17.6:

17.6: S-Cdk inicia a replicação do DNA

S-Cdk Initiates DNA Replication

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Molecular Biology

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S-Cdk Initiates DNA Replication

17.5: Inhibition of Cdk Activity

17.7: M-Cdk Drives Transition Into Mitosis

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02:38 min

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April 07, 2021

Overview

O ciclo celular é uma série de eventos que levam à duplicação do DNA, seguida pela divisão do conteúdo celular para formar duas células-filhas. O ciclo celular progride em quatro estágios – a célula aumenta de tamanho (gap 1 ou fase G1), duplica seu DNA (síntese ou fase S), se prepara para se dividir (gap 2 ou fase G2) e se divide (mitose ou fase M).

Dois estados na origem da replicação

Em eucariotos, o início da replicação ocorre em muitos locais dos cromossomos, chamados de origens da replicação. Durante a progressão do ciclo celular, as origens da replicação existem em dois estados. O primeiro estado existe na fase G1, quando um complexo multiproteico chamado complexo pré-replicativo (pré-RC) se reúne na origem. O segundo estado existe desde o início da fase S até o final da fase M, quando um complexo com menos componentes chamado complexo pós-replicativo (pós-RC) permanece no DNA de origem.

A atividade de Cdk controla cada rodada de replicação do DNA

No final da fase M, a atividade da quinase dependente de ciclina (Cdk) é baixa dentro das células, o que permite a montagem pré-RC, resultando em um estado competente para replicação. Durante a transição de fase G1-S, a atividade de Cdk aumenta, desencadeando o início da replicação do DNA. O aumento da atividade de Cdk também causa a desmontagem do complexo pré-RC, convertendo a origem para um estado pós-RC. Ao longo da fase S e do restante do ciclo celular, a alta atividade persistente de Cdk impede a remontagem do pré-RC até o final da mitose, quando a atividade de Cdk diminui novamente. Este mecanismo de controle inibe a re-replicação.

Transcript

Em eucariotos, a replicação do DNA ocorre durante a fase S do ciclo celular. O sistema de controle do ciclo celular, que consiste em uma rede de proteínas reguladoras, governa a progressão do ciclo celular.

A quinase dependente de ciclina da fase S, ou S-Cdks, são complexos enzimáticos envolvidos no controle do ciclo celular durante a fase S. Este sistema de controle garante que cada nucleotídeo do genoma seja copiado apenas uma vez durante a replicação.

A replicação do DNA começa nas origens da replicação, presente em vários locais nos cromossomos. Antes do início da replicação, complexos multiproteicos chamados complexos de reconhecimento de origem se ligam ao DNA e servem como locais de ancoragem para outras proteínas.

Durante a fase G1 inicial do ciclo celular, as proteínas reguladoras Cdc6 e Cdt1 se ligam aos ORCs e auxiliam na montagem de um conjunto de proteínas chamadas proteínas MCM em complexos de anéis inativos no DNA adjacente, formando assim grandes complexos multiproteicos chamados complexos pré-replicativos ou pré-RCs. Os MCMs funcionam como DNA helicases para replicação.

No início da fase S, os S-Cdks são ativados e desencadeiam o disparo da origem, ou início da replicação do DNA, fosforilando proteínas iniciadoras específicas. As proteínas iniciadoras fosforiladas promovem o recrutamento de complexos ativadores de helicase. Esses complexos ativam as DNA helicases e recrutam a DNA polimerase, levando à replicação.

Os S-Cdks não apenas iniciam a replicação, mas também impedem que a re-replicação ocorra na mesma origem.

As S-Cdks fosforilam as proteínas Cdc6 e Cdt1, promovendo sua liberação das ORCs, levando à degradação e à desmontagem das pré-RCs.

Após a replicação do DNA, quando as helicases se desprendem da fita de DNA, as S-Cdks fosforilam as helicases, desencadeando sua exportação do núcleo.

Este mecanismo de controle do ciclo celular envolvendo S-Cdks impede o reinício da replicação, garantindo assim que a replicação do DNA ocorra apenas uma vez por ciclo celular.

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S-Cdk DNA Replication Cell Cycle DNA Duplication Cell Division G1-phase S-phase G2-phase M-phase Origin Of Replication Pre-replicative Complex (pre-RC)Post-replicative Complex (post-RC)Cyclin-dependent Kinase (Cdk)Replication-competent State