6.12: Cascatas de Sinalização Intracelular

Cascatas de sinalização intracelular amplificam um sinal vindo do exterior e o direcionam para o seu alvo intracelular pretendido resultando em transcrição, tradução, modificações de proteínas, ativação enzimática, metabolismo celular, mitose e/ou apoptose.

As cascatas de sinalização mais básicas envolvem a ativação de segundos mensageiros e a libertação de quinases. As quinases ativam ou inibem proteínas e enzimas adicionando-lhes um grupo fosfato. Fosfatases removem grupos fosfato resultando na inibição ou reativação de proteínas.

A via do AMP cíclico (cAMP) é assim chamada devido ao seu segundo mensageiro, cAMP. Esta via é mais frequentemente iniciada quando um ligando se liga a um receptor acoplado a proteína G. A proteína G solta-se do receptor e ativa adenilato ciclase para sintetizar cAMP a partir de ATP. Para cada interação ligando-receptor, várias moléculas de cAMP são criadas—amplificando o sinal.

cAMP ativa a proteína quinase A (PKA). PKA é uma molécula tetramérica com duas subunidades regulatórias e duas subunidades ativas. Quando quatro moléculas de cAMP interagem com uma molécula de PKA, ela liberta as duas subunidades ativas. Estas subunidades de PKA fosforilam proteínas e enzimas alvo. No caso da expressão genética, a PKA ativa o CREB, fator de transcrição no núcleo.

As etapas que precedem a cascata de sinalização intracelular que são o ligando e o receptor—são referidas como eventos a montante. Aquelas que vêm após a via cAMP—a fosforilação do CREB no exemplo acima—são referidas como eventos a jusante. Existem inúmeros eventos a montante e a jusante nos quais estas vias podem estar envolvidas.

Uma cascata de sinalização mais complexa é a da via de quinases Ras-Raf-MAP, que envolve uma série de quinases sequenciais ativando outras quinases. Nesta via, Ras, uma pequena enzima GTPase, é ativada quando um fator de crescimento se liga ao seu receptor (o evento a montante). A Ras ativa então a quinase Raf - ou MAP quinase quinase quinase (MAP3K). A MAP3K fosforila e, assim, ativa outra quinase - a MAP quinase quinase (MAP2K, também chamada DEK). Esta quinase ativa a MAP quinase (MAPK, também chamada de ERK) por fosforilação. A MAPK migra para o núcleo onde pode fosforilar vários fatores de transcrição (eventos a jusante). Um desses fatores de transcrição é o c-myc que inicia a transcrição da família de genes myc envolvidos na proliferação celular e cancro. A via de quinases Ras-Raf-MAP usa várias quinases para amplificar o sinal externo trazido por fatores de crescimento e é mais complexa do que a via cAMP mais simples.

Outras cascatas de sinalalização intracelular, nomeadas pelos seus segundos mensageiros, são as vias de Fosfoinositol, Ácido araquidónico e GMP cíclico.

Quando um ligante externo se liga a um recetor na membrana, ele aciona um segundo mensageiro que ativa então uma série de cascatas de sinal intracelular que direcionam e amplificam o sinal. A via do AMP cíclico é um exemplo, e usa o segundo mensageiro, o AMP cíclico. Este caminho pode ser acionado por vários ligantes externos, como a adrenalina, que se liga a uma transmembrana acoplada ao recetor de proteína G criando uma mudança de conformação no recetor, e resulta no desacoplamento das subunidades da proteína G.A adenilato ciclase é então estimulada e usando ATP, sintetiza o AMP cíclico, gerando moléculas múltiplas de um único recetor ligado amplificando assim o sinal.

Quatro moléculas de AMP cíclico prosseguem para ativar duas proteínas quinase A, ou moléculas de PKA. A PKA fosforila muitas enzimas diferentes e outras proteínas. Neste exemplo, a PKA transloca para o núcleo e fosforila CREB, um fator de transcrição que regula a expressão genica.

Cascatas intracelulares param quando certas enzimas, como fosfatasses, removem os grupos fosfato de proteínas ativadas e são então degradados.