14.2: Via de Sinalização Wnt Canônica

As proteínas da família Wnt são glicoproteínas secretadas modificadas por lipídios que recebem o nome de uma junção do gene Wingless em Drosophila e do gene Integrated em vertebrados – ambos os quais codificam proteínas Wnt.

Esta família de proteínas regula uma via de sinalização conservada que controla vários eventos críticos de desenvolvimento em todos os animais.

Por exemplo, Wnt tem papéis na determinação do destino celular – se as células sobreviverão, se dividirão ou sofrerão apoptose – bem como na motilidade e polaridade celular – e na organogênese e renovação de células-tronco.

Existem 19 proteínas Wnt diferentes presentes em humanos que podem regular genes por meio de três vias diferentes.

Em todas essas três vias, a sinalização nas células-alvo é mediada por receptores transmembranares chamados receptores frisados – bem como co-receptores, como proteínas relacionadas à lipoproteína de baixa densidade, ou LRPs.

A proteína Wnt se liga a essas proteínas para formar um complexo co-receptor Wnt-Frizzled.

Mas, neste ponto, os três caminhos divergem.

A via canônica, conhecida como via Wnt β-catenina, regula a quebra da proteína β-catenina, que desempenha um papel importante na regulação da transcrição gênica e também é uma parte crucial do complexo caderina-catenina actina durante a adesão célula-célula.

Na ausência de sinalização Wnt, a β-catenina citosólica é constantemente fosforilada e ubiquitinada pelo complexo de degradação para degradação pelo proteassoma.

No entanto, a ligação da proteína Wnt à proteína Frizzled e LRP interrompe a atividade do complexo de degradação com a ajuda de uma fosfoproteína chamada desgrenhada – que ajuda no recrutamento de axina, GSK3 e CK1 – os principais componentes do complexo de degradação para a membrana.

Isso resulta em níveis aumentados de β-catenina citoplasmática e sua translocação para o núcleo, onde se liga aos fatores transcricionais da família de células T, deslocando o repressor Gro e induzindo a expressão de genes-alvo Wnt.

Dois dos genes-alvo Wnt mais proeminentes são ciclina D1 e c-myc. Ambos são oncogenes, que regulam a estimulação do crescimento e proliferação celular, bem como a morte celular.

Sua superexpressão devido a uma anormalidade na via de sinalização Wnt pode levar ao crescimento e proliferação celular descontrolados e, finalmente, à progressão do câncer.