17.9: Senescência Celular Replicativa

A senescência celular replicativa é uma propriedade das células que lhes permite dividir-se um número finito de vezes ao longo da vida útil do organismo, evitando a proliferação excessiva. A senescência replicativa está associada à perda gradual do telômero – sequências de DNA curtas e repetitivas encontradas no final dos cromossomos. Os telômeros são ligados por um grupo de proteínas para formar uma capa protetora nas extremidades dos cromossomos. As células-tronco embrionárias expressam a telomerase – uma enzima que adiciona a sequência de repetição telomérica e permite a divisão celular repetitiva; No entanto, em adultos, a telomerase é ativa apenas nas células que precisam se dividir regularmente.

Como a telomerase é inativa na maioria das células somáticas humanas, o comprimento do telômero diminui a cada divisão celular. Após um comprimento crítico, o encurtamento dos telômeros leva à parada permanente do ciclo celular. Supõe-se que esse mecanismo proteja contra o desenvolvimento do câncer, limitando a proliferação anormal de tumores; No entanto, uma mutação rara pode ativar a telomerase, que reconstrói a região dos telômeros, permitindo que as células proliferem. Assim, a telomerase é um alvo perfeito para terapia anticancerígena específica, já que a maioria das células cancerígenas expressa telomerase, enquanto as células normais não.

A relação entre o comprimento dos telômeros e a formação do tumor foi verificada experimentalmente usando camundongos oncogênicos. Camundongos oncogênicos são modelos de camundongos que possuem genes causadores de câncer. Quando esses camundongos oncogênicos são cruzados com camundongos deficientes em telomerase que não possuem atividade de telomerase, os camundongos descendentes resultantes expressam telômeros mais curtos do que o pai oncogênico. Esses camundongos progênies, quando cruzados, geram gerações sucessivas que têm telômeros progressivamente mais curtos. A frequência de formação de tumores é estudada tratando os camundongos progênies com carcinógenos a cada geração. De acordo com os resultados, os camundongos de última geração com telômeros mais curtos exibem uma frequência reduzida de formação de tumores em comparação com os camundongos de primeira geração que mantêm telômeros mais longos. Isso prova que limitar a capacidade replicativa das células suprime a formação de tumores.