25.3: Insulina: O Receptor e as Vias de Sinalização

A ação da insulina é mediada por um receptor tirosina quinase, semelhante ao receptor IGF-1. O número de receptores por célula varia significativamente, de 40 em eritrócitos a 300.000 em adipócitos e hepatócitos. O receptor de insulina consiste em dímeros de subunidades α/β ligados, formando uma glicoproteína heterotetrâmera com duas subunidades α extracelulares e duas subunidades β abrangendo a membrana. As subunidades α inibem a atividade inerente da tirosina quinase das subunidades β, mas essa inibição é liberada após a ligação da insulina, levando à autofosforilação e transfosforilação das subunidades β. Isso inicia a sinalização pela fosforilação de proteínas intracelulares como IRSs e proteína Shc, que interagem com efetores, estendendo a cascata de sinalização.

A ação da insulina no transporte de glicose depende da ativação da PI3K, que interage com proteínas IRS para gerar PIP3, regulando a localização e atividade das quinases posteriormente. A isoforma Akt2 controla etapas essenciais posteriores para a captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo e regula a produção de glicose no fígado.

Após a ativação do receptor de insulina, o GLUT4, predominantemente expresso em tecidos responsivos à insulina, transloca-se rapidamente para a membrana plasmática, facilitando o transporte de glicose para dentro. A sinalização da insulina também diminui a endocitose do GLUT4, aumentando seu tempo de residência na membrana plasmática. Uma vez dentro das células, a glicose é fosforilada em G6P pelas hexocinases e pode ser armazenada como glicogênio ou entrar nas vias glicolítica ou de pentose fosfato.

O receptor de insulina pertence à família dos receptores tirosina quinase. É composto por dímeros de α/β ligados a dissulfeto, formando um heterotetrâmero transmembrana.

É altamente abundante em adipócitos, músculo esquelético e hepatócitos.

A ligação da insulina às subunidades α estimula a atividade da tirosina quinase da subunidade β, permitindo que elas se fosforilem, levando à ativação do receptor.

O receptor de insulina ativado fosforila proteínas intracelulares específicas, como Shc e IRS, que interagem com efetores a jusante, como MAP quinase e PI3-quinase, respectivamente, contribuindo para o crescimento, diferenciação e sobrevivência celular.

Além disso, a interação PI3-quinase-IRS gera PIP3, que ativa e ancora Akt na membrana, promovendo eventos de sinalização para translocação de membrana GLUT4, o que facilita o influxo excessivo de glicose em tecidos responsivos à insulina, como adipócitos e músculo esquelético.

A glicose internalizada fosforila em glicose-6-fosfato, entrando na via glicolítica ou pentose fosfato. A glicose-6-fosfato também pode ser isomerizada em glicose-1-fosfato e armazenada como glicogênio.