6.4
Moléculas Reguladoras Positivas
As moléculas reguladoras positivas promovem a transição através de vários estágios do ciclo celular por meio da interação de dois grupos de proteínas: ciclinas e quinases dependentes de ciclina ou Cdks.
As células de mamíferos contêm cerca de nove Cdks, com quatro deles, Cdk1, Cdk6, Cdk4 e Cdk2, envolvidos no ciclo celular.
A atividade e a especificidade de qualquer Cdk dependem da ligação das ciclinas. As ciclinas são agrupadas como ciclinas de fase G1, G1/S, S ou M, e sua expressão é específica para o estágio que desencadeiam
Por exemplo, na fase G1, a ciclina D se liga a Cdk4 e Cdk6, promovendo a célula para a fase G1 tardia.
Em seguida, a ciclina E se acumula e forma um complexo com Cdk2. O complexo ciclina E-Cdk2, juntamente com a ciclina D-Cdk4 / 6, desencadeia a transição G1 para S, que compromete irreversivelmente as células no ciclo.
No início da fase S, a ciclina-E permanece elevada e ligada a Cdk2. Além disso, o nível de ciclina-A aumenta e se combina com Cdk2. Ambos os complexos são diretamente responsáveis pela replicação do DNA.
Embora os níveis de ciclina E caiam, os níveis de ciclina-A são altos ao longo das fases S e G2. Na transição G2-M, os níveis de ciclina A caem e os níveis de ciclina B aumentam.
A ciclina B se combina com Cdk1, desencadeando o início da mitose. Os níveis de ciclinas mitóticas caem no meio da mitose, inativando assim o Cdk.
O Cdk inativo tem uma alça de proteína que bloqueia o acesso da proteína do substrato ao sítio ativo. É somente quando uma ciclina específica se liga ao Cdk, que o loop se afasta do sítio ativo, ativando parcialmente o Cdk.
A ativação completa do complexo Cdk-ciclina depende de outra enzima chamada quinase ativadora de Cdk ou CAK.
O CAK fosforila um aminoácido próximo ao sítio ativo, causando uma mudança conformacional no Cdk, permitindo que o complexo Cdk-ciclina fosforile suas proteínas-alvo e induza eventos específicos do estágio do ciclo celular.
A divisão celular mitótica resulta em células-filhas que se assemelham exatamente à célula-mãe. No entanto, erros na replicação do DNA ou na distribuição do material genético podem levar a mutações genéticas que podem ser transmitidas a cada nova célula formada a partir da célula anormal resultante. A propagação de tais células mutantes é restringida através de mecanismos de checkpoint presentes em diferentes estágios do ciclo celular. Esses pontos de verificação envolvem moléculas reguladoras que promovem ou rebaixam eventos do ciclo celular.
Proteínas, como a ciclina e as quinases dependentes de ciclina, são moléculas reguladoras positivas responsáveis pela progressão do ciclo celular através de vários pontos de verificação. As ciclinas foram inicialmente denominadas assim porque sua síntese e degradação assumem um padrão cíclico. Existem pelo menos quatro ciclinas funcionais cuja concentração flutua de forma previsível ao longo do ciclo celular. Quando uma célula é promovida para o próximo estágio, as ciclinas da fase anterior são degradadas. São as alterações na concentração de ciclina que desencadeiam vários eventos do ciclo celular.
As ciclinas formam um complexo ativo com proteínas quinases que podem fosforilar proteínas-alvo específicas durante o ciclo celular. Como essas quinases precisam de ciclina para serem ativadas, elas são chamadas de quinases dependentes de ciclina ou Cdks. Na ausência de ciclina, as Cdks são inativas e, na ausência de um complexo ciclina/Cdk totalmente ativado, a célula não consegue passar pelos pontos de verificação.
As moléculas reguladoras positivas são expressas por genes que pertencem a um grupo denominado proto-oncogenes. Quando mutados, estes se tornam oncogenes que fazem com que a célula se torne cancerosa. Por exemplo, uma mutação que faz com que as Cdks se tornem activas mesmo na ausência de ciclina pode fazer com que a célula mutante passe ininterruptamente através dos pontos de controle, levando ao crescimento e proliferação descontrolados.
As moléculas reguladoras positivas promovem a transição através de vários estágios do ciclo celular por meio da interação de dois grupos de proteínas: ciclinas e quinases dependentes de ciclina ou Cdks.
As células de mamíferos contêm cerca de nove Cdks, com quatro deles, Cdk1, Cdk6, Cdk4 e Cdk2, envolvidos no ciclo celular.
A atividade e a especificidade de qualquer Cdk dependem da ligação das ciclinas. As ciclinas são agrupadas como ciclinas de fase G1, G1/S, S ou M, e sua expressão é específica para o estágio que desencadeiam
Por exemplo, na fase G1, a ciclina D se liga a Cdk4 e Cdk6, promovendo a célula para a fase G1 tardia.
Em seguida, a ciclina E se acumula e forma um complexo com Cdk2. O complexo ciclina E-Cdk2, juntamente com a ciclina D-Cdk4 / 6, desencadeia a transição G1 para S, que compromete irreversivelmente as células no ciclo.
No início da fase S, a ciclina-E permanece elevada e ligada a Cdk2. Além disso, o nível de ciclina-A aumenta e se combina com Cdk2. Ambos os complexos são diretamente responsáveis pela replicação do DNA.
Embora os níveis de ciclina E caiam, os níveis de ciclina-A são altos ao longo das fases S e G2. Na transição G2-M, os níveis de ciclina A caem e os níveis de ciclina B aumentam.
A ciclina B se combina com Cdk1, desencadeando o início da mitose. Os níveis de ciclinas mitóticas caem no meio da mitose, inativando assim o Cdk.
O Cdk inativo tem uma alça de proteína que bloqueia o acesso da proteína do substrato ao sítio ativo. É somente quando uma ciclina específica se liga ao Cdk, que o loop se afasta do sítio ativo, ativando parcialmente o Cdk.
A ativação completa do complexo Cdk-ciclina depende de outra enzima chamada quinase ativadora de Cdk ou CAK.
O CAK fosforila um aminoácido próximo ao sítio ativo, causando uma mudança conformacional no Cdk, permitindo que o complexo Cdk-ciclina fosforile suas proteínas-alvo e induza eventos específicos do estágio do ciclo celular.
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6.4 : Moléculas Reguladoras Positivas
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6.1 : O que é o Ciclo Celular?
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