Mitógenos e o Ciclo Celular

Organismos unicelulares, como bactérias, se dividem quando há nutrientes suficientes no ambiente.

No entanto, em organismos multicelulares, a maioria das células permanece em G0, ou a fase não divisória, até que a divisão celular seja desencadeada por moléculas de sinal extracelulares, chamadas 'mitógenos'.

Os mitógenos são geralmente pequenas proteínas ou peptídeos secretados em resposta a diferentes estímulos, como lesão tecidual, infecção ou regeneração de rotina.

Por exemplo, no caso de lesão tecidual, células especializadas secretam um mitógeno chamado fator de crescimento derivado de plaquetas ou PDGF.

Tais mitógenos podem se ligar ao domínio extracelular dos receptores de tirosina quinase, como o receptor PDGF, induzindo a dimerização do receptor e a autofosforilação de seus domínios intracelulares. Isso permite a fosforilação e a ativação das moléculas intracelulares a jusante que estão envolvidas em múltiplas vias de sinalização.

As cascatas de proteína quinase ativada por mitógeno ou MAP quinase são um tipo de via de sinalização induzida pela ligação mitogênio-receptor. Essa via começa com a ativação da pequena GTPase ligada à membrana chamada Ras pelo receptor.

Em seguida, o Ras ativo desencadeia a cascata MAP quinase, que inclui uma série de proteínas quinase. Em uma cadeia de reações de fosforilação, primeiro a MAP3 quinase ativa a MAP2 quinase e, finalmente, a MAP quinase.

A MAPK ativa então se transloca para o núcleo, onde ativa fatores de transcrição regulatórios, incluindo Myc.

Myc aumenta a expressão de ciclinas G1 que se associam a quinases dependentes de ciclina ou Cdks.

O complexo ciclina-Cdk G1 fosforilato Rb - uma proteína supressora de tumor - liberando o fator regulador do gene ligado-E2F. O E2F ativo então se liga a uma sequência específica de DNA e desencadeia a transcrição de genes do ciclo celular que codificam várias proteínas necessárias para a divisão celular.

À medida que os estímulos mitogênicos diminuem, como durante a cicatrização de tecidos lesados, a proteína Rb interage com o E2F inibindo sua atividade, impedindo assim o crescimento celular excessivo.