11.12: lncRNA - RNAs não codificantes longos

Nos humanos, mais de 80% do genoma é transcrito. No entanto, apenas cerca de 2% do genoma codifica proteínas. A parte restante produz RNAs não codificantes que incluem RNAs ribossômicos, RNAs de transferência, RNAs de telomerase e RNAs reguladores, entre outros tipos. Um grande número de RNAs não codificantes regulatórios foram classificados em dois grupos, dependendo de seu comprimento - pequenos RNAs não codificantes, como microRNA, que têm menos de 200 nucleotídeos de comprimento, e RNA não codificante longo (lncRNA), que são mais de 200 nucleotídeos de comprimento. Os LncRNAs desempenham um papel vital na modificação da cromatina, na regulação da expressão gênica, na diferenciação celular e na resposta imune. Embora denominados RNA não codificantes, alguns lncRNAs podem produzir peptídeos curtos. Os LncRNAs estão presentes em muitos tecidos, mas são particularmente abundantes no cérebro e em outras partes do sistema nervoso central.

O LncRNA pode ser classificado com base na sua localização genômica. Alguns lncRNAs são sintetizados a partir de regiões entre dois genes e são conhecidos como grandes RNAs intergênicos não codificantes (lincRNAs). Os LncRNAs também são produzidos a partir das regiões dentro dos genes e incluem o lncRNA sense sintetizado a partir da fita de DNA sense e o lncRNA antisense produzido a partir da fita de DNA antisense. Os lncRNAs intrônicos são outra classe de lncRNAs produzidos a partir dos íntrons presentes em um gene.

Os LncRNAs também podem ser classificados por sua função. O lncRNA guia direciona complexos proteicos específicos para seus genes alvo para realizar diferentes funções, como modificação da cromatina e regulação transcricional. Um exemplo bem estudado de lncRNA guia é o RNA intergênico antisense transcrito Hox (HOTAIR) que guia o Complexo Repressivo Polycomb 2, um complexo repressor transcricional, para o locus HOXD. Alguns lncRNAs atuam como uma estrutura para a ligação específica a proteínas, como visto no componente RNA da telomerase (TERC), que atua como uma estrutura para a ligação do complexo da telomerase. O LncRNA também pode atuar como uma esponja molecular ou isca e sequestrar moléculas reguladoras como proteínas e microRNA de seus genes alvo. Por exemplo, o lncRNA PANDA sequestra a subunidade alfa do fator de transcrição nuclear Y de seus genes alvo para prevenir a apoptose mediada por p53.

Os lncRNAs desempenham um papel importante no desenvolvimento do câncer e podem atuar como supressores ou promotores de tumores. A expressão anormal de várias lncRNAs foi observada de maneira específica do tumor. Por exemplo, os lncRNAs MALAT1 e XIST estão associados ao câncer cerebral, enquanto os lncRNAs HOTTIP e HOTAIR estão associados ao câncer de pulmão. Esses lncRNAs associados ao câncer podem ser usados como biomarcadores diagnósticos, bem como novos alvos terapêuticos para o tratamento do câncer.

RNAs longos e não-codificantes, ou lncRNAs, podem regular a expressão gênica e outros processos celulares. Eles são generalizados e são encontrados em plantas, animais, bactérias e vírus. No entanto, eles mostram baixa conservação de sequência entre espécies diferentes.

Os lncRNAs são transcrições de RNA com mais de 200 nucleotídeos que não são traduzidos em proteínas. No entanto, a maioria é processada da mesma forma que o mRNA precursor através da junção e da adição de uma tampa prime de 5 uma cauda poli-A de 3 prime. Em comparação com a síntese de proteínas, a síntese de RNA consome menos energia e ocorre mais rapidamente.

Como o RNA é produzido no núcleo, pode ser imediatamente utilizado para a regulação gênica e pode fornecer uma resposta mais rápida do que as proteínas, que precisam ser importadas do citoplasma. Os IncRNAs podem executar suas funções através de vários mecanismos diferentes. Quando presente perto do DNA, o lncRNA ode atuar como um suporte para proteínas, formando várias estruturas de loop de haste onde as proteínas podem se ligar e realizar suas funções, como proteínas modificadoras de cromatina ou ativadores e repressores transcricionais.

Tal como o microRNA, o lncRNA pode agir como RNA-guia onde a sua parte se liga a vários complexos proteicos, enquanto outra parte pode seletivamente combinar com a região alvo do DNA e, assim, ajudar na localização dos complexos proteicos. O IncRNA pode atuar como locais alternativos de ligação ou esponjas, sequestrando algumas moléculas para longe da sua localização alvo. Por exemplo, os lncRNAs ligam-se ao microRNA e evitam e evitam a sua interação com o seu mRNA alvo.

O LncRNA pode fazer um par de bases com uma região complementar no mRNA. Este emparelhamento de base pode inibir a junção pré-mRNA ocultando locais de ligação específicos ou pode bloquear a tradução de mRNA maduro. Alguns lncRNAs também são portadores de exões e produzem pequenos peptídeos de função desconhecida.

Os lncRNAs estão a emergir como um interveniente significativo em processos celulares adicionais, tais como modificações cromatográficas e regulação epigenética, bem como bem como várias doenças como o cancro e as doenças neurológicas.