18.11: Separação das Cromátides Irmãs

Na transição da prófase para a metáfase, há uma redução na coesão ao longo dos braços cromossômicos, resultando na resolução das cromátides irmãs. No entanto, as conexões de coesina residuais permanecem para manter as cromátides irmãs juntas até a transição da metáfase para a anáfase. A conexão residual evita qualquer separação prematura das cromátides irmãs, bloqueando os riscos de aneuploidia dentro das células-filhas.

No início da anáfase, a separase, uma enzima proteolítica, é ativada. A separase ativada cliva a subunidade Scc1 dos anéis de coesina residuais, resultando em uma perda total de coesão. As cromátides irmãs se separam na ausência de força para mantê-las juntas. A falta de coesão permite que as forças em direção aos pólos, esticando-se ao longo dos microtúbulos, puxem as cromátides separadas em direção aos pólos do fuso.

No início da mitose, o ponto de verificação de montagem do fuso (SAC) proíbe o complexo promotor de anáfase ou ciclossomo (APC / C) de ubiquitinar proteínas, como securina e ciclinas de fase M, cuja degradação é necessária para a anáfase. Somente quando cada cromossomo se alinha corretamente no fuso mitótico, o SAC é desativado para permitir a fosforilação e ativação das subunidades reguladoras APC/C – CDC20 e CDH1.

O CDC20 é fosforilado por Cdk1 / ciclina B para formar APC / C-CDC20 ativo. O APC/C-CDC20 ativo então catalisa a degradação da securina, ciclina A e ciclina B para promover a transição da anáfase. Como a atividade de Cdk é dependente da ciclina, a degradação da ciclina B resulta na perda da atividade de Cdk1. A perda do complexo Cdk1 / ciclina B inativa APC / C-CDC20, mas ativa outra subunidade reguladora, APC / C-CDH1, que sinaliza a conclusão da transição de metáfase para anáfase. O APC/C-CDH1 ativo facilita a saída mitótica e estabiliza a fase G1 subsequente, evitando o acúmulo prematuro de ciclinas mitóticas.

A mudança nas atividades de APC/C-CDC20 e APC/C-CDH1 tem duas consequências significativas. Primeiro, essas subunidades regulatórias desencadeiam especificidades de substrato sobrepostas, mas distintas, e, assim, promovem a transição ordenada do ciclo celular. Em segundo lugar, CDC20 e CDH1 são regulados por meio de mecanismos diferentes. Quando o APC/C-CDC20 está ativo, o CDH1 sofre fosforilação inibitória pela ciclina B/Cdk1, impedindo-o de se ligar ao APC/C. Em contraste, a atividade do CDC20 é inibida por um complexo de checkpoint mitótico – uma multiproteína (BUBR1, BUB3, CDC20 e MAD2) ativada pelo SAC.