Name: Struktura-kierowana projektowanie i opracowywanie nowych inhibitorów cyklofiliny A oraz pochodnych ganoderiol-F: podejście In-Silico (Wideo) | JoVE Journal
Uploaded: 2026-06-23T12:30:00.000+00:00
Duration: 10 min 1 s
Description: Poznaj projektowanie inhibitorów cyklofiliny A metodami in-silico przy użyciu dokowania molekularnego i symulacji dynamiki. To podejście identyfikuje nowe cząsteczki o potencjale przeciwnowotworowym.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

1. In silico generacja ligandów i preparatów ligandów w oprogramowaniu ChemSketch
UWAGA: To oprogramowanie zostanie użyte do rysowania struktury ligandu/cząsteczki, czyli edycji molekularnej.
<ol>
	<li>Narysuj ligand/strukturę zgodnie z procesem rysowania zastosowanym w oprogramowaniu, jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 1).</li>
	<li>Naciśnij f9, aby wyczyścić strukturę po narysowaniu pełnej struktury.</li>
	<li>Kliknij na Plik, a następnie Zapisz jako. (Przejdź do folderu, np. cząsteczka 1 będzie zapisana w folderze 1, itd).</li>
	<li>Zmień Typ zapisu na mdl molfiles, a następnie kliknij Zapisz (nie ma potrzeby określania nazwy pliku; użyj domyślnej nazwy pliku podanej przez oprogramowanie, np. noname). 
	UWAGA: W folderze zostanie utworzony jeden plik, a każdy plik będzie miał format mdl struktury ligandu 2D.</li>
	<li>Powtórz powyższe kroki dla wszystkich cząsteczek.</li>
</ol>
2. Konwersja formatu pliku (oprogramowanie Open Babel)
UWAGA: Oprogramowanie konwertuje formaty plików. Tutaj plik.mol zostanie przekonwertowany do formatu.pdb, jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 2).
<ol>
	<li>Po lewej stronie, w formacie wejściowym, wybierz mol--mdl mol format z menu rozwijanego. Podobnie po prawej stronie, w formacie wyjściowym, wybierz pdb--protein data bank format.</li>
	<li>Pod formatem wejściowym (po lewej stronie) kliknij... (przycisk przeglądania).</li>
	<li>Przejdź do folderu (np. folder 1), kliknij właśnie narysowany plik Chemsketch i otwórz go.</li>
	<li>Pod formatem wyjściowym kliknij....</li>
	<li>Otwarcie się domyślnego okna. Wpisz 1.pdb tutaj, aby nazwać plik. Dla struktury 1, wpisz 1.pdb i kliknij Zapisz. Powtórz ten krok dla cząsteczki/struktury 2, wpisując 2.pdb, itd.</li>
	<li>Wreszcie, z środka interfejsu oprogramowania, kliknij Konwertuj. To przekonwertuje współrzędne z formatu mdl mol na format PDB. 
	UWAGA: Teraz do folderu zostanie dodany jeden plik. Każdy plik będzie miał 1 plik ligandu pdb, który zostanie użyty w kolejnych krokach.</li>
	<li>Kliknij prawym przyciskiem myszy na nowo utworzony plik, wybierz Otwórz za pomocą, a następnie wybierz Notatnik.</li>
	<li>Powtórz te same kroki dla wszystkich cząsteczek. 
	UWAGA: AutoDock 4.2.6 pojawi się na pulpicie po zainstalowaniu narzędzi MGL 1.5.7.</li>
	<li>Przygotuj plik wejściowy 1nmk.pdb zgodnie z opisem poniżej.</li>
	<li>W pliku 1nmk.pdb usuń wszystkie zewnętrzne ligandy, odwiedzając stronę pdb.org i wybierając strukturę 1nmk. Wyszukaj ligandy pod tytułem small molecule w strukturze 1nmk, jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 3).</li>
	<li>Znajdź ligand o nazwie SFM, jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 4), i otwórz plik 1nmk. Pobierz plik PDB 1nmk z witryny PDB. Znajdź resztę końcową (TER.), jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 5).</li>
	<li>Usuń reszty zewnętrznych ligandów (SFM) w strukturze 1nmk, zaczynając od reszty po TER i kończąc przed resztą wymienioną przed końcem. Zapisz zmodyfikowany plik PDB 1nmk w systemie. 
	UWAGA: Plik PDB 1nmk będzie gotowy, a przygotowanie aktywnego pliku koordynatów receptora w Tabeli 1.</li>
	<li>Otwórz plik 1nmk i zlokalizować Arg na pozycji aminokwasu 55.</li>
	<li>Znajdź współrzędne x, y i z, jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 6).</li>
</ol>
3. Przygotowanie parametrów dokowania za pomocą oprogramowania AutoDock 4.2.6.
<ol>
	<li>Otwórz oprogramowanie AutoDock 4.2.6 tools z pulpitu.</li>
	<li>Wybierz AutoDock 4.2.6 4.0 dla przygotowania receptora 1nmk, jak pokazano w Pliku uzupełniającym 1 (Zrzut ekranu 7).</li>
	<li>Otwórz menu Plik, wybierz Read Molecules, przejdź do folderu, wybierz 1nmk i naciśnij Open.</li>
	<li>Naciśnij Edit, wybierz Hydrogen, i kliknij Add. Wybierz tylko Polar i naciśnij OK. (Plik uzupełniający 1, Zrzut ekranu 8).</li>
	<li>Naciśnij Edit, wybierz Charges, a następnie wybierz Kollman Charges.</li>
	<li>Naciśnij Edit, wybierz Atoms, a następnie wybierz Assign ad4 type (wybierz dowolny z nich).</

Autorzy nie mają żadnych sporów interesu.

Nowa immunosupresyjna substancja naturalna zwana SFA lub receptorem molekularnym 1nmk została wyekstrahowany z Streptomyces. Analiza dokowania molekularnego została wykorzystana do określenia energii wiązania zbudowanych ligandów z docelowym białkiem. Wyniki wykazały, że ze wszystkich zaprojektowanych ligandów, SFA różni się strukturalnie od CsA i wykazuje znaczną powinności do Cyp A16. Cyp A, który posiada aktywność peptydylo-prolilową cis-trans izomerazy, kontroluje różne procesy komórk...

Cyklopinyna A jest silnym inhibitorem ludzkiego Cyp A. Cyklopinyna jest silnym inhibitorem, który nie osłabia układu odpornościowego, posiada lepsze właściwości farmakologiczne i zmniejsza hamowanie transportu. Zły rokowanie zostało powiązane z nadekspresją cyklopinyn, rodziny białek o aktywności peptydylo-proliloizomerazy1. Stwierdzono, że cyklopiny są nadekspresowane w licznych rakach, w tym w raku wątrobowokomórkowym. W raku wątrobowokomórkowym (HCC) cyklopiny są kluczowe zarówno dla odporności na leki przeciwnowotworowe, jak i dla proliferacji2. Hamowanie pozyskuje istotne informacje, aby zidentyfikować nowe immunosupresory oparte na pochodnych chinokssaliny poprzez zastosowanie dokowania molekularnego na poziomie atomowym i symulacji MD w celu określenia dokładnego miejsca wiązania DC838 do Cyp A3.
Dodatkowo, badania in vivo wykazały, że cyklopinyna DC838 zapobiega proliferacji komórek śledziony myszy wywołanej przez konkanawalinę. Kilka badań zgłosiło serię makrocyklicznych inhibitorów cyklopinin syntetyzowanych na podstawie Sanglifehrin A (SFA), naturalnej substancji4. Wstępna optymalizacja związków wykazała, że grupa hydroksylowa reszty tyrozynowej m5, centra stereochemiczne w C14 i C15 oraz tripeptyna waleina5m5tyrozyna5piperazinowa kwasowa w rdzeniu Sanglifehrin są kluczowymi czynnikami wpływającymi na aktywność związku5. Jednostka dienowa C185C21 SFA może zostać zastąpiona grupą styrylową, aby stworzyć potężne związki, które wykazują nowy tryb wiązania, w którym jednostka styrenowa oddziałuje z argininą (Arg)556 Cyp A poprzez interakcję stosu. Nieimmunosupresyjne inhibitory cyklopinin są skuteczne w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C. Cyklosporyna A1, alisporiwiru i większość innych cyklosporyn są silnymi inhibitorami MRP2, MDR1, OATP1B1 i innych kluczowych transportowanych leków7,8.
Z drugiej strony, Ganoderiol F oczyszczony z Ganoderma leucocontextum opóźnia postęp cyklu komórkowego poprzez hamowanie cyklin CDK4/CDK69, a kinazy zależne od cyklin (CDK) są kluczowe w kontroli cyklu komórkowego ssaków. Cyklina D-CDK4/CDK6 i Cyklina E-CDK2 są kluczowymi graczami w kontroli postępu cyklu komórkowego przez Ganoderiol F. Dlatego Ganoderiol F może być stosowany jako potencjalny inhibitor CDK4/CDK6 w leczeniu raka piersi10,11. FA hamuje fazę G1 cyklu komórkowego, co zapobiega wzrostowi makrofagów zależnym od M-CSF bez wpływu na żywotność komórek12. Immunosupresor hamuje proliferację poprzez dezaktywację aktywności CDK2. W kontekście raka, rola Cykliny D-CDK4/6, wraz z innymi Cyklinami i CDK, jest dobrze ustalona. Rak charakteryzuje się nieprawidłową deregulacją szlaku cyklina-CDK. W szczególności, gdy komórka jest gotowa do rozpoczęcia syntezy DNA, CDK4 umożliwia przejście przez fazę G1 w połączeniu z cyklinami typu D. Ten proces jest kluczowo związany z rozwojem i postępem raka9.
Aktywne miejsce Cyp A charakteryzuje się niezmiennym argininą katalizyczną (Arg55) i wysoce zachowanym mieszaniem hydrofobowych, aromatycznych i polarnych resztek, takich jak Arg55, Glutamina (Gln), Glicyna (Gly) i Treonina (Thr)1,13,14. Aktywne miejsce rodziny cyklopinin składa się również z Alaniny (Ala) i Asparaginy (Asn)1. Tymczasem aktywne miejsce SFA składa się z aminokwasów Arg5515, Gln, Gly, Thr, Ala i Asn, które tworzą hydrofobową kieszeń, która obejmuje jednostkę kwasu piperazynowego SFA. W przeciwieństwie do niezwiązanego Cyp A, łącznik między makrocyklem a rowkiem rowerowym SFA zmusza Trp121 do ponownego wyrównania bocznych łańcuchów16.
1nmk został wybrany jako specyficzny kod PDB Sanglifehrin A, jak wspomniano w poprzednich badaniach17. SFA, immunosupresyjna naturalna substancja, została po raz pierwszy odkryta w Streptomyces sp. A92-30815,18. SFA wykazuje wysokie powinności do Cyp A i ma odrębną strukturę w porównaniu z CsA, stosując unikalną metodę hamowania układu odpornościowego. Złożona struktura molekularna SFA obejmuje 22-członowy makrocykl z dziewięciowęglowym związkiem w pozycji 23, kończący się w wysoce zastępowanym spiro-dwucyklicznym rdzeniu. Badania in vitro z przewlekłymi ludzkimi fibroblastami płuc i próbkami od pacjentów z idiopatyczną fibrózą płuc wykazały, że SFA zwiększa produkcję cyklopinin B i hamuje wydzielania kolagenu typu I19,20.Ogólnie, 20 różnych sanglifehrinów zostało użytych do izolowywania SFA (C16). Jego powinność

<table><tbody><tr><td>Autodock&nbsp;</td><td>Autodock&nbsp;</td><td>v4.2.6</td><td>http://autodock.scripps.edu/downloads/autodock-registration/autodock-4-2-download-page/</td></tr><tr><td>CGenFF</td><td>CGenFF</td><td>v2024</td><td>https://cgenff.umaryland.edu</td></tr><tr><td>Chemsketch&nbsp;</td><td>Chemsketch&nbsp;</td><td>v2024</td><td>http://www.acdlabs.com/resources/freeware/</td></tr><tr><td>Cygwin terminal&nbsp;</td><td>Cygwin terminal&nbsp;</td><td>v3.6.3</td><td>http://www.cygwin.com/</td></tr><tr><td>Gromacs tutorial</td><td>Gromacs tutorial</td><td>v25.04 (Plucky Puffin)</td><td>http://www.mdtutorials.com/gmx/complex/index.html</td></tr><tr><td>MGL tools&nbsp;</td><td>MGL tools&nbsp;</td><td>v1.5.7</td><td>mgl tools 1.5.6 rc3</td></tr><tr><td>Open babel</td><td>Open babel</td><td>v3.1.1</td><td>http://openbabel.org/wiki/main_page</td></tr><tr><td>PyMOL</td><td>PyMOL</td><td>v3.1.6.1</td><td>PyMOL | pymol.org</td></tr><tr><td>Ubuntu</td><td>Ubuntu</td><td>v25.04l</td><td>https://ubuntu.com/download/desktop</td></tr><tr><td>UCSF chimera</td><td>UCSF chimera</td><td>v1.19</td><td>chimera-1.17.3-win64.exe</td></tr></tbody></table>

struktura-kierowana projektowanie i opracowywanie nowych inhibitorów cyklofiliny a oraz pochodnych ganoderiol-f: podejście in-silico

Structure-Guided Design and Development of Novel Cyclophilin A Inhibitors and Ganoderiol-F Derivatives: An In-Silico Approach

Oś cyklin D-CDK (Cyklofilina A (Cyp /Ganoderiol F)) odgrywa krytyczną rolę w raku poprzez różne procesy, takie jak kontrola proliferacji i hamowanie komórek rakowych. Pochodne Ganoderiol F mogą służyć jako onkogenne cele dla wielu typów raka. Badanie to wykazało, że projektowanie i opracowywanie nowych inhibitorów Cyp A oraz pochodnych Ganoderiol F, oparte na strukturze, może być zastosowane do wyboru obliczonych pozycji dla zwiększenia skuteczności chemicznych inhibitorów i ich interakcji z wybranymi receptorami. W tym podejściu wykorzystano liczne aplikacje oprogramowania w celu osiągnięcia optymalnych interakcji molekularnych. Łącznie 117 nowych cząsteczek ligandów inhibitorów cyklofiliny zostało skonstruowanych za pomocą oprogramowania Chemsketch. Przekształcone pliki PDB nowych ligandów inhibitorów Cyp A zostały przygotowane do wprowadzenia do receptora enzymatycznego Sanglifehrin A. Interakcje dokowania ligand-białko zostały przeprowadzone za pomocą oprogramowania AutoDock 4.2.6, aby ujawnić najlepsze geometriczne interakcje. Potwierdzenia dokowania zostały przeprowadzone za pomocą oprogramowania PyMOL 2.5. Wreszcie wiązania wodorowe wykryto za pomocą oprogramowania Chimera i Maestro. Wybrany złożony kompleks ligand-receptor został poddany symulacji dynamiki molekularnej. Proces symulacji MD wykazał stabilność kompleksu i wskazał, że wybrany ligand może być wykorzystany jako inhibitor leku dla komórek rakowych. W wynikach aktywne aminokwasy w miejscu wiązania zostały zidentyfikowane jako Arginina 55, która ma przesunięcie 1,53Å, Asparagina (Asn), Glicyna (Gly), Treonina (Thr), Lizyna (Lys), Izoleucyna (Iso), Histydyna (Hid), Fenylolanina (Phe) i Cysteina (Cys) z największą liczbą wiązań wodorowych ligandu 45 hydroksymangiferonowych. To połączenie z receptorem 1nmk w koordynacie pola siatki X 38,86, Y 10,987 i Z 40,734. Ocena kompleksu receptor-ligand 1nmk w symulacji dynamiki molekularnej (MD) w oprogramowaniu Gromacs wersji CHARMM 36 ma optymalne stopnie.

Jak wspomniano we wstępie, badania in vivo i in vitro wykazują znaczenie inhibitorów cyklofiliny w upraszczaniu struktury Sanglifehrin, zmniejszając w ten sposób proliferację śledziony myszy poprzez zakłócanie cyklu komórkowego myszy5. Ponadto, Cyklofilina A, wraz z pochodnymi Ganoderiol F, odgrywa istotne role w fałdowaniu białek, odpowiedziach immunologicznych i przesyłaniu sygnałów komórkowych poprzez swoją aktywność PPIASE. Jego nadekspresja w różnych rakie sugeruje jego pote...

Przedstawiamy tutaj protokół strukturalnie ukierunkowanego projektowania interakcji wiązania białko-ligand między Sanglifehriną A a Cyklofiliną A/Ganoderiol-F, niezbędny w odkrywaniu nowych leków. Stabilność zespołu ligand-receptor została oceniona za pomocą symulacji dynamiki molekularnej.

Struktura-kierowana projektowanie i opracowywanie nowych inhibitorów cyklofiliny A oraz pochodnych ganoderiol-F: podejście In-Silico

The cyclin Ds-CDKs axis (Cyclophilin A (Cyp /Ganoderiol F)) plays a critical role in cancer through various processes, such as controlling proliferation ...

To badanie koncentruje się na projektowaniu nowych inhibitorów Cyklofiliny A i roli przeciwnowotworowej skierowanej na oś Cyklofilina DCDK i hamującej proliferację komórek nowotworowych. Kluczowym wyzwaniem jest osiągnięcie optymalnej geometrii interakcji ligand-receptor i utrzymanie stabilnych kompleksów ligand-białko w dynamicznych warunkach eksperymentalnych i fizjologicznych. Na początek otwórz plik 1NMK.Zlokalizuj aminokwas argininę"na pozycji numer 55 i zapisz współrzędne X, Y i Z w interfejsie AutoDock. Otwórz menu Plik, wybierz Odczytaj cząsteczki. Wybierz plik 1NMK"i kliknij Otwórz.Dodaj atomy wodoru, wybierając Edytuj, wybierając Wodór i klikając Dodaj. Następnie wybierz Tylko polarne"i potwierdź za pomocą OK. Następnie ponownie przejdź do menu Edytuj, wybierz Atomy i wybierz Przypisz typ atomu AD4. Następnie wybierz Ładunki"i wybierz Ładunki Kollmana.Zapisz przygotowane receptor jako 1NMK. pdbqt"wybierając Plik, wybierając Zapisz, ustawiając typ pliku i potwierdzając lokalizację zapisu. Następnie otwórz menu Ligand, wybierz Wejście.Kliknij Otwórz, wybierz plik PDB i ponownie kliknij Otwórz. Gdy pojawi się okno informacyjne, przejrzyj szczegóły ligandu. Aby wykryć korzeń ligandu, wybierz Ligand, następnie wybierz Drzewo skrętu"i kliknij Wykryj korzeń.Zapisz ligand, wybierając Ligand, wybierając Wyjście i klikając Zapisz jako PDBQT. Przygotuj siatkę receptora, wybierając Siatka, wybierając Makromolekuła, wybierając 1NMK i klikając Cząsteczka. Potwierdź ostrzeżenie i zapisz jako 1NMK.pdbqt.Aby ustawić typy map, wybierz Siatka, następnie Ustaw typy map, Ligand. Wybierz Ligand"i w końcu ponownie wybierz Ligand". Następnie zdefiniuj centrum skrzynki siatki, wybierając Siatka, wybierając Skrzynka siatki i klikając Centrum.Następnie wybierz atom i wprowadź współrzędne skrzynki siatki. Zapisz parametry siatki jako plik GPF. Skonfiguruj dokowanie, wybierając Dokowanie, następnie Makromolekuła"i Ustaw nazwę sztywnego pliku.Przejdź do wymaganego folderu i kliknij 1NMK.pdbqt. aby go otworzyć, wybierz Dokowanie, wybierz Wyjście, kliknij Lamarckian GA i zapisz plik parametrów dokowania jako 1NMK.dpf. W terminalu Cygwin"wpisz cd C:i naciśnij enter; następnie wpisz cd project"i ponownie naciśnij enter.Następnie wpisz cd molecules"i naciśnij enter. Następnie wpisz cd 3"i naciśnij enter. Wpisz polecenie AutoGrid", aby wygenerować mapy siatki i naciśnij enter, aby uruchomić AutoGrid.Po wykonaniu, wpisz tail f 1NMK. glg"i naciśnij enter, aby zobaczyć postęp logu, wpisz polecenie symulacji dokowania molekularnego. Aby wygenerować plik logu dokowania, naciśnij enter, aby uruchomić AutoDock.Następnie wpisz tail f 1NMK. dlg"i naciśnij enter, aby monitorować proces dokowania. Po utworzeniu wszystkich plików DLG przejdź do folderu 1 i otwórz plik DLG w programie WordPad, naciśnij Ctrl+F.Wpisz słowo kluczowe wyszukiwania i naciśnij enter trzykrotnie, aby dotrzeć do tabeli RMSD. Skopiuj energię wiązania i odpowiednie informacje o uruchomieniu dla każdej cząsteczki z tabeli RMSD, skompiluj najlepsze 20 cząsteczek w arkuszu kalkulacyjnym z kolumnami utworzonymi dla numeru seryjnego, minimalnej energii wiązania i uruchomienia. W terminalu Cygwin"przejdź do określonego folderu cząsteczek w katalogu projektu.Wpisz polecenie, aby wyodrębnić koordynaty zdobytego ligandu z DLG i przyciąć dane. Naciśnij enter jeszcze raz, aby sfinalizować, potwierdzając utworzenie pliku 1NMK run PDBQT. Upewnij się, że plik 1NMK run PDB"został utworzony w tym samym folderze.Następnie otwórz oprogramowanie PyMOL 2.5"i AutoDock"z pulpitu, a następnie otwórz plik receptora, aby wybrać strukturę receptora do wizualizacji. Otwórz odpowiedni plik konfiguracji ligandu dla wybranej cząsteczki i wyświetl załadowany ligand w obszarze roboczym 3D. Wybierz Ukryj wszystko"z menu, zaimportuj plik do Maestro"aby wizualizacja struktury, a następnie kliknij Ligand Interaction", aby uzyskać diagram interakcji ligandu.Otwórz oprogramowanie UCSF Chimera"z pulpitu. Wybierz Plik, następnie Otwórz. Przejdź do dysku C, projektu i cząsteczek.Wybierz plik 1NMK. pdb"i kliknij Otwórz. Z menu wybierz Reszta"i wybierz UNL Zoom", aby skupić się na regionie reszty UNL.Wybierz Strefę. Następnie naciśnij OK", aby potwierdzić. Następnie wybierz Akcja.Wybierz Etykieta, następnie wybierz Reszta"i wybierz Nazwa plus specyfikator", aby oznaczyć reszty. Otwórz Narzędzia, wybierz Analiza struktury, a następnie kliknij FindHBond. W oknie ustawień domyślnych FindHBond, zaznacz pola kolorowanie wiązań wodorowych, które nie spełniają ścisłych kryteriów"i Tylko znajdź wiązania wodorowe z zaznaczonymi.Wyczyść zaznaczenie strefy, aby rozpocząć nowe badanie. Następnie wybierz parametry strefy i powiększ wyświetlanie molekularnego, aby obserwować niebieskie i pomarańczowe linie reprezentujące wiązania wodorowe. Na koniec zbadaj zwizualizowaną strukturę i policz całkowitą liczbę widocznych wiązań wodorowych.Potwierdzenie dokowania

structure-guided-design-development-novel-cyclophilin-inhibitors

Research

JoVE Journal

Biochemistry

Biochemia

Opracowaliśmy obliczeniowe metody projektowania białek de novo, które są w stanie zająć się kilkoma ważnymi obszarami projektowania białek. Aby rozpowszechnić te metody, prezentujemy Protein WISDOM, internetowe narzędzie do projektowania białek (http://www.proteinwisdom.org). Zaczynając od szablonu strukturalnego, można zaprojektować białka monomeryczne w celu zwiększenia stabilności i kompleksów w celu zwiększenia powinowactwa wiązania.

Protein WISDOM: Stół warsztatowy do projektowania in silico de novo biomolekuł

Opisujemy implementację strategii REPLACE do celowania w interakcje białko-białko. REPLACE to iteracyjna strategia obejmująca podejścia syntetyczne i obliczeniowe w celu przekształcenia zoptymalizowanych inhibitorów peptydowych w cząsteczki podobne do leków.

Opracowanie inhibitorów oddziaływań białko-białko poprzez REPLACE: zastosowanie do projektowania i rozwoju konkurencyjnych inhibitorów CDK niebędących ATP

Przedstawiono prostą i ogólną metodę syntezy cyklicznych peptydów za pomocą promieniowania mikrofalowego. Procedura ta umożliwia syntezę cyklicznych peptydów szkieletowych ze zbiorem różnych konformacji przy zachowaniu łańcuchów bocznych i ugrupowań farmakoforycznych, a tym samym pozwala na badanie przesiewowe pod kątem konformacji bioaktywnej.

Opracowanie szkieletowej biblioteki cyklicznych peptydów jako potencjalnych terapii przeciwpasożytniczych z wykorzystaniem promieniowania mikrofalowego

Przedstawiamy protokół budowy spiralnych peptydów tioeterowych/siarczków winylu za pomocą fotoindukowanej hydrotiolacji tiol-en/tiol-yne.

Konstruowanie peptydów helisowych na uwięzi tioeteru/siarczku winylu za pomocą fotoindukowanej hydrotiolacji tiolu-enu / yny

Tutaj prezentujemy protokół, aby zademonstrować skuteczną metodę syntezy spirocyklicznych heterocykli. Pięcioetapowy proces wykorzystuje syntezę w fazie stałej i regenerację strategii łącznika Michaela. Generalnie trudna do syntezy, przedstawiamy konfigurowalną metodę syntezy cząsteczek spirocyklicznych, która w inny sposób jest niedostępna dla innych nowoczesnych podejść.

Synteza oksymów spirocyklicznych w fazie stałej [4.4]

Ten artykuł wykorzystuje test oparty na cytometrii przepływowej do badania bibliotek chemicznych inhibitorów w celu identyfikacji inhibitorów i ich celów, które wpływają na sygnalizację receptora limfocytów T. Opisane tutaj metody można również rozszerzyć o badania przesiewowe o wysokiej przepustowości.

Identyfikacja mediatorów sygnalizacji receptora limfocytów T poprzez badania przesiewowe bibliotek inhibitorów chemicznych

Enancjomerycznie wzbogacone szkielety bispiro[γ-butyrolakton-pirolidyn-4,4'-pirazolon] są asymetrycznie syntetyzowane przez prostą organokatalityczną reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej.

Wydajna budowa lekopodobnych rusztowań bispirocyklicznych poprzez cykloaddycje organokatalityczne α-imino γ-laktonów i alkilolidenopirazlonów

Tutaj opisujemy test biologiczny z użyciem bromku 3-(4′,5′-dimetylotiazol-2′-ylo)-2,5-difenylotetrazolowego (MTT) do testowania wcześniej zsyntetyzowanych oksymów spirocyklicznych.

Funkcjonalizowana spirocykliczna synteza heterocykliczna i test cytotoksyczności

Ten protokół przedstawia syntezę cyklicznych peptydów poprzez bissalkilację między cysteiną a metioniną oraz łatwą reakcję tiol-yne wywołaną przez centrum propargylu sulfonium.

Konstruowanie cyklicznych peptydów przy użyciu centrum sulfonowego na uwięzi

Protokół ten wprowadza fluorometryczną metodologię przesiewania zoptymalizowaną do identyfikacji produktów naturalnych/inhibitorów małych cząsteczek syntezy białek. Jego praktyczność sprawia, że nadaje się zarówno do nauczania technik odkrywania leków na poziomie licencjackim, jak i do wdrażania w kampaniach chemii medycznej.

Protokół oparty na fluorescencji do wstępnego badania inhibitorów syntezy białek pochodzących z naturalnych źródeł

Poznaj projektowanie inhibitorów cyklofiliny A metodami in-silico przy użyciu dokowania molekularnego i symulacji dynamiki. To podejście identyfikuje nowe cząsteczki o potencjale przeciwnowotworowym.

Struktura-kierowana projektowanie i opracowywanie nowych inhibitorów cyklofiliny A oraz pochodnych ganoderiol-F: podejście In-Silico (Wideo) | JoVE Journal

Struktura-kierowana projektowanie i opracowywanie nowych inhibitorów cyklofiliny A oraz pochodnych ganoderiol-F: podejście In-Silico

Przeglądaj więcej filmów