Name: Skalowalny protokół reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-02-10T12:55:00.000+00:00
Duration: 5 min 21 s
Description: Poznaj skalowalny protokół syntezy fluorowców aromatycznych z amin aromatycznych za pomocą reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym. Ta metoda oferuje bezpieczeństwo i kontrolę.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Chcielibyśmy podziękować za wsparcie Programu Nauki i Technologii w Shenzhen (Grant No. KQTD20190929172447117).

UWAGA: Dokładnie sprawdź właściwości i toksyczność opisanych tutaj substancji chemicznych pod kątem właściwego postępowania chemicznego z odpowiednim materiałem, zgodnie z kartami charakterystyki substancji niebezpiecznej (MSDS). Niektóre ze stosowanych chemikaliów są szkodliwe dla zdrowia i należy zachować szczególną ostrożność. Unikać wdychania i kontaktu tych materiałów ze skórą. Podczas całego procesu należy nosić odpowiednie środki ochrony osobistej.
1. Przygotowanie pasz do protokołu ciągłego przepływu
<ol>
	<li>Zakup BF3·Et2O o stężeniu 8,1 mmol/ml. Oznaczyć szklaną butelkę 2,5 kg BF3·Et2O jako paszy A.</li>
	<li>Przygotować roztwór substratu 1 jako paszę B. Dodać 12,7 l tetrahydrofuranu (THF) do czystego 50-litrowego naczynia z mieszadłem mechanicznym. Uruchomić mieszadło przy 150 obr./min, a następnie ostrożnie dodać 2-metylopirydyn-3-aminę (0,5 kg) do powyższego naczynia. Sprawdź wzrokowo, czy całkowicie się rozpuścił. Następnie zatrzymaj mieszadło i przenieś roztwór do pojemnika i oznacz jako Feed A. 
	UWAGA: Upewnij się, że zawartość wody w reakcji Karla Fischera (KF) THF jest poniżej 0.5% w/w. Zawartość wody wpływa na wytwarzanie produktów ubocznych, takich jak hydrolizowany OH Imp-1; w związku z tym zastosowano bezwodny THF. Jeśli zawartość wody w mieszaninie reakcyjnej przekracza 1%, procent produktu ubocznego wzrośnie do 5%. THF o zawartości wody <0,5% to normalny standard, nie ściśle dla bezwodnego standardu THF.</li>
	<li>Przygotować roztwór azotynu tert-butylu jako paszę C. Dodać 10,7 l THF do czystego 50-litrowego naczynia z mieszadłem mechanicznym. Uruchom mieszadło z umiarkowaną prędkością obrotową i dodaj azotyn tert-butylu (0,53 kg) do powyższego naczynia. Mieszaj przez 10 minut. Następnie przenieś roztwór do pojemnika i oznacz jako paszę C.</li>
	<li>Oznaczyć pojemnik z 25 L heptanem jako Feed D. 
	UWAGA: Upewnij się, że zawartość wody w reakcji KF heptanu wynosi poniżej 0.5%. W tym protokole heptan odgrywa dwie role: i) rozcieńczanie zawiesin soli diazoniowej, które mogą spowolnić strumień gazu podczas procesu rozkładu diazonium; oraz ii) usunięcie zanieczyszczeń niepolarnych w procesie destylacji podczas rozdzielania faz po raz pierwszy.</li>
	<li>Oznacz pojemnik z 2 litrami THF jako paszę E, która zostanie użyta jako roztwór myjący.</li>
</ol>
2. Konfiguracja sprzętu do ciągłego przepływu
<ol>
	<li>Przygotować dwa moduły reaktora mikroprzepływowego o pojemności wewnętrznej reakcyjnej 9 ml, jeden dynamiczny reaktor rurowy o objętości wewnętrznej 500 ml reakcji, jedną pompę o stałym przepływie z głowicą pompy PTFE oraz trzy pompy o stałym przepływie z głowicą pompy o pojemności 316 l.</li>
	<li>Zmontuj sprzęt zgodnie z arkuszem technologicznym procesu pokazanym w <silna klasa="xfig">Rysunek 1. Przed użyciem sprawdź integralność mechaniczną wszystkich połączeń między pompami, rurociągami i reaktorami przepływowymi.</li>
	<li>W przypadku pomp należy ustawić następujące natężenia przepływu: pompa A przy 23,8 ml/min; pompa B przy 3,4 ml/min; pompa C przy 22,8 ml/min; i pompa D przy 50 ml/min.</li>
	<li>Utrzymać regulację temperatury, ustawiając temperaturę na wylocie płaszcza w strefie wstępnego mieszania i tworzenia soli diazoniowej na -5 °C, a temperaturę na wylocie płaszcza w strefie rozkładu termicznego na 60 °C.</li>
	<li>W celu sprawdzenia bezpieczeństwa sprzętu i testu szczelności wykonaj następujące czynności.
	<ol>
		<li>Umieść rurociągi dozujące pomp A, B, C i D w butelce Feed E. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.</li>
		<li>Uruchom pompy A, B, C i D. Powoli reguluj ciśnienie wsteczne do 3 barów.</li>
		<li>Obserwuj stabilność każdej pompy i sprawdź wszystkie złącza, rurociągi i reaktory pod kątem wycieków rozpuszczalnika.</li>
		<li>Obserwuj temperaturę wlotu i wylotu płaszcza każdej strefy oraz ciśnienie wlotowe każdej pompy w czasie rzeczywistym i sprawdź, czy mieszczą się one w docelowych zakresach.</li>
		<li>Zatrzymaj pompy A, B, C i D po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>
3. Przetwarzanie reakcji ciągłego przepływu
<ol>
	<li>Rurociągi dozujące A, B, C i D należy umieścić odpowiednio w pompach A, B, C i D. Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.</li>
	<li>Uruchom pompy A i B jednocześnie i zarejestruj czas. Pompę C uruchomić po 30 s, a pompę D po 8 minutach.</li>
	<li>Umieścić rurociąg odprowadzający w naczyniu odbierającym produkt po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym.</li>
	<li>Obserwuj i zapisuj temperaturę każdej strefy oraz ciśnienie każdej pompy.</li>
	<li>Umieścić rurociąg dozujący B w paszy E po zakończeniu pompowania paszy B.</li>
	<li>Umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów. Umieść rurociągi dozujące A, C i D w butelce Feed E.</li>
	<li>Zatrzymaj pompy A, B, C i D po 10 minutach procesu mycia.</li>
</ol>
4. Destylacja rozpuszczalników organicznych
<ol>
	<li>Dostosować wartość pH do 1-2, dodając 4 M HCl do naczynia zbiorczego produktu w temperaturze 20-30 °C.</li>
	<li>Oddzielić warstwę wodną od zbiornika przejściowego. 
	UWAGA: Po dodaniu 4 M HCl w celu dostosowania wartości pH, w naczyniu znajdują się dwie warstwy. Produkt został zakwaszony w postaci soli chlorowodorku, która może być rozpuszczona w dolnej warstwie wodnej, natomiast niektóre zanieczyszczenia niepolarne rozpuszczono w górnej warstwie heptanu.</li>
	<li>Dostosować wartość pH powyższej oddzielonej warstwy wodnej do 9-10, dodając 20% NaOH w temperaturze 20-30 °C.</li>
	<li>Dodać eter metylowy tert-butylu (5,4 l) do powyższego naczynia.</li>
	<li>Mieszaj mieszaninę przez 10 minut, a następnie odstaw mieszaninę na kolejne 10 minut.</li>
	<li>Podziel mieszaninę między warstwę organiczną a warstwę wodną. Zebrać warstwę organiczną do pojemnika i odprowadzić warstwę wodną do naczynia separatora.</li>
	<li>Dodać eter ter-butylowo-metylowy (4,6 l) do naczynia separatora.</li>
	<li>Mieszaj mieszaninę przez 10 minut, a następnie odstaw mieszaninę na kolejne 10 minut.</li>
	<li>Podziel mieszaninę między warstwę organiczną a warstwę wodną. Przechowywać warstwę organiczną w naczyniu separatora, a warstwę wodną zebrać do pojemnika na odpady.</li>
	<li>Dodać pierwszą część oddzielonej warstwy organicznej do naczynia separatora.</li>
	<li>Umyj połączoną fazę organiczną 4% kwasem cytrynowym do pH 4-5.</li>
	<li>Podzielić powyższą mieszaninę i przenieść warstwę organiczną do sprzętu do destylacji.</li>
	<li>Destylować rozpuszczalniki organiczne w temperaturze 1 atm i temperaturze 60 °C, a następnie destylować próżniowo (25 mmHg) w temperaturze 60 °C w celu otrzymania produktu.</li>
</ol>

<ol><li>Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Beyond+the+Balz-Schiemann+reaction%3A+The+utility+of+Tetrafluoroborates+and+Boron+Trifluoride+as+nucleophilic+fluoride+sources%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources.</a> Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).</li>
<li>Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+development+of+Aryl+Diazonium+chemistry+for+the+derivatization+of+aromatic+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds.</a> Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).</li>
<li>Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Flow+chemistry%3A+Recent+developments+in+the+synthesis+of+pharmaceutical+products%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products.</a> Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).</li>
<li>Ball, N. D., Sanford, M. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+reactivity+of+a+Mono-%CF%83-aryl+Palladium%28iv%29+fluoride+complex%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex.</a> Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).</li>
<li>Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+water-soluble+magnetic+nanocrystals+using+aryl+diazonium+salt+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).</li>
<li>Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+one-pot+Diazotation-Fluorodediazoniation+reaction+and+fluorine+gas+for+the+production+of+fluoronaphthyridines%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines.</a> Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).</li>
<li>Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+and+efficient+synthesis+of+4-Fluoro-1H-pyrrolo%5B2%2C3-b%5Dpyridine%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine.</a> Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).</li>
<li>Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Handling+diazonium+salts+in+flow+for+organic+and+material+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Chemistry+Frontiers%22%5BJournal%5D)">Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry.</a> Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).</li>
<li>Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+generation+of+anhydrous+diazonium+species%3A+Monolithic+microfluidic+reactors+for+the+chemistry+of+unstable+intermediates%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates.</a> Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).</li>
<li>Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+diazotization+of+aromatic+amines+with+high+acid+and+sodium+nitrite+concentrations+in+microreactors%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors.</a> Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).</li>
<li>Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Forgotten+and+forbidden+chemical+reactions+revitalised+through+continuous+flow+technology%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+%26+Biomolecular+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology.</a> Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).</li>
<li>Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Revisiting+aromatic+diazotization+and+aryl+diazonium+salts+in+continuous+flow%3A+highlighted+research+during+2001-2021%5BTitle%5D)+AND+%22Reaction+Chemistry+%26+Engineering%22%5BJournal%5D)">Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021.</a> Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).</li>
<li>Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+flow+process+for+the+syntheses+of+N-Aryl+pyrazoles%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles.</a> Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).</li>
<li>Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+reactor+for+Balz-Schiemann+reaction%3A+a+new+procedure+for+the+preparation+of+aromatic+fluorides%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides.</a> Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).</li>
<li>Li, B., Steven, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+flow+processes+for+the+syntheses+of+N-aryl+pyrazoles+and+diethyl+cyclopropane-cis-1%2C2-dicarboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Acs+Symposium%22%5BJournal%5D)">Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate.</a> Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).</li>
<li>Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-Flow+diazotization+for+efficient+synthesis+of+Methyl+2-%28Chlorosulfonyl%29benzoate%3A+An+example+of+inhibiting+parallel+side+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions.</a> Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).</li>
<li>Jiming, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+double+diazotization+for+the+synthesis+of+m-difluorobenzene+via+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction.</a> Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).</li>
<li>Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Continuous+kilogram-scale+process+for+the+manufacture+of+o-Difluorobenzene%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene.</a> Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).</li>
<li>Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+synthesis+of+aryl+fluorides+in+continuous+flow+through+the+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).</li>
<li>David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+improved+Balz-Schiemann+reaction+enabled+by+ionic+liquids+and+continuous+processing%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing.</a> Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).</li>
<li>He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Theoretical+study+on+thermal+safety+of+preparing+fluorobenzene+by+the+Balz-Schiemann+reaction+and+fluorodenitration+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Chemical+Health+%26+Safety%22%5BJournal%5D)">Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction.</a> Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).</li>
<li>Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparison+of+the+thermal+stabilities+of+diazonium+salts+and+their+corresponding+triazenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes.</a> Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).</li>
<li>Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+sequence+of+exothermic+and+endothermic+reactions+in+multistep+flow+synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis.</a> Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).</li>
</ol>

Żaden z autorów tego protokołu nie ma żadnych konkurencyjnych interesów finansowych ani konfliktów interesów.

Protokół ciągłego przepływu w reakcji Balza-Schiemanna został z powodzeniem przeprowadzony dzięki połączeniu reaktora z przepływem mikrokanałowym i reaktora o dynamicznie mieszanym przepływie. Strategia ta ma kilka zalet w porównaniu z procesem wsadowym: (i) jest bezpieczniejsza przy kontrolowanym tworzeniu soli diazoniowej; (ii) jest bardziej podatny na wyższą temperaturę reakcji, 10 °C w porównaniu z -20 °C; oraz (iii) jest bardziej wydajny bez izolacji półproduktu diazonium, dwóch etapów w jednym ciągłym procesie. W s...

Reakcja Balza-Schiemanna to klasyczna metoda zastępowania grupy diazonowej fluorem przez podgrzewanie ArN2+BF4− bez rozpuszczalnika1,2. Reakcja może być stosowana do szerokiej gamy substratów arylaminowych, co czyni ją ogólnie stosowanym podejściem do syntezy amin arylowych, które są często wykorzystywane do zaawansowanych półproduktów w przemyśle farmaceutycznym lub chemicznym2,3. Niestety, w reakcji Balza-Schiemanna często stosuje się trudne warunki reakcji, a reakcja generuje potencjalnie wybuchowe sole arylodiazonium4,5,6,7,8. Inne wyzwania związane z reakcją Balza-Schiemanna to powstawanie produktów ubocznych podczas procesu rozkładu termicznego i jego skromna wydajność. W celu zminimalizowania powstawania produktów ubocznych, dediazotację termiczną można przeprowadzić w rozpuszczalnikach niepolarnych lub przy użyciu czystych soli diazonium9,10, co oznacza, że sole arylodizanium powinny być wyizolowane. Jednak diazotyzacja amin aromatycznych jest na ogół egzotermiczna i szybka, co stanowi ryzyko związane z izolacją wybuchowej soli diazoniowej, zwłaszcza w produkcji na dużą skalę.
W ostatnich latach technologie syntezy ciągłego przepływu pomogły przezwyciężyć problemy związane z bezpieczeństwem związane z reakcjami Balza-Schiemanna11,12. Chociaż istnieje kilka przykładów diazotyzacji amin aromatycznych przy użyciu ciągłych mikroreaktorów do deaminacji w pozycjach para: chlorki arylu, 5-azedye i chlorosulfonylacja, wkłady te zostały zgłoszone tylko w skali laboratoryjnej13,14,15,16,17. Yu i jego współpracownicy opracowali ciągły proces syntezy fluorków arylu w skali kilogramów18. Wykazali, że poprawa wymiany ciepła i masy w systemie przepływowym byłaby korzystna zarówno dla procesu diazotyzacji, jak i procesu fluorowania. Używali jednak dwóch oddzielnych reaktorów o ciągłym przepływie; W związku z tym procesy diazotyzacji i rozkładu termicznego badano oddzielnie. Kolejny wkład został opublikowany przez Buchwalda i współpracowników19, w którym przedstawili hipotezę, że jeśli tworzenie produktu przebiega przez mechanizm SN2Ar lub SN1, to wydajność może zostać poprawiona poprzez zwiększenie stężenia źródła fluoru. Opracowali oni hybrydowy proces reaktora zbiornikowego z mieszadłem (CSTR), w którym sole diazonium są wytwarzane i zużywane w sposób ciągły i kontrolowany. Jednak wydajność wymiany ciepła i masy CSTR nie jest wystarczająco dobra jako reaktora przepływowego rurowego i nie można oczekiwać, że duży reaktor CSTR będzie używany z wybuchowymi solami diazonium w produkcji na dużą skalę. Następnie Naber i współpracownicy opracowali w pełni ciągły proces przepływu do syntezy 2-fluoroadeniny z 2,6-diaminopuryny20. Okazało się, że egzotermiczna reakcja Balza-Schiemanna jest łatwiejsza do kontrolowania w sposób ciągły i że wymiary przewodów reaktora przepływowego wpływają na aspekty wymiany ciepła i kontroli temperatury - reaktor rurowy o dużych wymiarach wykazuje pozytywną poprawę. Jednak efekt zwiększenia skali reaktora rurowego będzie zauważalny, a słaba rozpuszczalność polarnej soli arylowo-diazoniowej w rozpuszczalnikach organicznych jest kłopotliwa dla statycznych reaktorów rurowych, które są narażone na ryzyko zablokowania. Mimo że osiągnięto znaczny postęp, nadal istnieją pewne problemy związane z wielkoskalowymi reakcjami Balza-Schiemanna. W związku z tym opracowanie ulepszonego protokołu, który zapewniłby szybki i skalowalny dostęp do fluorków arylu, jest nadal znaczące.
Wyzwania związane z przetwarzaniem reakcji Balza-Schiemanna na dużą skalę obejmują następujące:(i)niestabilność termiczną nagromadzonego pośredniego diazonium w krótkim okresie czasu21; (ii) długi czas rozpatrywania wniosków; oraz (iii) nierównomierne ogrzewanie lub obecność wody we fluoroboranie diazonu, prowadząca do niekontrolowanego rozkładu termicznego i zwiększonego powstawania produktów ubocznych22,23. Dodatkowo (iv) w niektórych trybach przetwarzania przepływowego nadal wymagana jest izolacja półproduktu diazonium ze względu na jego niską rozpuszczalność14, który jest następnie wprowadzany do niekontrolowanej reakcji rozkładu. Nie można uniknąć ryzyka związanego z obchodzeniem się z dużą ilością soli diazoniowej w linii. W związku z tym istnieje znaczna korzyść z opracowania strategii ciągłego przepływu w celu rozwiązania wyżej wymienionych problemów i uniknięcia zarówno akumulacji, jak i izolacji niestabilnych gatunków diazonium.
Aby zapewnić z natury bezpieczniejszą produkcję chemikaliów w farmaceutykach, nasza grupa skupiła się na wieloetapowej technologii ciągłego przepływu. W niniejszej pracy stosujemy tę technologię do syntezy Balza-Schiemanna w skali kilogramowej w sposób eliminujący izolację arylowych soli diazoniowych, ułatwiając jednocześnie wydajną fluorację.

<table><tbody><tr><td>2-metylopirydyno-3-amina</td><td>Raffles Pharmatech Co. Ltd</td><td>C2021236-SM5-H221538-008</td><td>HPLC: >98%, Woda firmy KF &le; </td></tr><tr><td>Pompa tłokowa o stałym przepływie 0,5% 316L</td><td>Oushisheng (Beijing) Technology Co., Ltd</td><td>DP-S200</td><td></td></tr><tr><td>BF3. Et2O</td><td>Whmall.com</td><td>B802217</td><td></td></tr><tr><td>Kwas cytrynowy</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>G83162G</td><td></td></tr><tr><td>con. HCl</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1270110101601M&nbsp; &nbsp;</td><td></td></tr><tr><td>Reaktor o przepływie dynamicznie mieszanym</td><td>Autichem Ltd</td><td>DM500</td><td>316L reator o objętości wewnętrznej 500 ml</td></tr><tr><td>Heptan</td><td>Shenzhen Huachang</td><td>HCH606</td><td>Water firmy KF &le; 0,5%</td></tr> <tr><td>reaktor mikroprzepływowy</td><td>Corning Reactor Technology Co., Ltd</td><td>G1 Galss AFR</td><td>Szklany moduł z 9 ml objętości wewnętrznej</td></tr><tr><td>Pompa tłokowa o stałym przepływie z PTFE</td> o objętości wewnętrznej <td>Sanotac Chiny</td><td>MPF1002C</td><td></td></tr><tr><td>Wodorotlenek sodu</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1010310101700</td><td></td></tr><tr><td>eter metylowy tert-butylu</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>01153694</td><td></td></tr><tr><td>tert-butyl azotyny</td><td>Whmall.com</td><td>XS22030900060</td><td></td></tr><tr><td>Tetrahydrofuran</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>1152930</td><td>Woda firmy KF &le; 0,5 %</td></tr></tbody></table>

skalowalny protokół reakcji balza-schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym

A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor

Zapotrzebowanie na aromatyczne fluorki stale rośnie w przemyśle farmaceutycznym i chemicznym. Reakcja Balza-Schiemanna jest prostą strategią otrzymywania fluorków arylu z amin arylowych poprzez otrzymywanie i przekształcanie produktów pośrednich tetrafluoroboranu diazonium. Istnieje jednak poważne zagrożenie dla bezpieczeństwa związane z obchodzeniem się z arylowymi solami diazonium podczas zwiększania skali. W celu zminimalizowania zagrożenia przedstawiamy protokół ciągłego przepływu, który został z powodzeniem przeprowadzony w skali kilogramowej, który eliminuje izolację soli arylowo-diazoniowych, ułatwiając jednocześnie wydajną fluorację. Proces diazotyzacji przeprowadzono w temperaturze 10 °C z czasem przebywania 10 minut, a następnie proces fluorowania w temperaturze 60 °C z czasem przebywania 5,4 s z wydajnością około 70%. Czas reakcji został znacznie skrócony dzięki wprowadzeniu tego wieloetapowego systemu ciągłego przepływu.

Reakcja modelowa przedstawiona jest na Ryc. 2. Jako materiał wyjściowy do otrzymania 2-metylopirydyny-3-fluorku (związek 3 na Ryc. 2) via reakcję Balza-Schiemanna wybrano 2-metylopirydynę-3-aminę (związek 1 na Ryc. 2). Parametry eksperymentalne badano systematycznie, zmieniając temperaturę reakcji oraz czas przebywania. Strumień A to 0,35 M 2-metylopirydyna-3-amina w THF. Strumień B to czysty BF3·Et2O ...

Przedstawiono szczegółowy, skalowalny protokół ciągłego przepływu do syntezy fluorku arylu z aminy arylowej w reakcji Balza-Schiemanna.

Skalowalny protokół reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a ...

Nasz protokół to prosta strategia przygotowania fluorku arylu z aminy arylowej w sposób ciągły w przepływie. Jest bezpieczny, kontrolowany i wydajny. Środek ten może zapewnić wgląd w przemysł chemiczny wysokowartościowy i farmaceutyczny, co może sprawić, że proces będzie bezpieczny i niezawodny.Zachowaj ostrożność i uważność podczas wykonywania tej techniki. Najpierw przeczytaj wszystkie kroki i dowiedz się szczegółów obsługi, zanim wypróbujesz tę technikę. Aby przeprowadzić reakcję Balza-Schiemanna w układzie o ciągłym przepływie, należy przygotować dwa moduły reaktora mikroprzepływowego o wewnętrznej objętości reakcyjnej dziewięciu mililitrów oraz jeden dynamiczny reaktor rurowy o wewnętrznej objętości reakcyjnej 500 mililitrów.Należy również przygotować jedną pompę o stałym przepływie z głowicą pompy PTFE i trzy pompy o stałym przepływie z głowicą ze stali nierdzewnej 316 L. Zkompletuj sprzęt zgodnie z opisem w manuskrypcie. Przed użyciem sprawdź integralność mechaniczną wszystkich połączeń między pompami, rurociągami i reaktorami przepływowymi.Ustaw natężenia przepływu pomp. Następnie ustaw wylot płaszcza, temperaturę strefy mieszania wstępnego i tworzenia soli diazoniowej na minus pięć stopni Celsjusza, a temperaturę wylotu płaszcza strefy rozkładu termicznego na 60 stopni Celsjusza, aby utrzymać regulację temperatury. Aby sprawdzić bezpieczeństwo i szczelność sprzętu, najpierw umieść rurociąg dozujący pomp A, B, C i D w butelce z paszą E.I rurociąg odprowadzający do butelki do zbierania odpadów. Następnie uruchom pompy i powoli reguluj ciśnienie wsteczne do trzech barów. Obserwuj stabilność każdej pompy i sprawdź wszystkie złącza, rurociągi i reaktory pod kątem wycieków rozpuszczalnika.Sprawdź również, czy temperatura wlotu i wylotu płaszcza w każdej strefie oraz aktualne ciśnienie wlotowe każdej pompy mieszczą się w docelowych zakresach. Następnie zatrzymaj pompy po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym. Aby rozpocząć proces reakcji, należy umieścić A, B, C i D rurociągu dozującego w odpowiednich kanałach zasilających, a następnie umieścić rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów.Uruchom pompy A i B jednocześnie i zarejestruj czas. Następnie uruchomić pompę C po 30 sekundach i pompę D po 8 minutach. Po 10 minutach równowagi w stanie ustalonym umieścić rurociąg odprowadzający w naczyniu do zbierania produktu.Obserwuj i zapisuj temperaturę każdej strefy oraz ciśnienie każdej pompy. Po zakończeniu pompowania paszy B włóż rurociąg dozujący B do paszy E, a następnie umieść rurociąg odprowadzający w butelce do zbierania odpadów. I rurociągi dozujące, A, C i D do butelki paszy E.Wyłącz pompy A, B, C i D po 10 minutach mycia. Reaktor o przepływie ciągłym został z powodzeniem zastosowany w reakcji Balza-Schiemanna na modelowym podłożu. Temperatura reakcji w eksperymentach przepływowych była z powodzeniem kontrolowana na poziomie 10 stopni Celsjusza przy 70% czystości produktu surowego, która była wyższa niż ta, którą uzyskano w przetwórstwie wsadowym.Prawie 98% konwersji zostało osiągnięte w ciągu 600 sekund czasu rezydenta. Gdy natężenie przepływu wynosiło 50 mililitrów na minutę w strefie diazotyzacji i 5,4 sekundy w strefie rozkładu termicznego, przy natężeniu przepływu 100 mililitrów na minutę. Zwiększenie natężenia przepływu pozostawia dużą ilość materiału wyjściowego w reakcji, a zmniejszenie natężenia przepływu może całkowicie pochłonąć materiał wyjściowy, ale ograniczyć wydajność produkcji.Surowy produkt poddano dalszemu oczyszczaniu i analizie za pomocą spektroskopii mas, protonu-NMR i fluoru-NMR. Ważne jest, aby pokazać, że reaktory są pompami w zależności od właściwości chemicznych i wchłanialności substancji, szczególnie dla tych, którzy mają wysoki poziom lub dla tych reakcji z tworzeniem się ciał stałych. Reakcje, które mają efekt cieczy i szybsze tempo reakcji, można przeprowadzić z efektywnością przy użyciu systemu ciągłego przepływu.Ponadto może powodować reakcję, która może, ale nie musi, doprowadzić do powstania ciała stałego.

a-scalable-balz-schiemann-reaction-protocol-continuous-flow

Research

JoVE Journal

Chemistry

Chemia

Reakcja Ugiego okazała się wygodnym sposobem na szybkie tworzenie zróżnicowanych bibliotek związków. Polega ona na reakcji aminy, aldehydu, kwasu karboksylowego i izonitrilego, zazwyczaj w metanolu w temperaturze pokojowej. W tym filmie wykorzystujemy 48-miejscowy blok Mettler-Toledo MiniBlock wyposażony w rurki filtracyjne oraz zautomatyzowany dozownik cieczy Mettler-Toledo MiniMapper do dostarczania odczynników i rozpuszczalnika. Parametrami poddanymi analizie były stężenie, skład...

Optymalizacja reakcji Ugiego z wykorzystaniem syntezy równoległej i automatycznej obsługi cieczy

Urządzenia milifluidyczne są wykorzystywane do kontrolowanej syntezy nanomateriałów, czasowo-rozdzielczej analizy mechanizmów reakcji i katalizy ciągłego przepływu.

Millifluidyka do syntezy chemicznej i czasowo-rozdzielczych badań mechanistycznych

Regulacja składników odżywczych za pomocą ciągłego karmienia dostosowanego do wzrostu poprawia tempo wzrostu sferoid komórek ssaków w porównaniu do przerywanego karmienia partiami dla kultur w bioreaktorach z mieszaną zawiesiną.  Niniejsze badanie demonstruje metody wymagane do ustalenia prostych kultur karmionych o skorygowanej dawce.

Regulacja składników odżywczych poprzez ciągłe karmienie w celu ekspansji komórek ssaków w sferoidach na dużą skalę

Monitorowanie w czasie rzeczywistym pozwala na szybką optymalizację reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie. Jako przykład podaje się preparat 3-acetylokumaryny. Opisano aparaturę do monitorowania Ramana in situ, a także kroki wymagane do optymalizacji reakcji.

Monitorowanie w czasie rzeczywistym reakcji przeprowadzanych przy użyciu przetwarzania o ciągłym przepływie: na przykładzie przygotowania 3-acetylokumaryny

Flow chemistry niesie ze sobą korzyści środowiskowe i ekonomiczne, wykorzystując doskonałe korzyści w zakresie mieszania, wymiany ciepła i kosztów. W tym miejscu przedstawiamy plan przeniesienia procesów chemicznych z trybu wsadowego do przepływowego. Do weryfikacji koncepcji wybrano reakcję difenylodiazometanu (DDM) z kwasem p-nitrobenzoesowym, prowadzoną partiami i przepływem.

Chemia przepływu ciągłego: reakcja difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym

Przedstawiono protokół badania przesiewowego reakcji organicznych przy użyciu reaktorów SFMT (stop-flow micro-tubing) wykorzystujących reagenty gazowe i/lub reakcje za pośrednictwem światła widzialnego.

Wykorzystanie mikrorurowych reaktorów z przepływem zatrzymanym do rozwoju przemian organicznych

Szczegółowe są tutaj protokoły działania i montażu modułowej platformy do badań przesiewowych mikroprzepływowych do systematycznej charakterystyki syntez koloidalnych półprzewodników nanokrystalicznych. Dzięki w pełni regulowanym układom systemów, wysoce wydajne zbieranie widm może być przeprowadzane w 4 skalach czasu reakcji rzędu wielkości w przestrzeni próbkowania kontrolowanej przeniesieniem masy.

Modułowa technologia mikroprzepływowa do systematycznych badań koloidalnych nanokryształów półprzewodnikowych

Tutaj przedstawiamy szczegółową procedurę przeprowadzania projektu eksperymentu w zautomatyzowanym mikro-bioreaktorze, a następnie zbierania komórek i kwantyfikacji białka za pomocą kolumny Białko A.

Optymalizacja procesów z wykorzystaniem zautomatyzowanych mikrobioreaktorów o wysokiej przepustowości w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego

Ukierunkowana synteza nowych struktur metaloorganicznych (MOF) jest trudna, a ich odkrycie zależy od wiedzy i kreatywności chemika. Metody wysokoprzepustowe pozwalają na szybkie i efektywne badanie złożonych pól parametrów syntetycznych, przyspieszając proces znajdowania związków krystalicznych oraz identyfikowania trendów syntetycznych i strukturalnych.

Odkrycie i optymalizacja syntezy izosiatkowatych związków metaloorganicznych metaloorganicznych na bazie fosfonianów Al(III) przy użyciu metod wysokoprzepustowych

Ten protokół szczegółowo opisuje montaż układów mini-bioreaktorów, które mają być wykorzystane do hodowli złożonego przepływu złożonych zbiorowisk kałowych w warunkach beztlenowych. Omówiono również metody montażu, inokulacji i pobierania próbek z reaktorów do dalszej analizy.

Montaż bioreaktora do ciągłej hodowli złożonych zbiorowisk kałowych

Poznaj skalowalny protokół syntezy fluorowców aromatycznych z amin aromatycznych za pomocą reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym. Ta metoda oferuje bezpieczeństwo i kontrolę.

Skalowalny protokół reakcji Balza-Schiemanna w reaktorze o przepływie ciągłym

Przeglądaj więcej filmów