3.26: Fatores que afetam a dissolução: permeabilidade, estabilidade e estereoquímica dos fármacos

Os fármacos administrados por via oral entram na circulação sistêmica principalmente por difusão passiva, através das membranas intestinais. A absorção do fármaco é influenciada por sua estabilidade no trato gastrointestinal (GI), permeabilidade da membrana, área de superfície disponível para absorção, concentração luminal e tempo de permanência no lúmen. A permeabilidade do fármaco pode ser aumentada ajustando a lipofilicidade, polaridade ou tamanho molecular, promovendo seu transporte passivo através das membranas intestinais.

Os fármacos orais podem enfrentar problemas de estabilidade durante sua vida útil ou dentro do trato GI, levando assim à baixa biodisponibilidade. Existem dois problemas principais: a degradação em uma forma inativa e as interações com componentes na forma farmacêutica ou no trato GI, o que pode resultar em complexos de baixa solubilidade ou inabsorvíveis. Usar revestimento entérico em fármacos administrados por via oral é uma estratégia comum para protegê-los do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a eritromicina se degrada rapidamente em um estômago ácido, mas um revestimento entérico pode estabilizá-la, aumentando sua biodisponibilidade.

Aproximadamente 60% dos medicamentos orais são quirais (possuem duas formas que são imagens espelhadas uma da outra, chamadas enantiômeros), com a maioria sendo comercializada como misturas racêmicas (com quantidades iguais de cada enantiômero). Os enantiômeros geralmente possuem diferentes propriedades físico-químicas, como pontos de fusão e solubilidades, impactando diretamente nas taxas de dissolução. Por exemplo, um enantiômero pode formar uma estrutura cristalina mais estável, levando a uma dissolução mais lenta, enquanto o outro pode ter uma forma menos estável que se dissolva mais facilmente.

Apesar das propriedades físicas e químicas idênticas, os enantiômeros têm diferenças significativas de configuração espacial, o que leva a diferentes interações com alvos biológicos. Os processos biológicos passivos dependem apenas das características físicas e químicas de uma molécula e não mostram seletividade para um isômero em detrimento de outro. No entanto, os processos biológicos que exigem interação do medicamento com uma macromolécula, como a ligação de proteínas, podem apresentar estereosseletividade, pois apenas um dos enantiômeros do medicamento pode se ligar ao seu transportador.

Como a maioria dos medicamentos é absorvida passivamente, não costumam apresentar estereosseletividade. Evidências de absorção estereosseletiva indicam que um fármaco é absorvido por meio de um processo mediado por carreador. No desenvolvimento de fármacos, otimizar a permeabilidade, garantir a estabilidade e entender a estereoquímica são essenciais para aumentar a eficácia, a segurança e a biodisponibilidade do fármaco, determinando, em consequência, o sucesso terapêutico do fármaco.

A maioria dos medicamentos administrados por via oral viaja pelo trato gastrointestinal e se difunde passivamente através das membranas intestinais para entrar na circulação sistêmica.

A quantidade de fármaco absorvida depende da permeabilidade efetiva da membrana, da área de superfície disponível para absorção, da concentração luminal aparente do fármaco e do tempo de permanência no lúmen.

Entre esses fatores, aumentar a permeabilidade do medicamento ajustando a lipofilicidade, polaridade ou tamanho molecular aumenta seu transporte passivo através das membranas intestinais.

A estabilidade pode afetar significativamente a biodisponibilidade de um medicamento. A degradação durante a vida útil ou a conversão pelos componentes do IG torna os medicamentos inativos ou pouco solúveis, diminuindo a absorção.

Por exemplo, a eritromicina se degrada rapidamente em um estômago ácido. Um revestimento entérico estabiliza seus comprimidos, aumentando a biodisponibilidade.

Muitos medicamentos estão disponíveis como uma mistura de enantiômeros com diferentes configurações espaciais. Enquanto os estereoisômeros influenciam a absorção mediada por portadores, a estereosseletividade não afeta a absorção passiva.

Além disso, a estereosseletividade desempenha um papel na ligação às proteínas.