Degradação Regulada de Proteínas

As células precisam regular seus níveis de proteínas intracelulares de acordo com as alterações em seu estado, como estímulos ambientais ou outras alterações metabólicas ou de desenvolvimento.

Essa regulação ou controle das concentrações de proteínas dentro de uma célula depende de sua taxa de síntese, bem como de sua degradação.

Em eucariotos, a degradação de proteínas intracelulares é mediada principalmente pelo sistema ubiquitina-proteassoma. Este sistema serve a duas funções principais dentro das células - o controle de qualidade de proteínas mal dobradas ou danificadas e o controle dos níveis de proteínas celulares importantes.

A especificidade da degradação proteassomal na célula é regulada por vários mecanismos.

As células eucarióticas têm uma classe de proteínas chamadas E3 ligases - a principal unidade catalítica da ubiquitina ligase. Cada uma dessas moléculas E3 exclusivas pode ubiquitinar apenas uma proteína-alvo específica após a ativação.

Cada proteína ligase E3 também só pode ser ativada por meio de um sinal específico, como fosforilação, transição alostérica devido à ligação do ligante ou adição de subunidade de proteína. Isso regula a ubiquitinação da proteína alvo, levando à sua degradação pelo proteassoma.

Por exemplo, APC, ou complexo promotor de anáfase, é uma ligase E3 de várias subunidades responsável pela degradação de importantes reguladores do ciclo celular. No entanto, ele só é ativado em pontos de tempo específicos durante o ciclo celular pela adição de subunidades coativadoras. Essas subunidades desempenham um papel importante na ligação seletiva do APC às suas proteínas-alvo.

Alternativamente, uma mudança conformacional na própria proteína-alvo após a fosforilação de um local específico, ou dissociação de uma subunidade de proteína, ou clivagem de uma ligação peptídica, pode desmascarar um sinal de degradação normalmente oculto. Este sinal pode então ser reconhecido por uma ubiquitina ligase, resultando na ubiquitinação da proteína.

Por exemplo, as proteínas ciclina contêm um sinal de degradação interna que só pode ser reconhecido pelo APC. No entanto, esse sinal só é exposto quando uma ciclina quinase fosforila um local específico na proteína ciclina. Isso provoca uma mudança conformacional na proteína que desmascara seu sinal de degradação - levando à sua poliubiquitinilação e degradação no proteassoma.