17.5: Inibição da Atividade de Cdk

A progressão ordenada do ciclo celular depende da ativação da proteína Cdk ligando-se ao seu parceiro ciclina. No entanto, o ciclo celular deve ser restringido quando sofrer alterações anormais. A maioria dos cânceres se correlaciona com o ciclo celular desregulado e, como os Cdks são um componente central do ciclo celular, os inibidores de Cdk são extensivamente estudados para desenvolver agentes anticancerígenos. Por exemplo, a ciclina D se associa a vários Cdks, como Cdk 4/6, para formar um complexo ativo. O complexo ciclina D-Cdk4/6 então fosforila e inativa a proteína supressora de tumor do retinoblastoma (Rb) para promover a transição de fase G1 para S do ciclo celular. Em células normais, a proteína Rb é reativada através da regulação da atividade de Cdk, evitando assim transições anormais do ciclo celular.

Existem pelo menos três mecanismos conhecidos pelos quais a atividade do Cdk é regulada – degradação da ciclina, fosforilação inibitória ou ligação de proteínas inibitórias. Mutações que impedem esses mecanismos levam à tumorigênese mediada por Cdk.

Como o Cdk 4/6 desempenha um papel substancial na formação do tumor, vários inibidores de Cdk foram desenvolvidos para uso clínico. Os mais recentes são seletivos para Cdk4 e Cdk6. Existem pelo menos três inibidores de Cdk 4/6 clinicamente aprovados: abemaciclibe, ribociclibe e palbociclibe. Esses inibidores se ligam à bolsa de ATP de Cdk 4 e 6, inativando os complexos Ciclina D-Cdk4/6, levando à ativação da proteína Rb e subsequente parada do ciclo celular. Em alguns casos, a parada do ciclo celular mediada por inibidores causa um aumento na apoptose nas células tumorais.

A inibição do ciclo celular e a subsequente morte celular programada são os mecanismos mais comuns dos inibidores de Cdk4/6. No entanto, um estudo recente em modelos de câncer de mama em camundongos mostrou que a inibição de Cdk4/6 também pode levar a efeitos imunogênicos graves. Durante o estudo, o inibidor de Cdk pareceu aumentar a capacidade de apresentação de antígenos das células tumorais, permitindo assim que as células T citotóxicas reconhecessem e destruíssem as células tumorais.