14.10: Regulação Epigenética

Os mecanismos epigenéticos desempenham um papel essencial no desenvolvimento saudável. Por outro lado, mecanismos epigenéticos regulados com precisão estão perturbados em doenças como o cancro.

Na maioria dos mamíferos, as fêmeas têm dois cromossomas X (XX), enquanto que os machos têm um cromossoma X e um Y (XY). O cromossoma X contém significativamente mais genes do que o cromossoma Y. Portanto, para evitar um excesso de expressão genética ligada ao cromossoma X em fêmeas, um dos dois cromossomas X é silenciado aleatoriamente durante o início do desenvolvimento. Este processo, chamado de inativação do cromossoma X, é regulado pela metilação do DNA. Os cientistas encontraram maior metilação do DNA em locais de promotores genéticos no cromossoma X inativo do que no seu equivalente ativo. A metilação do DNA impede que a maquinaria de transcrição se ligue à região promotora, inibindo assim a transcrição genética.

A metilação anormal do DNA desempenha um papel importante no cancro. A região promotora da maioria dos genes contém porções de nucleótidos de citosina e guanina ligados por um grupo fosfato. Essas regiões são chamadas ilhas CpG. Em células saudáveis, as ilhas CpG não estão metiladas. No entanto, nas células cancerígenas, as ilhas CpG nas regiões promotoras de genes supressores de tumores ou reguladores do ciclo celular estão excessivamente metiladas. A metilação desliga a expressão desses genes, permitindo que as células cancerígenas se dividam rapidamente e incontrolavelmente.

A regulação epigenética refere-se a alterações na expressão dos genes que podem ser herdadas sem alterações na sequência genética. Isso ocorre durante o curso normal de desenvolvimento, e também pode ser causado por fatores ambientais como dieta, exposição a substâncias tóxicas e estresse. A regulação epigenética ocorre através de três mecanismos principais.

Metilação de DNA, modificação de histonas e processos baseados em RNA. Na metilação do DNA, metil, grupos CH3, são adicionados a bases específicas. Isso altera a habilidade de proteínas regulatórias, como fatores de transcrição, para ligar ao DNA, geralmente evitando o gene de ser transcrito.

A modificação da histona envolve adicionar grupos químicos, como grupos metil ou acetila, às proteínas histonas que o DNA se envolve ao redor para formar a cromatina. Estas modificações afetam a forma como a cromatina é dobrada. quer a abrindo, a tornando mais facilmente transcrita, ou condensando-a, inibindo a transcrição.

Vários tipos de RNA podem também ter efeitos epigenéticos. Incluindo microRNAs e pequenos RNAs interferentes, que podem alterar a estrutura da cromatina e do RNA mensageiro, que pode ser metilado, alterando a tradução do gene. Seja qual for o mecanismo, essas modificações são transmitidas às células-filhas.

E às vezes até passadas através das gerações de indivíduos, criando mudanças fenotípicas de longo prazo sem mudanças no genoma.