Os mitógenos e seus receptores desempenham um papel crucial no controle da progressão do ciclo celular. No entanto, a perda do controle mitogênico sobre a divisão celular leva à formação de tumores. Portanto, mitógenos e receptores de mitógenos desempenham um papel importante na pesquisa do câncer. Por exemplo, o fator de crescimento epidérmico (EGF) – um tipo de mitógeno e seu receptor transmembrana (EGFR), decide o destino da proliferação da célula. Quando o EGF se liga ao EGFR, um membro da família ErbB de receptores de tirosina quinase presentes na membrana celular, ele transmite um sinal indutor de crescimento para as células correspondentes. No entanto, a superativação do EGFR pode levar ao crescimento, invasão e metástase do tumor. Ele precisa ser inativado nas células cancerígenas para induzir a parada do ciclo celular, desdiferenciação ou morte celular programada. Portanto, o desenvolvimento de terapias novas e direcionadas contra o câncer requer uma compreensão mais profunda do mecanismo e da coordenação entre o mitógeno e o ciclo celular.
Papel do fator de crescimento epidérmico (EGF) como mitógeno na terapêutica do câncer
Em tecidos não malignos, o número de EGFR na superfície celular é rigidamente regulado para garantir que a taxa de divisão celular corresponda com precisão às necessidades do tecido. No entanto, em células cancerígenas, o EGFR é superexpresso e muitas vezes é perpetuamente estimulado por EGF ou proteínas semelhantes a EGF secretadas pela própria célula cancerosa. Um efeito semelhante pode ocorrer quando uma mutação no EGFR leva o receptor a um estado de ativação contínua. A superexpressão de EGFR e receptores ErbB2 intimamente associados estão associados a um comportamento clínico mais agressivo, como em cânceres de grau 3, onde as células tumorais provavelmente podem se espalhar para outras partes do corpo. Portanto, terapias direcionadas a inibir a função de receptores hiperativos nas células cancerígenas podem ser usadas como terapias anticancerígenas.
Anticorpos monoclonais (MAbs) que bloqueiam a ativação de EGFR e ErbB2 foram desenvolvidos. Esses MAbs mostraram estudos pré-clínicos promissores. Por exemplo, o trastuzumabe, um MAb anti-ErbB2, foi recentemente aprovado para tratar pacientes com câncer de mama metastático com superexpressão de ErbB2. Outro MAb, o IMC-C225, um anti-EGFR, mostrou atividade impressionante para reverter a resistência das células tumorais à quimioterapia.
Organismos unicelulares, como bactérias, se dividem quando há nutrientes suficientes no ambiente.
No entanto, em organismos multicelulares, a maioria das células permanece em G0, ou a fase não divisória, até que a divisão celular seja desencadeada por moléculas de sinal extracelulares, chamadas ‘mitógenos’.
Os mitógenos são geralmente pequenas proteínas ou peptídeos secretados em resposta a diferentes estímulos, como lesão tecidual, infecção ou regeneração de rotina.
Por exemplo, no caso de lesão tecidual, células especializadas secretam um mitógeno chamado fator de crescimento derivado de plaquetas ou PDGF.
Tais mitógenos podem se ligar ao domínio extracelular dos receptores de tirosina quinase, como o receptor PDGF, induzindo a dimerização do receptor e a autofosforilação de seus domínios intracelulares. Isso permite a fosforilação e a ativação das moléculas intracelulares a jusante que estão envolvidas em múltiplas vias de sinalização.
As cascatas de proteína quinase ativada por mitógeno ou MAP quinase são um tipo de via de sinalização induzida pela ligação mitogênio-receptor. Essa via começa com a ativação da pequena GTPase ligada à membrana chamada Ras pelo receptor.
Em seguida, o Ras ativo desencadeia a cascata MAP quinase, que inclui uma série de proteínas quinase. Em uma cadeia de reações de fosforilação, primeiro a MAP3 quinase ativa a MAP2 quinase e, finalmente, a MAP quinase.
A MAPK ativa então se transloca para o núcleo, onde ativa fatores de transcrição regulatórios, incluindo Myc.
Myc aumenta a expressão de ciclinas G1 que se associam a quinases dependentes de ciclina ou Cdks.
O complexo ciclina-Cdk G1 fosforilato Rb – uma proteína supressora de tumor – liberando o fator regulador do gene ligado-E2F. O E2F ativo então se liga a uma sequência específica de DNA e desencadeia a transcrição de genes do ciclo celular que codificam várias proteínas necessárias para a divisão celular.
À medida que os estímulos mitogênicos diminuem, como durante a cicatrização de tecidos lesados, a proteína Rb interage com o E2F inibindo sua atividade, impedindo assim o crescimento celular excessivo.
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