5.13: Agonistas Colinérgicos de Ação Indireta: Mecanismo de ação

Os agonistas colinérgicos de ação indireta funcionam interagindo com uma enzima chamada acetilcolinesterase (AChE) na fenda sináptica. Eles podem ser inibidores reversíveis ou irreversíveis e têm efeitos diferentes sobre a enzima.

Inibidores reversíveis, como edrofônio, se ligam a uma parte específica da enzima chamada sítio catalítico aniônico. Eles formam ligações não-covalentes, o que significa que não estão fortemente ligados à enzima. Isso cria um complexo temporário e menos estável entre enzima e inibidor, resultando em uma ação de curta duração.

Outros inibidores reversíveis, como ésteres de ácido carbâmico, se ligam a uma parte diferente da enzima chamada sítio esterático. Eles substituem um grupo específico da enzima pelo seu grupo carbamil. Isso cria uma enzima carbamoilada, que passa por uma hidrólise lenta ao longo de vários minutos. Como resultado, esses inibidores têm uma duração de ação mais longa.

Inibidores irreversíveis, como organofosfatos, também se ligam ao sítio esterático da enzima. No entanto, eles formam ligações covalentes, que são fortes e permanentes. Esses inibidores fosforilam um grupo específico na enzima hidroxila serina, criando um complexo enzima-inibidor irreversível que dura por um longo período.

A estabilidade do complexo enzima-inibidor irreversível pode ser ainda maior através de um processo chamado envelhecimento. Durante o envelhecimento, uma das ligações entre oxigênio e fósforo no inibidor se quebra, tornando a ligação fósforo-enzima ainda mais forte.

Lembre-se de que os agonistas colinérgicos de ação indireta inibem as enzimas AChE. Isso evita a hidrólise da acetilcolina na sinapse e potencializa a atividade colinérgica nos neurônios pós-sinápticos ou junções neuromusculares.

O sítio ativo da enzima tem um aniônico de ligação à colina e um subsítio esterático catalítico.

Inibidores reversíveis, como álcoois simples contendo grupos de amônio quaternário, interagem eletrostaticamente com a enzima. Como o complexo enzima-inibidor é menos estável e reversível, esses agentes têm uma breve duração de ação.

Os inibidores reversíveis que são ésteres de carbamoil transferem seu grupo carbamoil para o grupo serina hidroxila do subsítio esterático. Como a enzima carbamoilada é mais estável e sofre hidrólise lenta, esses medicamentos têm uma duração de ação média.

Os organofosforados, no entanto, interagem covalentemente e fosforilam o resíduo de serina. Isso forma um complexo irreversível, resultando em um efeito duradouro da droga.

A estabilidade da enzima fosforilada é aprimorada através do processo chamado envelhecimento. Aqui, um do grupo alquila é perdido, o que fortalece ainda mais a ligação fósforo-enzima.