3.6
Ritmos Circadianos e Regulação Genética
Quase todos os organismos vivos, de microrganismos a mamíferos, sincronizam seus processos comportamentais, bioquímicos e fisiológicos de acordo com o ciclo solar de 24 horas, ou o relógio circadiano.
O relógio circadiano é controlado principalmente por máquinas específicas e, em mamíferos, o núcleo supraquiasmático presente no hipotálamo atua como um relógio mestre e controla os ritmos circadianos em todo o corpo.
No entanto, a maioria das células do corpo também tem um ritmo circadiano interno. Um padrão cíclico de expressão de genes nessas células orienta o relógio circadiano no nível do organismo.
A genética subjacente dos ritmos circadianos no nível celular foi classicamente estudada em Drosophila, onde um conjunto de genes do relógio regula o ritmo circadiano da célula por meio de um ciclo de feedback negativo.
Durante o dia, os fatores de transcrição, Clock e Cycle, heterodimerizam e ativam a transcrição de seus genes-alvo, incluindo o gene Period, também conhecido como Per.
A proteína Per dimeriza com outra proteína chamada Timeless, ou Tim. No entanto, ambas as proteínas não são muito estáveis na presença de luz e são posteriormente degradadas por um proteassoma.
Durante a noite, o complexo Per / Tim estável pode se acumular no citoplasma da célula e depois se translocar para o núcleo - onde se liga ao dímero do ciclo do relógio e o remove do DNA - inibindo assim sua atividade transcricional.
Além dessa regulação de feedback negativo, outras proteínas reguladoras da célula também participam da modulação da atividade do Clock.
Por exemplo, Laranja Mecânica é um repressor transcricional que co-reprime a atividade transcricional do ciclo do relógio junto com Per, competindo pelo local de ligação no DNA.
Como os ritmos circadianos desempenham um papel essencial na coordenação do funcionamento normal do corpo, qualquer interrupção pode levar a doenças leves a graves, incluindo síndromes metabólicas e doenças inflamatórias, bem como câncer.
O relógio biológico está envolvido em muitos aspectos da regulação da fisiologia complexa em todos os animais. Foi em 1935 que os zoólogos alemães Hans Kalmus e Erwin Bünning descobriram a existência do ritmo circadiano em Drosophila melanogaster. No entanto, os mecanismos moleculares internos por trás do relógio circadiano permaneceram um mistério até 1984, quando Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young descobriram a expressão do gene Per oscilando ao longo de um ciclo de 24 horas. Nos anos seguintes, muitos outros genes associados foram identificados e o mecanismo de regulação dos ritmos circadianos foi ainda mais desvendado. A contribuição de Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young para a compreensão dos relógios circadianos biológicos internos foi reconhecida com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2017.
O mecanismo molecular dos ritmos circadianos
Na Drosophila, a proteína Período (PER) é a principal proteína reguladora que controla os ritmos circadianos internos nas células. PER forma um complexo com outra proteína essencial chamada Timeless (TIM) e entra no núcleo. Aqui, pode regular os níveis de expressão de PER na célula através da inibição por feedback. Além disso, também controla a expressão de outros genes, inibindo a atividade dos ativadores transcricionais Clock e Cycle. É importante ressaltar que a estabilidade do complexo PER/TIM depende da presença ou ausência de luz, o que significa que é degradado em condições diurnas. O resultado é que a expressão dos genes a jusante do complexo PER/TIM é controlada pela luz, e este fenômeno permite a sincronização do relógio circadiano.
Nos mamíferos, a regulação do ritmo circadiano funciona de maneira muito semelhante. No entanto, devido à adição de vários genes parálogos, a regulação de toda a via é muito mais complicada do que na Drosophila.
Significado dos ritmos circadianos
Todos os organismos vivos na Terra evoluíram na presença de ciclos dia/noite de 24 horas e adaptaram as suas respostas celulares, fisiológicas e comportamentais em conformidade. Por exemplo, os ciclos diurnos de sono e vigília, a temperatura corporal e a liberação de hormônios em mamíferos são controlados pelos ritmos circadianos. Ritmos circadianos irregulares podem levar a muitos problemas de saúde, como transtorno bipolar ou distúrbios do sono. Além disso, a interrupção dos ritmos circadianos pode resultar em efeitos adversos em outros sistemas do corpo, incluindo o sistema cardiovascular.
Quase todos os organismos vivos, de microrganismos a mamíferos, sincronizam seus processos comportamentais, bioquímicos e fisiológicos de acordo com o ciclo solar de 24 horas, ou o relógio circadiano.
O relógio circadiano é controlado principalmente por máquinas específicas e, em mamíferos, o núcleo supraquiasmático presente no hipotálamo atua como um relógio mestre e controla os ritmos circadianos em todo o corpo.
No entanto, a maioria das células do corpo também tem um ritmo circadiano interno. Um padrão cíclico de expressão de genes nessas células orienta o relógio circadiano no nível do organismo.
A genética subjacente dos ritmos circadianos no nível celular foi classicamente estudada em Drosophila, onde um conjunto de genes do relógio regula o ritmo circadiano da célula por meio de um ciclo de feedback negativo.
Durante o dia, os fatores de transcrição, Clock e Cycle, heterodimerizam e ativam a transcrição de seus genes-alvo, incluindo o gene Period, também conhecido como Per.
A proteína Per dimeriza com outra proteína chamada Timeless, ou Tim. No entanto, ambas as proteínas não são muito estáveis na presença de luz e são posteriormente degradadas por um proteassoma.
Durante a noite, o complexo Per / Tim estável pode se acumular no citoplasma da célula e depois se translocar para o núcleo - onde se liga ao dímero do ciclo do relógio e o remove do DNA - inibindo assim sua atividade transcricional.
Além dessa regulação de feedback negativo, outras proteínas reguladoras da célula também participam da modulação da atividade do Clock.
Por exemplo, Laranja Mecânica é um repressor transcricional que co-reprime a atividade transcricional do ciclo do relógio junto com Per, competindo pelo local de ligação no DNA.
Como os ritmos circadianos desempenham um papel essencial na coordenação do funcionamento normal do corpo, qualquer interrupção pode levar a doenças leves a graves, incluindo síndromes metabólicas e doenças inflamatórias, bem como câncer.
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