A progressão ordenada do ciclo celular depende da ativação da proteína Cdk ligando-se ao seu parceiro ciclina. No entanto, o ciclo celular deve ser restringido quando sofrer alterações anormais. A maioria dos cânceres se correlaciona com o ciclo celular desregulado e, como os Cdks são um componente central do ciclo celular, os inibidores de Cdk são extensivamente estudados para desenvolver agentes anticancerígenos. Por exemplo, a ciclina D se associa a vários Cdks, como Cdk 4/6, para formar um complexo ativo. O complexo ciclina D-Cdk4/6 então fosforila e inativa a proteína supressora de tumor do retinoblastoma (Rb) para promover a transição de fase G1 para S do ciclo celular. Em células normais, a proteína Rb é reativada através da regulação da atividade de Cdk, evitando assim transições anormais do ciclo celular.
Existem pelo menos três mecanismos conhecidos pelos quais a atividade do Cdk é regulada – degradação da ciclina, fosforilação inibitória ou ligação de proteínas inibitórias. Mutações que impedem esses mecanismos levam à tumorigênese mediada por Cdk.
Como o Cdk 4/6 desempenha um papel substancial na formação do tumor, vários inibidores de Cdk foram desenvolvidos para uso clínico. Os mais recentes são seletivos para Cdk4 e Cdk6. Existem pelo menos três inibidores de Cdk 4/6 clinicamente aprovados: abemaciclibe, ribociclibe e palbociclibe. Esses inibidores se ligam à bolsa de ATP de Cdk 4 e 6, inativando os complexos Ciclina D-Cdk4/6, levando à ativação da proteína Rb e subsequente parada do ciclo celular. Em alguns casos, a parada do ciclo celular mediada por inibidores causa um aumento na apoptose nas células tumorais.
A inibição do ciclo celular e a subsequente morte celular programada são os mecanismos mais comuns dos inibidores de Cdk4/6. No entanto, um estudo recente em modelos de câncer de mama em camundongos mostrou que a inibição de Cdk4/6 também pode levar a efeitos imunogênicos graves. Durante o estudo, o inibidor de Cdk pareceu aumentar a capacidade de apresentação de antígenos das células tumorais, permitindo assim que as células T citotóxicas reconhecessem e destruíssem as células tumorais.
Durante as transições do ciclo celular, a atividade do Cdk é regulada por múltiplas proteínas, garantindo o crescimento celular controlado, a replicação completa do DNA e a distribuição mitótica dos cromossomos para as células-filhas.
Na ausência de proteínas reguladoras, uma célula anormal não é controlada, levando a condições como o câncer.
Em uma célula normal, a atividade de Cdk é regulada por meio de vários mecanismos, incluindo degradação de ciclina, fosforilação inibitória e alterações conformacionais inibitórias induzidas pela ligação do inibidor de Cdak.
Sabe-se que os níveis de ciclina flutuam durante o ciclo celular. Os Cdks só são ativos quando ligados à ciclina, portanto, a degradação da ciclina deixa os Cdks inativos e incapazes de promover a transição para o próximo estágio do ciclo celular.
Em outro mecanismo, uma quinase chamada Wee1, fosforila o sítio ativo em Cdk. Essa fosforilação inibe a atividade do complexo ciclina-Cdk.
Além disso, os inibidores de Cdk ou CKIs, como p16, p21 e p27, regulam a atividade de Cdk por meio de mudanças conformacionais inibitórias.
Por exemplo, se ocorrer dano ao DNA durante G1, p16 interage com o complexo ciclina-Cdk. Essa interação causa um grande rearranjo estrutural, desprendendo a ciclina ligada, causando a inativação do Cdk.
O dano ao DNA na fase G1 também pode desencadear a proteína supressora de tumor, p53, para ativar o p21.
Os complexos G1 / S-Cdk e S-Cdk são ligados e inibidos pelo p21, prendendo as células na fase G1 e permitindo tempo suficiente para o reparo do DNA.
Para que a transição de fase G1/S ocorra, é necessário que a célula tenha todos os recursos necessários para a replicação do DNA. Se a célula não tiver os recursos necessários, o p27 se liga aos complexos G1/S-Cdk e S-Cdak, inibindo a atividade enzimática.
Uma vez atendidas as condições favoráveis para a progressão do ciclo celular, o p27 é degradado, restaurando a atividade do Cdk e promovendo a transição celular.
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