Name: Przygotowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn do rekreacji regioselektywnego otwierania pierścieni (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-07-28T14:30:00.000+00:00
Duration: 4 min 38 s
Description: Poznaj projektowanie sąsiadujących bisazirydyn z aktywowanymi i nieaktywowanymi azirydynami oraz regioselektywne otwieranie pierścieni z różnymi nukleofilami. Ta metoda umożliwia syntezę związków bogatych w azot przy użyciu modelowania predykcyjnego.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

To badanie było wspierane przez grant Koreańskiego Instytutu Nauk Podstawowych (National Research Facilities and Equipment Center) finansowany przez Ministerstwo Edukacji (2022R1A6C101A751). Prace te były również wspierane przez granty Narodowej Fundacji Badawczej Korei (NRF) (2020R1A2C1007102 i 2021R1A5A6002803).

Szczegółowe informacje na temat wszystkich zsyntetyzowanych produktów (1-5), w tym ich struktura, pełne widma NMR, czystość optyczna oraz dane HRMS-MALDI, znajdują się w Pliku uzupełniającym 1.
1. Synteza 3-(azirydyn-2-ylo)akryloaldehydu (1a)
<ol>
	<li>W warunkach próżni osusz nad płomieniem kolbę okrągłodenną o pojemności 50 mL wyposażoną w mieszadło magnetyczne i septę. Schłodź ją do temperatury pokojowej, napełniając argonem.</li>
	<li>Do kolby dodaj bezwodny toluen (19 mL) oraz (R)-1-((R)-1-fenyloetylo)azirydynę-2-karbaldehyd (1,00 g, 5,71 mmol) (patrz Tabela materiałów). Następnie mieszaj roztwór przez 1 min.</li>
	<li>Do mieszanego roztworu dodaj (trifenylfosforanylideno)acetaldehyd (2,08 g, 6,85 mmol) (patrz Tabela materiałów).</li>
	<li>Podgrzewaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze 60 °C przez 18 h. Następnie schłodź mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i usuń lotny rozpuszczalnik z mieszaniny w warunkach obniżonego ciśnienia.</li>
	<li>Monitoruj postęp reakcji za pomocą TLC, używając jako eluentu mieszaniny octanu etylu i heksanów (1:6 v/v, Rf = 0,25).</li>
	<li>Oczyść surowy produkt za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu i heksany (1:6 v/v) jako eluent, aby wyizolować czysty produkt 1a (patrz Plik uzupełniający 1) w postaci żółtej cieczy.</li>
	<li>Potwierdź tożsamość produktu za pomocą pomiarów NMR i polarymetrii (metody pomiarowe opisano w krokach 8 i 9).</li>
</ol>
2. Synteza sąsiedniego bisazirydyny (2a)
<ol>
	<li>Wysuszyć nad płomieniem kolbę okrągłodenną o pojemności 50 ml z mieszadełkiem magnetycznym i septem w warunkach próżni. Schłodzić do temperatury pokojowej, napełniając kolbę argonem.</li>
	<li>Dodać bezwodny octan etylu (3 ml) i 1a (krok 1.6, 201 mg, 1,0 mmol) do kolby, a następnie mieszać roztwór przez 1 min.</li>
	<li>Dodaj katalizator (S)-2-(dyfenylo((trimetylosylo)oksy)metylo)pirolidyna (BSpatrz Tabela materiałów) (0,02 ml, 7 mol%) do mieszaniny i mieszać w temperaturze pokojowej przez 30 min.</li>
	<li>Dodać 316 mg (1,10 mmol) tertkarbaminian tert-butylotosylowy (BocNHOTs, patrz Tabela materiałów) oraz 123 mg (1,50 mmol) octanu sodu do mieszaniny reakcyjnej i mieszać przez 24 h.</li>
	<li>Monitoruj postęp reakcji za pomocą TLC, stosując mieszaninę eteru dietylowego i heksanów (1:4 v/v, Rf = 0,27) jako eluent.</li>
	<li>Wykonaj ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej octanem etylu (3 x 50 ml) w rozdzielaczu.</li>
	<li>Osusz połączoną warstwę organiczną nad bezwodnym Na2SO42SO4filtrować i zagęszczać w próżni.</li>
	<li>Oczyszczono otrzymany produkt surowy za pomocą błyskawicznej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę eteru dietylowego i heksanów (1:4 v/v) jako eluent, w celu wyizolowania czystego produktu. 2a (patrz Plik uzupełniający 1) jako żółta ciecz.</li>
	<li>Potwierdzić tożsamość produktu za pomocą pomiarów NMR i polarymetrii (patrz kroki 8 i 9).</li>
</ol>
3. Synteza związku 3
<ol>
	<li>Wytemperuj w płomieniu kolbę okrągłodenną o pojemności 50 mL z mieszadłem magnetycznym i septem w warunkach próżni. Schłodź ją do temperatury pokojowej, wypełniając argonem.</li>
	<li>Do kolby dodaj bezwodny metanol (11 mL) oraz aldehyd 2a (krok 2.8, 1,00 g, 3,16 mmol) [lub 2b (1,17 g, 3,16 mmol, patrz Supplementary File 1]), a następnie mieszaj roztwór przez minutę.</li>
	<li>Do mieszanego roztworu dodaj NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol).</li>
	<li>Mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C przez 1 h.</li>
	<li>Monitoruj przebieg reakcji za pomocą TLC, stosując jako eluent octan etylu:heksany (1:4 v/v, Rf = 0,27).</li>
	<li>Po 1 h przerwij reakcję za pomocą wody destylowanej i wyekstrahuj octanem etylu (3 x 50 mL) w rozdzielaczu.</li>
	<li>Połączone warstwy organiczne osusz nad bezwodnym Na2SO4, przefiltruj i odparuj in vacuo.</li>
	<li>Surowy osad oczyść za pomocą szybciej przeprowadzanej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu:heksany (1:4 v/v) jako eluent, aby wyizolować czyste produkty 3a [lub 3b] (patrz Supplementary File 1) w postaci żółtej cieczy.</li>
	<li>Potwierdź strukturę produktu za pomocą pomiarów NMR i polarymetrii (patrz kroki 8 i 9).</li>
</ol>
4. Synteza związku 4
<ol>
	<li>Wysuś nad płomieniem kolbę okrągłodenna o pojemności 50 mL z mieszadełkiem magnetycznym i septem w warunkach próżni. Schłodź ją do temperatury pokojowej, napełniając argonem.</li>
	<li>Do kolby dodaj bezwodny dichlorometan (11 mL) oraz alkohol 3a (krok 3.8, 1,00 g, 3,14 mmol) [lub 3b (1,17 g, 3,14 mmol)], a następnie mieszaj roztwór przez minutę.</li>
	<li>Do mieszanego roztworu dodaj chlorek tert-butyldimetylosylowy (TBSCl, 520 mg, 3,45 mmol) i imidazol (427 mg, 6,28 mmol) (patrz Tabela materiałów).</li>
	<li>Mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C przez 18 h.</li>
	<li>Monitoruj postęp reakcji za pomocą TLC, używając jako eluentu octanu etylu i heksanów (1:4 v/v, Rf = 0,26).</li>
	<li>Po 18 h przerwij reakcję wodą dejonizowaną i przeprowadź ekstrakcję chlorkiem metylenu (3 x 50 mL) w rozdzielaczu.</li>
	<li>Osusz połączone warstwy organiczne nad bezwodnym siarczanem sodu, przefiltruj, a następnie odparuj rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.</li>
	<li>Oczyść surowy pozostałość za pomocą szybkich chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu i heksanów (1:4 v/v) jako eluentu, aby wyizolować czyste produkty 4a [lub 4b] (patrz Plik uzupełniający 1) w postaci żółtej cieczy.</li>
	<li>Potwierdź strukturę produktu za pomocą pomiarów NMR i polarymetrii.</li>
</ol>
5. Selektywne otwieranie pierścienia azirydyn nieaktywowanych: Synteza 5d
<ol>
	<li>Wysuszyć nad płomieniem kolbę okrągłodenną o pojemności 50 mL z mieszadełkiem magnetycznym i septem w warunkach próżni. Schłodzić kolbę do temperatury pokojowej, wypełniając ją argonem.</li>
	<li>Do kolby dodać 3b (krok 4.2, 100 mg, 0.27 mmol) oraz kwas octowy (0.12 mL, 2.14 mmol), a następnie mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 5 h.</li>
	<li>Przebieg reakcji monitorować za pomocą TLC, stosując jako eluent octan etylu:heksany (2:3 v/v, Rf = 0.28).</li>
	<li>Po 5 h usunąć kwas octowy in vacuo.</li>
	<li>Surową pozostałość oczyścić za pomocą błyskawicznej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu:heksanów (2:3 v/v) jako eluentu, aby wyizolować czysty produkt 5d (patrz Supplementary File 1) w postaci żółtej cieczy.</li>
	<li>Tożsamość produktu potwierdzić za pomocą pomiarów NMR i polarymetrii.</li>
</ol>
6. Selektywne otwieranie pierścienia aktywowanych azyrydyn: Synteza 5f
<ol>
	<li>Osusz palnikiem kolbę okrągłodenną o pojemności 50 mL z mieszadełkiem magnetycznym i septem w warunkach próżni. Ochłodź ją do temperatury pokojowej, napełniając argonem.</li>
	<li>Do kolby dodaj bezwodny metanol (8 mL) oraz 4b (krok 4.8, 100 mg, 0.21 mmol), a następnie mieszaj roztwór przez 1 min.</li>
	<li>Do powyższego roztworu dodaj NaN3 (39 mg, 0.6 mmol) i NH4Cl (21 mg, 0.41 mmol) w H2O (1 mL).</li>
	<li>Mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0 °C przez 4 h.</li>
	<li>Monitoruj postęp reakcji za pomocą TLC, stosując jako eluent octan etylu:heksany (1:4 v/v, Rf = 0.30).</li>
	<li>Po 4 h przerwij reakcję za pomocą H2O i przeprowadź ekstrakcję octanem etylu (3 x 50 mL) w rozdzielaczu.</li>
	<li>Połączone fazy organiczne osusz nad bezwodnym Na2SO4, przefiltruj i odparuj in vacuo.</li>
	<li>Surową pozostałość oczyść za pomocą błyskawicznej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu:heksany (1:4 v/v) jako eluent, aby wyizolować czysty produkt 5f (patrz Supplementary File 1) w postaci żółtej cieczy.</li>
	<li>Tożsamość produktu potwierdź pomiarami NMR i polarymetrycznymi.</li>
</ol>
7. Hydrogenacja sąsiadujących azirydyn katalizowana Pd: Synteza 5h
<ol>
	<li>Wysuszyć nad palnikiem kolbę okrągłodenna o pojemności 50 mL z mieszadłem magnetycznym i septem w warunkach próżni. Schłodzić kolbę do temperatury pokojowej, napełniając ją argonem.</li>
	<li>Do kolby dodać bezwodny metanol (5 mL), związek 2b (krok 3.2, 100 mg, 0.27 mmol), Boc2O (70 mg, 0.32 mmol) oraz 20% Pd(OH)2/C (37 mg).</li>
	<li>Mieszaninę mieszać w atmosferze H2 (balon, 1 atm) w temperaturze pokojowej przez 12 h.</li>
	<li>Przebieg reakcji monitorować za pomocą TLC, stosując jako eluent octan etylu:heksany (2:3 v/v, Rf = 0.29).</li>
	<li>Mieszaninę poreakcyjną przefiltrować przez dostępną komercyjnie warstwę celitu (patrz Tabela materiałów) i przemyć metanolem.</li>
	<li>Filtrat odparować in vacuo, a pozostałość oczyścić za pomocą błyskawicznej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu:heksanów (2:3 v/v) jako eluentu, aby wyizolować czysty produkt 5h (patrz Plik uzupełniający 1) w postaci bezbarwnej cieczy.</li>
	<li>Tożsamość produktu potwierdzić za pomocą pomiarów NMR i polarymetrii.</li>
</ol>
8. Analiza polarymetryczna
<ol>
	<li>Przygotować odpowiednią ilość próbki (~100 mg) do pomiaru.</li>
	<li>Rozpuścić przygotowaną próbkę w CHCl3 (c 0,05-1,00).</li>
	<li>Przenieść roztwór próbki do komory pomiarowej, upewniając się, że nie ma w niej pęcherzyków powietrza 
	[ø = 1,8 mm, l&#160;= 10-1 m].</li>
	<li>Włożyć komorę pomiarową do polarymetru (patrz Tabela materiałów) i sprawdzić orientację komory.</li>
	<li>Ustawić 0, klikając zero clear w sekcji „control”.</li>
	<li>Zmierzyć obrót właściwy dla CHCl3 jako próbki ślepej. 
	UWAGA: Źródło światła: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; liczba cykli: 5; odstęp między cyklami: 5 s; temperatura: 20 °C.</li>
	<li>Zmierzyć obrót właściwy roztworu próbki w stałej temperaturze. 
	UWAGA: Źródło światła: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; liczba cykli: 5; odstęp między cyklami: 5 s; temperatura: 20 °C.</li>
	<li>Zmierzyć obrót właściwy roztworu próbki trzykrotnie w ten sam sposób, aby uzyskać wartość średnią.</li>
	<li>Obliczyć obrót właściwy, korzystając z następującego równania27: 
	<img alt="Równanie 1" src="/files/ftp_upload/64019/64019eq01.jpg" style="margin: auto;" /> 
	α = obrót obserwowany (stopnie), c = stężenie (g/mL),&#160;l = długość drogi optycznej (10-1 m).</li>
</ol>
9. Analiza NMR 1H i 13C
<ol>
	<li>Przygotować około 0,6-1,0 mL rozpuszczalnika do NMR (CDCl3).</li>
	<li>Rozpuścić ~50 mg próbki w rozpuszczalniku, tak aby uzyskać stężenie 0,02 M dla pomiarów 1H NMR oraz 0,05 M dla pomiarów 13C NMR.</li>
	<li>Przenieść roztwór próbki do probówki NMR za pomocą pipety Pasteura.</li>
	<li>Wprowadzić probówkę do spektrometru NMR (patrz Tabela materiałów). 
	UWAGA: Pomiary NMR przeprowadzono przy użyciu spektrometrów 400 MHz lub 500 MHz. Liczba skanów: 16 (1H NMR), 256 lub 512 (13C NMR); czas pomiaru: 10 min (1H NMR), 20 lub 30 min (13C NMR)].</li>
	<li>Rejestrować widma NMR i przeanalizować dane. 
	UWAGA: Przesunięcie chemiczne widma należy odnieść do sygnału CDCl3 [δ (widmo 1H NMR) = 7,26 ppm; δ (widmo 13C NMR) = 77,0 ppm)].</li>
</ol>

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Tworzenie się nierozłącznej mieszaniny diastereoizomerów obserwowano niekiedy w trakcie organokatalitycznego azyrydynowania chiralnego aldehydu 3-[1-(1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo)]akryloaldehydu, gdy jako źródło azotu stosowano N-Boc-O-tosyl lub N-Ts-O-tosylhydroksyloaminę. Ponadto wydajność ciągłego produktu bisazyrydyny zmniejszyła się, gdy ilość prolinolu eteru diarylowego sililu jako katalizatora została zwiększona z 7% molowych do 20% mol%47,48,49.</s...

Racjonalne projektowanie małych cząsteczek organicznych z różnorodnymi miejscami reaktywnymi, które precyzyjnie kontrolują selektywność produktu, jest kluczowym celem nowoczesnej syntezy organicznej i zielonej chemii1,2,3,4,5,6,7, 8. Aby osiągnąć ten cel, zainteresowała nas modułowa synteza azyrydyn. Azyrydyny są interesujące dla większości chemików organicznych, ze względu na ich strukturalnie ważną strukturę9 z elektronicznie zróżnicowanym zestawem N-podstawników, które mogą prowadzić do regioselektywnych reakcji otwierania pierścieni z wieloma nukleofilami10,11,12,13,14,15,16,17,18,19, oraz różne działania farmakologiczne, takie jak właściwości przeciwnowotworowe, przeciwbakteryjne i przeciwbakteryjne. Pomimo postępów w chemii azyrydyny, nieaktywowana azyrydyna i aktywowana azyrydyna mają niezależne syntezy i reakcje otwierania pierścieni w literaturze20.
Dlatego naszym celem było zsyntetyzowanie sąsiadujących ze sobą bizyrydyn zawierających zarówno nieaktywowane, jak i aktywowane azyrydyny. Te przylegające do siebie bizyrydyny mogą być używane do systematycznej racjonalizacji chemoselektywnego wzorca otwierania pierścieni w oparciu o następujące właściwości elektroniczne dwóch różnych azyrydyn i ich reaktywność na nukleofile20,21,22,23,24a) aktywowane azyrydyny, w których podstawniki wycofujące elektrony koniugacyjnie stabilizują ładunek ujemny azotu, łatwo reagują z wieloma nukleofilami, umożliwiając produkty z otwartymi pierścieniami; b) nieaktywowane azyrydyny, w których azot jest związany z podstawnikami oddającymi elektrony, są znacznie obojętne w stosunku do nukleofilów; w związku z tym wymagany jest etap wstępnej aktywacji z odpowiednim aktywatorem (głównie kwasami Brønsted lub Lewis), aby produkty z otwartym pierścieniem uzyskały wysoką wydajność20,21,25,26.
Niniejsze badanie opisuje racjonalne projektowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn jako chiralnych bloków budulcowych poprzez organokatalizę bez metali przejściowych oraz syntezę różnorodnych cząsteczek bogatych w azot przy użyciu narzędzi do modelowania predykcyjnego dla reakcji otwierania pierścieni bisazyrydyn. Badania te mają na celu stymulowanie rozwoju praktycznych metod budowy związków bioaktywnych wzbogaconych azotem i produktów naturalnych oraz polimeryzacji azyrydyn.

<table><tbody><tr><td>(R)-(+)-&alpha;,&alfa;-difenylo-2-pirolidynometalenu eter trimetylosililowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>677191</td><td>odczynnik</td></tr> <tr><td>(R)-1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-karbaldehyd</td><td>Imagene Co., Ltd.</td><td></td><td>odczynnik</td></tr><tr><td>(S)-(&ndash;)-&alfa;,&alfa;-difenylo-2-pirolidynometalo eter trimetylosililo-etanolowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>677183</td><td>odczynnik</td></tr>(<tr><td>S)-2-(difenylo(((trim etylosililo)oksy)metylo)pirolidyna</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>odczynnik</td> <td>677183</td></tr> (<tr><td>trifenylofosforanyliden) aldehyd octowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>280933</td><td>odczynnik</td></tr><tr><td>1,2-Dichloroetan</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>284505</td><td>rozpuszczalnik</td></tr><tr><td>AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (matryca kwasu 2,5-dihydroksybenzoesowego (DHB)</td><td>Sciex</td><td></td><td>Widma masowe o wysokiej rozdzielczości</td></tr><tr><td>Kwas octowy</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>A6283</td><td></td></tr><tr><td>Chlorek amonu</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>254134</td><td></td></tr><tr><td>anilina</td><td>Odczynnik</td><td>132934 Sigma-Aldrich</td><td></td></tr><tr><td>Polarymetr cyfrowy Autopol III</td><td>Rudolph Badania Polarymetr analityczny</td><td></td><td></td></tr><tr><td>AVANCE III HD (400 MHz) spektrometr</td><td>Bruker</td><td></td><td>NMR spektrometr</td></tr><tr><td>Bruker Ascend 500 (500 MHz)</td><td>Spektrometr Bruker</td><td></td><td></td> NMR</tr><tr><td>Celite 535</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>22138</td><td>Do podkładki Celite</td></tr><tr><td>Dichlorometan</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>270997</td><td>rozpuszczalnik</td></tr><tr><td>Diwęglan tert-butylu</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>361941</td><td></td></tr><tr><td>Octan etylu</td><td>Rozpuszczalnik 270989 Sigma-Aldrich</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Nitrooctan etylu</td><td>Odczynnik</td><td>192333</td><td>Sigma-Aldrich</td></tr><tr><td>Imidazol</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>I2399</td><td></td></tr><tr><td>INOVA 400WB (400 MHz)</td><td>Spektrometr</td> <td>Varian</td><td></td> NMR</tr><tr><td>JMS-700</td><td>JEOL</td><td></td><td>High rozdzielczość widma masowe</td></tr><tr><td>Metanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td></td><td>322415 rozpuszczalnik</td></tr><tr><td>N-Boc-O-tosylhydroksyloamina</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>775037</td><td></td></tr><tr><td>P-2000</td><td>JASCO</td><td></td><td>polarymetr</td></tr><tr><td>Palladu na węglu</td><td>Odczynnik</td><td>212911</td><td>Sigma-Aldrich</td></tr><tr><td>Odczynnik fenylo-1H-tetrazol-5-tiol</td><td>TCI</td><td>P0640</td><td></td></tr><tr><td>Żel krzemionkowy</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227196</td><td>Do klromatografii błyskawicznej</td></tr><tr><td>Żel krzemionkowy na płytkach TLC</td><td>Płytka TLC Merck</td><td>60768</td><td></td></tr><tr><td>Octan sodu</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>S8750</td><td></td></tr><tr><td>Azydek sodu</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>S2002</td><td></td></tr><tr><td>Borowowód sodu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>452882</td><td>odczynnik</td></tr><tr><td>Węglan sodu</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S2127</td><td>odczynnik</td></tr><tr><td>chlorek tert-butylodimetylosililu</td><td>Odczynnik</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>190500</td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td></td><td>Rozpuszczalnik</td><td>401757 Sigma-Aldrich</td></tr><tr><td>Toluen</td><td>244511</td><td>rozpuszczalnik</td><td>Sigma-Aldrich</td></tr><tr><td>Bromek</td><td>Odczynnik 230022 Sigma-Aldrich</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Chlorek</td><td>Odczynnik Sigma-Aldrich</td><td>429430</td><td></td></tr></tbody></table>

przygotowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn do rekreacji regioselektywnego otwierania pierścieni

Preparation of Contiguous Bisaziridines for Regioselective Ring-Opening Reactions

Azyrydyny, klasa reaktywnych cząsteczek organicznych zawierających trzyczłonowy pierścień, są ważnymi syntezami do syntezy dużej różnorodności funkcjonalizowanych związków docelowych zawierających azot poprzez regiokontrolowane otwieranie pierścieni azyrydyn podstawionych C. Pomimo ogromnego postępu w syntezie azyrydyny w ciągu ostatniej dekady, skuteczny dostęp do sąsiadujących ze sobą bizyrydyn pozostaje utrudniony. Dlatego byliśmy zainteresowani syntezą ciągłych bizyrydyn zawierających elektronicznie zróżnicowany zestaw N-podstawników poza pojedynczym szkieletem azyrydyny dla regioselektywnych reakcji otwierania pierścieni z różnymi nukleofilami. W niniejszej pracy chiralne ciągłe bisazyrydyny otrzymano metodą organokatalitycznej asymetrycznej azyrydyny chiralnej (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenyloetylo)azyrydyno-2-ylo)akryloaldehydu z N-Ts-O-tosylem lub N-Boc-O-tosylohydroksyloaminą jako źródłem azotu w obecności (2S)-[difenylo(trimetylosililo)metylo]pirolidyny jako chiralnego organokatalizatora. Przedstawiono tu również reprezentatywne przykłady regioselektywnych reakcji otwierania pierścieni sąsiadujących bizyrydyn z różnymi nukleofilami, takimi jak siarka, azot, węgiel i tlen, oraz zastosowanie przyległych bizyrydyn do syntezy wielopodstawionych chiralnych pirolidyn przez uwodornienie katalizowane Pd.

Aby zbadać możliwość otrzymania ciągłego bisazirydyny, w pierwszej kolejności zsyntetyzowano substrat modelowy, (E)-3-((S)-1-((R)-1-fenyloetylo)azirydyn-2-ylo)akryloaldehyd (1a), zgodnie z procedurą opisaną w kroku 1 (Rysunek 1)28.
<img alt="Rysunek 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/64019/64019fig01.jpg" /> 
Rysunek 1</st...

Sąsiadujące ze sobą bizyrydyny zawierające nieaktywowane i aktywowane azyrydyny zostały zsyntetyzowane przez asymetryczne azyrydynacje organokatalityczne, a następnie poddane chemoselektywnym reakcjom otwierania pierścieni w warunkach kwaśnych lub zasadowych. Nieaktywowany pierścień azyrydynowy otwiera się z mniej reaktywnymi nukleofilami w warunkach kwaśnych, podczas gdy aktywowany pierścień azyrydynowy otwiera się z bardziej reaktywnymi nukleofilami w warunkach zasadowych.

Przygotowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn do rekreacji regioselektywnego otwierania pierścieni

Aziridines, a class of reactive organic molecules containing a three-membered ring, are important synthons for the synthesis of a large variety of ...

Znaczenie naszego protokołu polega na racjonalnym projektowaniu ciągłych bizyrydyn zawierających zarówno aktywowane, jak i nieaktywowane azyrydyny i poddaniu ich regioselektywnym reakcjom otwierania pierścieni z różnymi nukleofilami. Zaletą tej techniki jest to, że umożliwia syntezę cząsteczek bogatych w azot przy użyciu narzędzi do modelowania predykcyjnego dla selektywnego otwierania pierścieni. Obecny protokół może być wykorzystany do opracowania praktycznych metod syntezy związków bioaktywnych wzbogaconych azotem i produktów naturalnych.Na początek wysuszyć płomieniowo 50-mililitrową kolbę okrągłodenną z mieszadłem i przegrodą w warunkach próżni. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej napełnij go gazowym argonem. Następnie dodaj bezwodny metanol i aldehyd do kolby i mieszaj roztwór przez minutę.Następnie dodaj borowodorek sodu do wymieszanego roztworu i mieszaj mieszaninę reakcyjną w temperaturze zero stopni Celsjusza przez godzinę. Monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, używając octanu etylu i heksanów jako eluentu. Po godzinie wygasić mieszaninę reakcyjną wodą destylowaną i ekstrahować octanem etylu w rozdzielaczu.Wysuszyć połączoną warstwę organiczną na bezwodnym siarczanie sodu, przefiltrować i zagęścić w próżni. Oczyścić surową pozostałość za pomocą chromatografii błyskawicznej z żelem krzemionkowym z octanem etylu i heksanami jako eluentem, w celu wyizolowania czystych produktów w postaci żółtej cieczy. Następnie potwierdź produkt za pomocą pomiarów NMR i polarymetru.Najpierw wysuszyć na płomieniu pięciomililitrową kolbę okrągłodenną z mieszadłem i przegrodą w warunkach próżni. Następnie schłodzić go do temperatury pokojowej, napełniając go argonem. Następnie dodać do kolby poprzednio zsyntetyzowaną bisozyrydynę i kwas octowy.Mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez pięć godzin i monitorować postęp reakcji za pomocą TLC, używając octanu etylu i heksanów jako eluentu. Po pięciu godzinach usunąć kwas octowy w próżni i oczyścić surową pozostałość za pomocą chromatografii błyskawicznej z żelem krzemionkowym z octanem etylu i heksanami jako eluentem, aby wyizolować czysty produkt w postaci żółtej cieczy. Potwierdź produkt za pomocą pomiarów NMR i polarymetru.Widmo protonowego NMR wykazało pik na poziomie 1,42 ppm, odpowiadający wodorowi alkoholowemu w alkoholu etylowym sąsiadującym z azyrydyną, co wskazuje na redukcję aldehydu do alkoholu etylowego. Ponadto piki przy 4,00 i 3,54 ppm reprezentują wodory metylenu w alkoholu etylowym. Pik obserwowany przy 2,13 ppm odpowiada wodorom metylowym octanu, podczas gdy piki przy 4,43 i 4,15 ppm odpowiadają wodorom metylenowym sąsiadującym z octanem, powstałym w wyniku reakcji otwarcia pierścienia azyrydyny.Stwierdzono, że redukcja z udziałem NaBH4 jest egzotermiczna, a tym samym utrzymuje temperaturę reakcji na poziomie zera stopni Celsjusza. Należy również zachować ostrożność podczas hartowania NaBH4 przez H2O. Wierzymy, że technika ta będzie stymulować dalsze badania w kierunku opracowania praktycznych metod budowy wzbogaconych azotem cząsteczek złożonych o aktywności biologicznej.

preparation-contiguous-bisaziridines-for-regioselective-ring-opening

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Opisano protokół diastereoselektywnego jednogarnkowego przygotowania cis-N-Ts-jodoazyrydyn. Wykazano wytwarzanie dijodometyllitu, dodawanie do N-T aldimin i cyklizację aminokwasu pośredniego z dijodydem kaminu i jodozyrydyn. Dołączony jest również protokół szybkiej i ilościowej oceny najodpowiedniejszej fazy stacjonarnej do oczyszczania za pomocą chromatografii.

Synteza i oczyszczanie jodoazyrydyn polegające na ilościowym doborze optymalnej fazy stacjonarnej do chromatografii

Dwucykliczne jony azyrydynowe, takie jak 1-azoniabicyclo[4.1.0]tosylan heptanu, zostały wygenerowane z 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl]azirydyny, która została wykorzystana do przygotowania podstawionych piperydyn i azepanów poprzez regio- i stereospecyficzne rozszerzanie pierścienia z różnymi nukleofilami. Ten wysoce wydajny protokół pozwolił nam przygotować różnorodne azaheterocykle, w tym produkty naturalne, takie jak fagomina, analog febryfuginy i balanol.

Otrzymywanie stabilnych dwucyklicznych jonów azyrydynowych i ich otwieranie pierścieni do syntezy azaheterocykli

Tutaj prezentujemy protokół, aby zademonstrować skuteczną metodę syntezy spirocyklicznych heterocykli. Pięcioetapowy proces wykorzystuje syntezę w fazie stałej i regenerację strategii łącznika Michaela. Generalnie trudna do syntezy, przedstawiamy konfigurowalną metodę syntezy cząsteczek spirocyklicznych, która w inny sposób jest niedostępna dla innych nowoczesnych podejść.

Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]

Enancjomerycznie wzbogacone szkielety bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyn-4,4'-pirazolon] są asymetrycznie syntetyzowane przez prostą organokatalityczną reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej.

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Opracowano prosty i praktyczny protokół efektywnego sprzężonego dodawania funkcjonalizowanych monoorganocynkowych bromków do cyklicznych α,β-nienasyconych karbonylków w celu dostarczenia całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych.

Wydajna synteza całkowicie węglowych centrów czwartorzędowych poprzez sprzężoną addycję funkcjonalizowanych bromków monoorganiczno-cynkowych

W tym badaniu przygotowujemy zarówno enancjomery 2-karboksylanu azyrydyny, które są używane w asymetrycznej syntezie alkaloidów, w tym biemamid B i D, jak i (-)-epiallo-izomuskarynę.

Otrzymywanie enancjoczystych nieaktywowanych azyrydyn oraz synteza biemamidu B, D i epiallo-izomuskaryny

Obecny protokół opisuje szczegółową metodę katalityczną na stole, która daje unikalną borylowaną pochodną ibuprofenu.

Synteza borylowanej pochodnej ibuprofenu w reakcjach sprzęgania krzyżowego Suzuki i borakarboksylacji alkenów

Wspomagane mikrofalami wewnątrzcząsteczkowe reakcje dehydrogenacyjne Dielsa-Aldera (DA) zapewniają zwięzły dostęp do funkcjonalizowanych bloków budulcowych cyklopenta[b]naftalenu. Użyteczność tej metodologii wykazano poprzez jednoetapową konwersję odwodornionych cykloloadduktów DA w nowe solwatochromowe barwniki fluorescencyjne w reakcjach sprzęgania krzyżowego katalizowanych palladem Buchwalda-Hartwiga.

Wspomagane mikrofalami wewnątrzcząsteczkowe dehydrogenacyjne reakcje Dielsa-Aldera do syntezy funkcjonalizowanych naftalenów/barwników solwatochromowych

Nanocząstki krzemionki zostały przygotowane przy użyciu katalizy kwasowej prekursora siloksanu i technik syntezy wspomaganych mikrofalami, co spowodowało kontrolowany wzrost nanomateriałów o średnicy od 30 do 250 nm. Dynamikę wzrostu można kontrolować, zmieniając początkowe stężenie kwasu krzemowego, czas reakcji i temperaturę reakcji.

Otrzymywanie nanocząstek krzemionki za pomocą katalizy kwasowej wspomaganej mikrofalami

Monitorowanie w czasie rzeczywistym pozwala na szybką optymalizację reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie. Jako przykład podaje się preparat 3-acetylokumaryny. Opisano aparaturę do monitorowania Ramana in situ, a także kroki wymagane do optymalizacji reakcji.

Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny

Poznaj projektowanie sąsiadujących bisazirydyn z aktywowanymi i nieaktywowanymi azirydynami oraz regioselektywne otwieranie pierścieni z różnymi nukleofilami. Ta metoda umożliwia syntezę związków bogatych w azot przy użyciu modelowania predykcyjnego.

Przygotowanie sąsiadujących ze sobą bisazyrydyn do rekreacji regioselektywnego otwierania pierścieni

Przeglądaj więcej filmów