration and reducing solvent-related safety and waste concerns.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Produces well-defined, polysubstituted benzene products amenable to further functionalization for library synthesis.
- Operational Value: Facilitates easy product isolation and purification, supporting scalable preparation of screening-ready compounds.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Provides access to complex benzene derivatives that may serve as intermediates in preclinical candidate synthesis.
- Operational Value: Avoids chromatography-intensive steps, enabling efficient progression from hit to lead optimization stages.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early discovery workflows where sustainable synthesis of aromatic cores is prioritized, particularly in lead generation and scaffold diversification efforts.
- Discovery Biology: Supports hypothesis-driven synthesis of benzene-based molecules to explore target engagement and functional modulation.
- Screening: Enables production of compound libraries with consistent purity and solubility profiles for biochemical or cellular assays.
- Analytics: Delivers isolable products suitable for NMR and LC-MS characterization, ensuring reliable data for decision-making.
- Translational Research: Offers a continuous path from initial hit synthesis to preclinical candidate development through scalable, reproducible steps.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable, metal-free aqueous platform for benzannulation that can be applied across multiple projects targeting aromatic-rich chemotypes.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases structural diversity accessible through sustainable synthesis, enhancing predictive confidence in early SAR exploration.
- Operational Value: Reduces reliance on organic solvents and hazardous reagents, lowering operational complexity and waste treatment burden.
- Strategic Value: Aligns with green chemistry initiatives, improving institutional sustainability metrics and regulatory preparedness.
- Portfolio Impact: Enables faster, safer iteration on benzene-containing scaffolds, supporting risk-adjusted investment in medicinal chemistry programs.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organic synthesis and handling of oxidants like ammonium persulfate.
- Needs standard laboratory equipment including heating blocks, centrifuges, and rotary evaporators.
- Demands consistent stirring and temperature control to ensure reproducibility across batches.
- Adaptation to other alkyne or alkene substrates may require optimization due to current scope limitations.
- Product stability and solubility should be evaluated early when integrating into downstream biological testing.
