Nowe funkcje w programie Visual Dynamics 3.0
9 sierpnia 2024
Visual Dynamics to narzędzie open-source, które przyspiesza implementacje i naukę w symulacji dynamiki molekularnej za pomocą Gromacs. Prezentowany protokół przeprowadzi Cię przez kolejne etapy umożliwiające łatwe wykonanie symulacji białko-ligand przygotowanej w ACPYPE oraz ogólne kroki do innych modeli symulacyjnych.
Naszym celem jest dostarczenie społeczności akademickiej narzędzia, które ułatwi przygotowanie i symulację z wykorzystaniem dynamiki molekularnej. Czy jest możliwość udostępnienia tego celu w naszej aplikacji webowej? Czy jest to możliwe, aby początkujący używał go skutecznie?
Staramy się odpowiedzieć na te pytania za pomocą naszego oprogramowania. Dynamika molekularna wiąże się z wieloma wyzwaniami. Te, spośród których się wyróżniają, to przygotowanie do parametryzacji ligandów, krzywa uczenia się wytycznych symulacyjnych, czas symulacji w realizacji nowej analizy.
Zajmujemy się głównie krzywą uczenia się na początku badań nad tworzeniem potoku, który poprowadzi wszystkich użytkowników od początkujących do zaawansowanych. Duże zapotrzebowanie na dostęp do tego narzędzia świadczy o luce w badaniach z zakresu nauk biologicznych. Wierzymy, że rozwój tego narzędzia stanowi znaczący postęp w wykorzystaniu i nauce dynamiki molekularnej.
W związku z tym więcej osób będzie mogło wdrożyć te testy w swoich badaniach. W przyszłości zamierzamy rozszerzyć parametryzację i wykonywanie złożonych symulacji z wykorzystaniem pól sił wody. Aby rozpocząć, otwórz stronę internetową dynamiki wizualnej lub VD i kliknij zaloguj się, aby uzyskać dostęp do ekranu logowania do systemu.
Po zalogowaniu można uzyskać dostęp do obszaru przesyłania symulacji, samouczków i statystyk użytkowania. Aby przesłać symulację enzymu APO, kliknij nową symulację na pasku bocznym i kliknij przycisk APO. Prześlij darmowe białko dla mgv.
pdb i wybierz pole AMBER94 siła. Wybierz model wody TIP3P, a następnie pole sześcienne. Wybierz odległość 0,5 nanometra między białkiem a krawędzią pudełka.
Zaznacz opcję, uruchom na naszych serwerach, aby przeprowadzić symulację. Korzystając z UCSF Chimera, otwórz kompleks ligandów białkowych dla mgv.pdb. Kliknij pozostałość i ustaw kod na D5I.
Następnie w obszarze plik kliknij pozycję zapisz plik PDB. Wybierz opcję zapisz tylko wybrane atomy. Ustaw nazwę pliku na ligand.
PDB i kliknij przycisk Zapisz. Przejdź do serwera Bio2Byte ACPYPE i prześlij wygenerowany ligand. PDB z plików wyjściowych.
Kliknij nową symulację, a następnie Ligand białkowy. Prześlij darmowe białko dla mgv. pdb i wybierz pliki ligandów przygotowane w ACPYPE, a następnie pole siłowe Amber 94.
Wybierz model wody TIP3P, a następnie pudełko sześcienne i wybierz odległość 0,5 nanometra między białkiem a krawędzią pudełka. Zaznacz opcję, uruchom na naszych serwerach, aby przeprowadzić symulację. Kliknij moje symulacje na pasku bocznym, a następnie pobierz pliki MDP, aby pobrać używane pliki konfiguracyjne symulacji.
Kliknij polecenia, aby pobrać listę poleceń wykonywanych przez platformę, a następnie kliknij GROMACS Log, aby pobrać plik dziennika zawierający dane wyjściowe poleceń gmx. Kliknij wyniki, aby pobrać pliki wygenerowane przez polecenia gmx. I na koniec kliknij grafikę rysunkową, aby pobrać wykresy do analizy każdego kroku symulacji w formacie obrazu i xvg na komputer.
Szkielet białkowy wykazywał odchylenie średniego pierwiastka kwadratowego mniejsze niż 2,5 angstrema, a promień czasu trwania wykazał, że białko zachowało swoją zwartość we współrzędnych X, Y i Z podczas pięcionanosekundowej symulacji. Średnia odległość fluktuacji każdego aminokwasu w strukturze białka, pokazana przez fluktuację średniej kwadratowej, pozostała stała przez całą symulację trwającą pięć nanosekund. System ustabilizował się z maksymalną siłą mniejszą niż 1 000 kilodżuli na mol na nanometr podczas procesu minimalizacji energii.
Przegląd
Visual Dynamics to narzędzie o otwartym kodzie źródłowym zaprojektowane w celu ułatwienia symulacji dynamiki molekularnej, w szczególności w odniesieniu do oddziaływań białko-ligand. Niniejszy protokół stanowi kompleksowy przewodnik dla użytkowników, umożliwiający efektywne przeprowadzanie symulacji, nawet osobom początkującym.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Symulacje dynamiki molekularnej
- Interakcje białko-ligand
- Biologia obliczeniowa
Wstęp
- Wyzwania w dynamice molekularnej obejmują parametryzację ligandów oraz wytyczne dotyczące symulacji.
- Dla osób początkujących w tej dziedzinie proces nauki może być bardzo wymagający.
- Czas symulacji może być znaczny podczas wdrażania nowych analiz.
- Istniejące narzędzia mogą nie zapewniać odpowiedniego wsparcia dla początkujących użytkowników.
Cel badania
- Zapewnienie przystępnego narzędzia do przygotowania i przeprowadzania symulacji dynamiki molekularnej.
- Odpowiedź na potrzeby osób początkujących w obsłudze oprogramowania do dynamiki molekularnej.
- Usprawnienie procesu symulacji dla badaczy akademickich.
Zastosowane metody
- Opracowanie aplikacji internetowej typu open-source.
- Kierowane protokoły do symulacji białko-ligand.
- Wykorzystanie ACPYPE do przygotowania ligandów.
- Ogólne kroki możliwe do zastosowania w różnych modelach symulacji.
Główne wyniki
- Visual Dynamics upraszcza przygotowanie i przeprowadzanie symulacji dynamiki molekularnej.
- Skutecznie rozwiązuje ono typowe problemy, z którymi mierzą się początkujący użytkownicy.
- Narzędzie to przyspiesza naukę oraz wdrażanie symulacji.
- Użytkownicy mogą przeprowadzać symulacje z większą łatwością i wydajnością.
Wnioski
- Visual Dynamics stanowi cenny zasób dla społeczności akademickiej.
- Narzędzie to wspiera zarówno początkujących, jak i doświadczonych badaczy w zakresie dynamiki molekularnej.
- Przyczynia się ono do rozwoju badań w dziedzinie biologii obliczeniowej.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Visual Dynamics 3.0 obniża próg wejścia w symulacje dynamiki molekularnej, umożliwiając szerszy udział w modelowaniu obliczeniowym i walidacji na wczesnych etapach. Dzięki usprawnieniu konfiguracji i analizy symulacji białko-ligand, narzędzie to wspiera odkrywanie oparte na hipotezach oraz ograniczanie ryzyka mechanistycznego w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym. Taka dostępność zwiększa pewność predykcyjną i przyspiesza ocenę oddziaływań molekularnych istotnych dla portfeli projektów w odkrywaniu leków.
Strategiczne zastosowania w badaniach i rozwoju biofarmaceutycznym
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Umożliwia szybką walidację in silico oddziaływań białko-ligand w celu oceny celu terapeutycznego.
- Pozwala na mechaniczną analizę stabilności wiązania i zmian konformacyjnych.
- Wspiera testowanie hipotez dotyczących zaangażowania celu oraz jego istotności funkcjonalnej.
- Zmniejsza zależność od zaawansowanej wiedzy obliczeniowej w modelowaniu na wczesnym etapie.
Przesiewanie i opracowywanie testów
- Przygotowuje zwalidowane kompleksy białko-ligand do dalszych etapów eksperymentalnych.
- Standaryzuje parametry symulacji w celu zapewnienia powtarzalności i porównywalności wyników.
- Generuje wyniki ilościowe, takie jak RMSD i profile fluktuacji, w celu oceny gotowości do przesiewania.
- Umożliwia skalowalne przeprowadzanie symulacji dla wielu związków kandydackich.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Zapewnia dane dotyczące stabilności strukturalnej, które wspierają hipotezy dotyczące biomarkerów translacyjnych.
- Zachowuje ciągłość między modelowaniem obliczeniowym a walidacją eksperymentalną.
- Oferuje wgląd predykcyjny w zachowanie cząsteczek w symulowanych warunkach fizjologicznych.
- Wspiera dostosowany do ryzyka postęp w rozwoju kandydatów w oparciu o mierniki pochodzące z symulacji.
Integracja potoków i przepływów pracy
Visual Dynamics 3.0 integruje się z kontinuum procesów badawczych, od wczesnego testowania hipotez po identyfikację wiodących związków, stanowiąc pomost pomiędzy modelowaniem obliczeniowym a walidacją eksperymentalną.
- Biologia odkrywcza: Umożliwia symulacje kompleksów białko-ligand w oparciu o hipotezy w celu wyjaśnienia mechanizmów wiązania.
- Przesiewanie: Dostarcza powtarzalne, ilościowe wyniki symulacji do selekcji kandydatów.
- Analityka: Zapewnia możliwość pobrania danych dotyczących RMSD, fluktuacji i minimalizacji energii do analizy porównawczej.
- Badania translacyjne: Dostosowuje wyniki symulacji do punktów końcowych eksperymentów w celu zapewnienia ciągłości przedklinicznej.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Oferuje zstandardowaną, przyjazną dla użytkownika platformę do powtarzalnego zastosowania w odniesieniu do różnych celów i ligandów.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność prognostyczną i redukuje niejednoznaczność mechanistyczną w walidacji celu.
- Wartość operacyjna: Standaryzuje przepływy pracy w symulacjach i zwiększa powtarzalność między zespołami.
- Wartość strategiczna: Wspiera podejmowanie świadomych decyzji go/no-go oraz efektywne zarządzanie kapitałem w portfelu.
- Wpływ na portfolio: Umożliwia priorytetyzację kandydatów z uwzględnieniem ryzyka w oparciu o wiarygodne dane symulacyjne.
Wskazówki dotyczące wdrożenia
- Wymagana jest podstawowa wiedza z zakresu modelowania białko-ligand oraz przygotowania plików.
- Konieczny jest dostęp do programu ACPYPE w celu parametryzacji ligandów i generowania plików kompatybilnych z Gromacs.
- Korzystne jest ustandaryzowanie parametrów symulacji i wyników analiz pomiędzy zespołami.
- Metoda jest dostosowana do różnych systemów białko-ligand dzięki dostarczonym protokołom i samouczkom.
- Czas symulacji oraz zasoby obliczeniowe mogą ograniczać wydajność w przypadku badań na dużą skalę.
