25.15: Inibidores da dipeptidil peptidase 4

A dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) é uma serina protease amplamente distribuída no corpo. Está envolvida na inativação dos hormônios GLP-1 e GIP, que são cruciais para a regulação da insulina. Os inibidores da DPP-4, como sitagliptina (Januvia), saxagliptina (Onglyza), linagliptina (Trayenta), alogliptina (Nesina) e vildagliptina (Galvus), ajudam a aumentar a proporção de GLP-1 ativo, aumentando a secreção de insulina. Esses inibidores funcionam ligando-se competitivamente à DPP-4. Essa ligação causa um aumento significativo nos hormônios GIP e GLP-1 ativos, levando à melhora da secreção de insulina e a níveis mais baixos de glucagon. O resultado é uma melhora na hiperglicemia em jejum e pós-prandial sem afetar a sensibilidade à insulina, a motilidade gástrica ou a saciedade.

Usados ​​sozinhos, os inibidores de DPP-4 reduzem os níveis de A_1c, em média, em 0,8%. Também são eficazes quando adicionados a outros tratamentos para diabetes, reduzindo a A_1c em cerca de 0,5%.

As doses recomendadas para inibidores de DPP-4 variam: alogliptina (25 mg), linagliptina (5 mg), saxagliptina (5 mg), sitagliptina (100 mg) e vildagliptina (50 mg uma ou duas vezes ao dia). Os inibidores de DPP-4 são efetivamente absorvidos pelo intestino delgado. A maioria circula principalmente na forma não ligada e é excretada inalterada na urina; doses mais baixas devem ser administradas a pacientes com função renal reduzida. A linagliptina se liga extensivamente às proteínas plasmáticas e é eliminada principalmente pelo sistema hepatobiliar. A saxagliptina, metabolizada por enzimas microssomais hepáticas, requer ajuste de dosagem quando coadministrada com inibidores fortes do CYP3A4.

Nenhum efeito adverso consistente é observado com inibidores de DPP-4. No entanto, grandes estudos de segurança cardiovascular não indicam impacto significativo na incidência de eventos cardiovasculares para a maioria dos inibidores de DPP-4. Uma exceção é a saxagliptina, que tem sido associada a um risco aumentado de hospitalizações por insuficiência cardíaca. Isso sugere que a saxagliptina requer seleção e monitoramento cuidadosos do paciente, particularmente em indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca ou aqueles com alto risco cardiovascular. O FDA alerta sobre dores articulares raras e graves com esta classe de medicamentos. A DPP-4 é expressa em linfócitos, portanto, seus efeitos na função imunológica precisam ser examinados à medida que mais pacientes são tratados com esses compostos.

A dipeptidil peptidase 4, ou inibidores da DPP-4, chamados gliptinas, inibem a inativação do hormônio incretina.

Esses medicamentos se ligam ao DPP-4, aumentando os níveis de GIP ativo e GLP

Isso melhora a secreção de insulina e reduz os níveis de glucagon, remediando a hiperglicemia pós-prandial em jejum sem afetar diretamente a sensibilidade à insulina, a motilidade gástrica ou a saciedade.

Alguns exemplos desta classe incluem sitagliptina, saxagliptina, linagliptina e vildagliptina.

Quando usados sozinhos, os inibidores de DPP-4 diminuem os níveis de A1c em uma média de 0,8%. No entanto, quando combinados com outros hipoglicemiantes, eles causam uma diminuição total nos níveis de A1c em 1,3%

A linagliptina sofre extensa ligação às proteínas plasmáticas e depuração hepatobiliar. A saxagliptina é metabolizada por enzimas microssomais hepáticas e requer ajuste posológico quando co-administrada com inibidores potentes do CYP3A4.

Embora esses agentes sejam bem tolerados, eles raramente apresentam efeitos adversos, como riscos de insuficiência cardíaca, dor articular intensa e pancreatite.