Synteza borylowanej pochodnej ibuprofenu w reakcjach sprzęgania krzyżowego Suzuki i borakarboksylacji alkenów

Protokół ten zapewnia łatwą drogę do syntezy nowej pochodnej bora-ibuprofenu z umiarkowaną wydajnością w dwóch etapach przy użyciu konwencjonalnej chemii laboratoryjnej i bez konieczności stosowania komory rękawicowej wypełnionej azotem. Tandemowe sprzężenie krzyżowe i katalizowana miedzią praca protokołów oksylacji może być stosowana do różnych pochodnych styrenu podstawionych alfa i niepodstawionych. Oczyszczanie bora-ibuprofenu za pomocą opisanego roztworu wodnego może być trudne.

Czasami po oczyszczeniu pozostaną ślady i czystości. W razie potrzeby jedna lub więcej rekrystalizacji usunie te śladowe zanieczyszczenia. Rozpocznij syntezę 4-izobutylstyrenu za pomocą sprzężenia krzyżowego Suzuki, dodając pallad tetrakistriphenylofosfinę i bezwodny węglan potasu do 40-mililitrowej fiolki scyntylacyjnej zawierającej mieszadło magnetyczne.

Uszczelnić fiolkę nasadką nadmiarową ciśnienia i całkowicie zamknąć uszczelkę fiolki za pomocą taśmy izolacyjnej, a następnie przepłukać mieszaninę reakcyjną argonem przez dwie minuty. Następnie dodać jeden bromo-4-izobutylobenzen do fiolki, a następnie bezwodny tetrahydrofuran otrzymany z systemu oczyszczania rozpuszczalnikowego z ciągłym przepływem argonu i rozpocząć mieszanie magnetyczne. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodać wodę dejonizowaną argonem i ester pinakolu kwasu winyloboronowego.

Mieszaninę reakcyjną należy przeczystywać argonem przez pięć minut. Po zakończeniu oczyszczania podgrzej mieszaninę reakcyjną na mieszającej płycie grzejnej w temperaturze 85 stopni Celsjusza przez 24 godziny. Aby zapewnić zakończenie reakcji po 24 godzinach, należy usunąć małą porcję z mieszaniny reakcyjnej.

Rozcieńczyć go dwoma mililitrami dichlorometanu i przeprowadzić chromatografię cienkowarstwową przy użyciu heksanu. Po potwierdzeniu zużycia reagenta przez TLC, dodaj mieszaninę reakcyjną do 125-mililitrowego lejka separacyjnego, a następnie dodaj 30 mililitrów wody dejonizowanej. Teraz przeprowadź ekstrakcję pięcioma mililitrami dichlorometanu trzy razy i połącz ekstrakty organiczne w 125-mililitrowej kolbie Erlenmyera.

Wyrzuć warstwę wodną. Przenieś połączone ekstrakty organiczne do 125-mililitrowego lejka separacyjnego i przemyj go 30 mililitrami solanki. Po przeniesieniu warstwy organicznej do oddzielnej 125-mililitrowej kolby Erlenmyera, wymieszać ją z pięcioma gramami siarczanu sodu i obracać kolbą przez co najmniej 20 sekund.

Użyj lejka Buchnera, aby przefiltrować próżniowo roztwór do 125-mililitrowej kolby filtracyjnej. Zagęścić filtrat w 100-mililitrowej kolbie okrągłodennej, stosując próżnię, aż do uzyskania bladożółtego lepkiego oleju. Aby otrzymać czysty 4-izobutylostyren, należy oczyścić surowy produkt metodą chromatografii kolumnowej, używając 100% heksanu jako eluentu.

Aby zsyntetyzować bora-ibuprofen z 4-izobutylstyrenu, dodaj N, N chlorek dicyclohexyl-imidazolium i tert-butotlenek sodu do 40-mililitrowej fiolki scyntylacyjnej zawierającej mieszadło magnetyczne. Zamknąć fiolkę hermetyczną przegrodą i natychmiast przepłukać ją argonem przez pięć minut. Teraz za pomocą strzykawki dodaj 20 mililitrów bezwodnego i odgazowanego tetrahydrofuranu do fiolki scyntylacyjnej zawierającej mieszaninę liganda i zasady.

Mieszaj powstały roztwór przez dodatkowe 30 minut po przeczyszczeniu go argonem przez pięć minut. W międzyczasie ostrożnie dodaj 119 miligramów chlorku miedzi do innej 40-mililitrowej fiolki scyntylacyjnej zawierającej mieszadło magnetyczne. Zamknij ją hermetyczną przegrodą i natychmiast przepłucz fiolkę argonem przez pięć minut.

Po mieszaniu przez 30 minut przenieść roztwór liganda do fiolki scyntylacyjnej zawierającej chlorek miedzi pod dodatnim przepływem argonu. Mieszaj powstały roztwór przez godzinę, aby wytworzyć katalizator. W 500-mililitrowej kolbie z okrągłym dnem zawierającej mieszadło magnetyczne dodaj 5,08 grama bis(pinacolato)diboru.

Prawidłowo zamknąć kolbę i dodać do niej 140 mililitrów THF i 1,8 mililitra 4-izobutylstyrenu przed przeczyszczeniem jej argonem przez pięć minut. Następnie natychmiast przepłukać kolbę okrągłodenną suchym jak kość dwutlenkiem węgla. Powoli dodawaj do niego roztwór katalizatora przez około 30 sekund i kontynuuj przedmuchiwanie suchym jak kość dwutlenkiem węgla przez 15 minut, a następnie utrzymuj reakcję mieszając w temperaturze otoczenia przez 16 godzin.

Po zakończeniu reakcji należy zagęścić mieszaninę przez 15 do 30 minut w próżni, a następnie zakwasić ją 30 mililitrami 1-molowego wodnego kwasu solnego. Następnie dodaj 50 mililitrów eteru dietylowego do zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej i mieszaj roztwór przez 10 sekund przed przeniesieniem go do 500-mililitrowego lejka separacyjnego. Oddzielić warstwę organiczną od wodnej i dodać warstwę wodną do jednolitrowej kolby Erlenmyera.

Wyekstrahuj warstwę organiczną osiem razy za pomocą 50 mililitrów nasyconego wodorowęglanu sodu i przenieś ekstrakty wodne do oddzielnej jednolitrowej kolby Erlenmyera. Powoli i ostrożnie zakwasić połączony ekstrakt wodny 12-molowym kwasem solnym i przenieść roztwór do czystego 500-mililitrowego lejka separatora. Ośmiokrotnie ekstrahować roztwór wodny 50 mililitrami dichlorometanu.

Przenieś ekstrakty organiczne do czystej, litrowej kolby Erlenmyera, dodaj 50 gramów siarczanu sodu do ekstraktu organicznego i obracaj kolbą przez 20 sekund. Następnie przefiltruj roztwór przez lejek Buchnera i zbierz go w czystej 1000-mililitrowej kolbie filtracyjnej przed przeniesieniem filtratu do kolby okrągłodennej w celu zagęszczenia go w próżni. Rozpuść pozostałość w 10 mililitrach heptanu klasy HPLC i przechowuj ją przez noc w zamrażarce o temperaturze 20 stopni Celsjusza, aby uzyskać czysty rekrystalizowany bora-ibuprofen.

Opisany protokół syntezy niezawodnie wyprodukował 4-izobutylstyren z wydajnością 89%. Natomiast wydajność syntezy laboratoryjnej bora-ibuprofenu wyniosła 59%Widmo protonowego NMR 4-izobutylostyrenu wykazało rozszczepienie AMX, sygnaturę monopodstawionych pochodnych styrenu. Rezonanse pojawiły się jako dublet na poziomie 5,17 ppm, kolejny dublet na poziomie 5,69 ppm i dublet dubletów na poziomie 6,62 do 6,78 ppm.

Inną cechą charakterystyczną był proton izobutylometanu występujący jako nonet w stężeniu od 2,37 do 2,52 ppm, z odpowiadającymi mu grupami metylowymi w stężeniu 0,89 ppm. Dziewięć rezonansów zaobserwowanych w widmie 13 C-NMR 4-izobutylstyrenu było również dobrze zgodnych z jego strukturą. Widmo proton-NMR bora-ibuprofenu wykazało charakterystyczny wzór rozszczepienia ABX.

Rezonanse A i B pojawiły się jako dublet dubletów przy 1,53 i 1,29 ppm, podczas gdy rezonans X pojawił się przy 3,82 ppm. Widmo 13-C-NMR bora-ibuprofenu wykazało szeroki sygnał przy 16 ppm, co wskazuje na kwadrupolarnie poszerzony węgiel związany z borem. Inny znaczący rezonans miał miejsce przy 180,8 ppm odpowiadającym węglowi karbonylowemu grupy wolnych kwasów karboksylowych.

Widmo 11-B-NMR wykazało pojedynczy szeroki rezonans przy 33,4 ppm, co wskazuje na trójwartościowy ester boronowy. Prawidłowe zamknięcie zwalniania ciśnienia z nakrętki fiolki jest ważne, aby zapobiec przedostawaniu się powietrza lub wilgoci. Należy również użyć wystarczająco czystego gazowego dwutlenku węgla, a konkretnie 99,8% lub suchego jak kość.

Technika ta zapewnia dostęp do unikalnego bora-ibuprofenu w podobnych produktach, które mogą być teraz funkcjonalizowane przez kwas karboksylowy lub grupy funkcyjne boru.