13.2: Erros de cópia do genoma

A replicação do DNA é um processo bem evoluído que copia milhões de pares de bases com alta fidelidade durante cada divisão celular. Ocasionalmente, uma base errada ou um longo trecho de bases erradas pode ser adicionada aos fios filhos. Se os erros não forem verificados, as células podem acumular diversas mutações que podem pôr em perigo a sua sobrevivência. Portanto, os erros de cópia são verificados e reparados em três níveis.

1. Revisão - As enzimas DNA polimerase, por exemplo, introduzem 1 nucleotídeo incorreto por 100.000 bases. Esses erros são detectados e corrigidos durante a própria replicação do DNA pelas enzimas DNA polimerase. Essas enzimas possuem atividade de exonuclease 3'→5' que extirpa a base incorreta da fita filha e a substitui pelo nucleotídeo correto.
2. Reparo de incompatibilidade - as enzimas de reparo do DNA reparam as bases erradas ou mutações pontuais no DNA após a replicação, mas antes da mitose.
3. Vias de reparo de danos ao DNA – O DNA também é propenso a danos físicos ou químicos causados por agentes mutagênicos. Os mecanismos de reparo de danos ao DNA operam durante todo o ciclo celular e podem reparar mutações pontuais e rearranjos do genoma em grande escala. Se o dano ao DNA for grave, a via de reparo bloqueará a progressão do ciclo celular e iniciará a apoptose.

Além dos erros durante a replicação do DNA, as mutações também podem ser causadas por elementos genéticos móveis chamados transposons. Eles são pequenos elementos repetidos de DNA que podem saltar de um lugar para outro na fita de DNA e interromper as funções genéticas no local de inserção. Eles também podem causar inversões, duplicação de genes ou criar novos genes. Os transposons são de dois tipos principais: transposons de DNA, que se transpõem diretamente como DNA, e RNA ou retrotransposons, que se transpõem por meio de um intermediário de RNA. Alguns desses transposons resultam na duplicação do local alvo durante sua inserção no novo local do cromossomo. Tais duplicações no local alvo podem resultar na duplicação genética, o que pode prejudicar a função celular.

Toda vez que uma célula humana se divide, as enzimas DNA polimerase copiam mais de 3 bilhões de pares de bases com alta fidelidade, para serem transmitidas às células-filhas.

No entanto, devido ao grande volume de informações duplicadas, a DNA polimerase às vezes comete erros durante a cópia. Por exemplo, uma base incorreta pode ser adicionada à fita recém-sintetizada, como uma citosina em vez de timina.

Em alguns casos, essas alterações podem ser prejudiciais, como a mudança de nucleotídeo único de GAG para GTG no gene da beta-hemoglobina, que causa glóbulos vermelhos em forma de foice. Isso reduz a capacidade de transporte de oxigênio dos glóbulos vermelhos, resultando em anemia falciforme.

Bases extras também podem ser adicionadas ou excluídas dos genes. Tais mutações são chamadas coletivamente de indels. Na fibrose cística, uma única base adicionada ou excluída no gene CFTR pode mudar o quadro de leitura de modo que o gene codifica uma proteína defeituosa. Essa proteína não pode transportar íons cloreto para fora das células epiteliais pulmonares, resultando no acúmulo de muco espesso semelhante a cola, o que aumenta o risco de infecção pulmonar.

Felizmente, esses erros de cópia ocorrem em baixa frequência - cerca de 1 erro por 100.000 bases.

Além disso, a maioria desses erros é corrigida durante a replicação pela atividade de revisão das enzimas da DNA polimerase antes que possam ser passadas para as células-filhas, ou são corrigidos após a replicação pelas enzimas de reparo do DNA. No entanto, em casos raros, os erros podem escapar do processo de reparo e passar para a próxima geração.

No entanto, nem todas as mutações são prejudiciais ao organismo; a maioria das mutações é neutra e algumas podem conferir vantagens de sobrevivência.

A resistência aos antibióticos é uma característica benéfica que pode surgir por meio de mutação.

Por exemplo, o antibiótico fluoroquinolona se liga a uma enzima bacteriana chamada DNA girase e inibe o crescimento bacteriano. No entanto, quando os genes que codificam a enzima DNA girase acumulam substituições aleatórias de bases, isso resulta em uma versão mutada da enzima. O antibiótico não pode mais se ligar a essa enzima mutante, o que leva à sobrevivência e crescimento de bactérias, mesmo na presença de antibióticos.