Os autores não têm nada a declarar.

células t reguladoras: potencial terapêutico para tratar a rejeição de transplantes e diabetes tipo i

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

Células T reguladoras: potencial terapêutico para tratar a rejeição de transplantes e Diabetes Tipo I

Meu nome é Jeff Bluestone. Sou diretor do Centro de Diabetes da UCSF. Estamos em um laboratório aqui e supervisionamos a rede de tolerância imunológica.O meu trabalho está envolvido na compreensão básica de como o sistema imunológico distingue o próprio do não próprio e de como podemos utilizar terapias para tentar induzir o que chamamos de tolerância imunológica, que é a capacidade do sistema imunológico ser modulado e se proteger de reconhecer a si mesmo como estranho e atacar estruturas como seu próprio pâncreas, cérebro ou articulações. Isso ocorre em muitas doenças autoimunes. Estamos particularmente interessados em terapias, tanto farmacológicas quanto celulares, que possam ser usadas para educar ou reeducar o sistema imunológico, de modo que não bloqueemos nem destruamos nossa própria capacidade de proteger nossos tecidos.Portanto, sempre que um linfócito T passa pelo timo ou um linfócito B sai da medula óssea, ele precisa aprender a distinguir o próprio do não próprio, e isso é o que chamamos de tolerância imunológica, ou seja, a capacidade de tolerar os próprios tecidos sem destruí-los ou atacá-los. O que frequentemente ocorre em muitas condições de doença é que, por razões ambientais e genéticas, o sistema imunológico começa a atacar os próprios tecidos e a tolerância é rompida, sendo esse o sistema que tentamos restabelecer com algumas de nossas terapias. E o objetivo final das terapias de tolerância imunológica, em contraste com a imunossupressão generalizada, é tentar desenvolver terapias ou medicamentos que realmente restabeleçam a tolerância, sem a necessidade de terapia contínua.De modo que, atualmente, uma pessoa com transplante de rim ou fígado pode precisar tomar de 20 a 30 comprimidos por dia para impedir que o sistema imunológico ataque o rim, pâncreas ou fígado no futuro. E talvez possamos oferecer algum tipo de terapia que modifique o sistema imunológico, tornando-o tolerante ao rim ou fígado, e impedindo a rejeição. Um dos elementos mais interessantes da tolerância imunológica tem sido a descoberta de que existem células especializadas no organismo cuja função é proteger os órgãos do corpo e regular o sistema imunológico para que ele não ataque esses tecidos.Essas chamadas células T reguladoras tornaram-se uma parte muito importante e central para a compreensão da tolerância imunológica na última década, mais ou menos. Na verdade, as células T reguladoras muitas vezes são conhecidas como supressoras. As células T existem há 30 anos, desde a descoberta inicial e descrições feitas por pessoas como Dick Han.Infelizmente, na década de oitenta, essas células caíram em certa desgraça devido à ausência de marcadores biológicos ou bioquímicos exclusivos que pudessem distingui-las de outras células, além de dados difíceis de interpretar à luz do nosso entendimento atual sobre como os linfócitos T reconhecem proteínas e sobre o funcionamento do sistema imunológico. No entanto, a partir da metade dos anos noventa, graças a trabalhos seminais de pesquisadores como Shimon Succi e outros, começamos a compreender tanto a base celular quanto a bioquímica das células T reguladoras, de modo que, quando um fator de transcrição chamado Fox P three foi descoberto no início dos anos dois mil, pudemos finalmente atribuir uma marcação especializada a essas células e compreendê-las de fato. Desde então, temos sido realmente capazes de explorar essas células expandindo-as, isolando-as e reintroduzindo-as em animais para demonstrar que elas são capazes de induzir tolerância imunológica, que é exatamente o que nos interessa.Uma das questões mais importantes que desafia a área é tentar compreender qual é o mecanismo das células T reguladoras, tanto nas respostas imunes quanto durante a indução de tolerância. E surgiram diversas perguntas relacionadas: essas células atuam sobre outras células T que são patogênicas? Elas atuam sobre células apresentadoras de antígenos ou produzem citocinas que, em última instância, regulam a resposta imune?Estudos próprios sugeriram, com base em imagens in vitro e in vivo, que essas células atuam diretamente sobre a principal célula apresentadora de antígeno no pâncreas, que é a célula dendrítica. E demonstramos que, na verdade, podíamos marcar as células T reguladoras com uma cor verde, enquanto as células dendríticas eram marcadas com outra cor, mostrando que essas células T reguladoras interagiam diretamente com as células dendríticas e, ao fazê-lo, alteravam fundamentalmente a capacidade dessas células dendríticas de ativar a resposta de células T patogênicas. Assim, pensamos que, direta ou indiretamente por meio de alguma citocina intermediária, como IL-10 ou TGF-beta, as células T reguladoras educam ou modificam as células dendríticas, tornando-as menos capazes de ativar uma resposta de células T patogênicas.Sim, então um dos aspectos mais interessantes das células T reguladoras tem sido a ideia de que, além desse subconjunto altamente especializado que existe no timo e se desenvolve durante a diferenciação tímica — as chamadas células T reguladoras naturais — durante o decorrer de uma resposta imune, outras células T podem, de fato, se transformar em células T reguladoras, seja por meio da superexpressão direta de FoxP3 induzida por citocinas como o TGF-beta, conhecidas por ativar o FOX P três, ou até mesmo por outras células que não são positivas para FoxP3, mas que adquirem características de células T reguladoras. Essas chamadas células T reguladoras adaptativas são geralmente muito importantes na regulação de uma resposta inflamatória, pois interagem com os antígenos presentes localmente no tecido inflamado. Além disso, essas células adaptativas provavelmente são fundamentais para manter a tolerância local em um tecido específico, enquanto as células T reguladoras naturais são provavelmente mais úteis ou importantes para manter a homeostase imunológica ou a supressão generalizada da autoreatividade em todo o organismo ou paciente.Agora que sabemos que essas células reguladoras são essenciais para a manutenção da homeostase imunológica, podemos imaginar o que aconteceria se elas fossem comprometidas. De fato, se destruirmos Fox P3 em modelos de camundongos utilizando tecnologia de genes knockout, ou na verdade em uma doença humana chamada IPEX, os indivíduos animais morrem em um curto período de tempo devido a uma doença autoimune grave, na qual cada tecido-alvo — fígado, rim, coração — é infiltrado por linfócitos T e os tecidos são destruídos. Assim, essa é a homeostase imunológica fundamental necessária, que essas células realmente protegem no indivíduo.Uma das descobertas importantes com relação às células T reguladoras é a possibilidade de que possamos isolá-las e expandi-las de maneira específica para reintroduzi-las em indivíduos com doenças, a fim de restabelecer o sistema imunológico em um equilíbrio homeostático. De fato, trabalhos realizados em nosso laboratório e em outros já conseguiram retirar essas células e expandi-las até mil vezes, demonstrando que elas mantêm sua atividade supressora e podem ser reintroduzidas em animais individuais para induzir uma resposta regulatória. Onde isso tem sido mais bem-sucedido até o momento é no tratamento de doenças autoimunes e modelos animais de diabetes; por exemplo, podemos prevenir ou mesmo reverter o diabetes ao introduzir pequenos números dessas células T reguladoras específicas para antígenos da insulina, que expandimos ex vivo, e esperamos poder em breve aplicar em humanos populações semelhantes expandidas de maneira análoga.Agora, espera-se que o futuro vá além das doenças autoimunes e alcance contextos imunológicos mais amplos, sendo talvez o mais desafiador deles o transplante. Atualmente, transplantamos mais de meia dúzia de órgãos para pessoas, mas ainda é necessário submetê-las a imunossupressão vitalícia para impedir a rejeição desses transplantes. A expectativa é que possamos utilizar células reguladoras que reconheçam o tecido doador desses transplantes renais, hepáticos, pancreáticos e de ilhotas pancreáticas, direcionando essas células reguladoras para esses tecidos e impedindo que o sistema imunológico reconheça esses tecidos como estranhos, convertendo assim a resposta aloimune em uma resposta segura do tipo autorreconhecimento e evitando a rejeição sem a necessidade de terapia contínua com medicamentos imunossupressores.O que esperamos é que essa terapia específica seja muito apropriada para o tratamento de pessoas com diabetes tipo 1. Uma vez que todas as células beta produtoras de insulina tenham sido destruídas, a única maneira de conseguirmos tratar definitivamente a doença será tanto pela reconstituição do indivíduo com um ilhotas ou alguma célula produtora de insulina, quanto pela prevenção simultânea das respostas autoimunes e aloimunes que as destruiriam. Assim, nossa abordagem consiste em transplantar ilhotas, atualmente provenientes de doadores cadavéricos, em pessoas com diabetes de longa duração, mas no futuro, talvez a partir de células-tronco ou outras fontes, para substituir efetivamente a capacidade de produção de insulina. Esperamos introduzir células T reguladoras nesse contexto para impedir que as ilhotas provenientes de fontes estranhas sejam rejeitadas.Como mencionei, essa noção de que podemos induzir tolerância nesses indivíduos exigirá não apenas uma fonte de células produtoras de insulina, mas também alguma combinação de medicamentos e terapias celulares. Esperamos utilizar células regulatórias para colocar o indivíduo em um estado de tolerância e homeostase, de modo que esses tecidos estranhos não sejam reconhecidos nem destruídos após sua introdução no paciente diabético. Especificamente, nossa abordagem para realmente reconstituir células beta produtoras de insulina em pacientes começa com o tipo de experimentos que realizamos em modelos animais, que consiste em obter ilhotas preparadas a partir de um pâncreas, lembrando que apenas cerca de 0,5% de todas as células do pâncreas são as ilhotas responsáveis por produzir insulina, a fim de isolar essas células e purificá-las de maneira que possamos reintroduzi-las em um receptor.Nós os reintroduzimos colocando-os sob a cápsula renal, que é a maneira usual de fazê-lo em modelos animais, ou diretamente no fígado, que é a forma utilizada em humanos. E, uma vez que essas células entram nesses locais, seja o rim ou o fígado, elas se estabelecem nesse sítio e começam a receber o suprimento sanguíneo e outros nutrientes necessários para sobreviverem e produzirem a insulina, a qual é então circulada para outros tecidos e órgãos conforme necessário. E o objetivo é que, obviamente, uma vez que essas células estejam nesse tecido, tratá-las com nossos diversos imunoterapêuticos para impedir que o sistema imunológico ataque as células dentro desses tecidos.É claro que existem uma série de desafios para todas as imunoterapias inovadoras, e as células Treg não são exceção. Precisamos nos preocupar com diversos aspectos ao tentar aplicar isso terapeuticamente. Precisamos nos preocupar com o número de células, pois atualmente só conseguimos identificar pequenas quantidades de células que possuem a especificidade antigênica necessária para bloquear tanto a imunidade auto como a aloimunidade.Portanto, precisaremos descobrir maneiras de isolar essas células e expandi-las para números suficientes para tratar um indivíduo. Além disso, precisamos ter cuidado para que essas células sejam realmente linfócitos T reguladores puros. Não queremos cometer o erro de introduzir células que tenham a capacidade de ser patogênicas e atacar o tecido estranho, ao contrário das células reguladoras, que protegem.Portanto, compreender a estabilidade e a robustez dessas células, bem como a forma como sobrevivem em diversos ambientes inflamatórios, será fundamental. A terceira preocupação é a imunossupressão inespecífica que poderia ser causada. Essas células reguladoras são projetadas para inibir amplamente a resposta imune.E então, não queremos que, ao mesmo tempo em que bloqueamos a rejeição do enxerto, também bloqueemos a capacidade de um indivíduo de reconhecer bactérias, vírus ou células cancerígenas que possam surgir, mas sim manter o foco direcionado e específico para o tecido que foi transplantado no indivíduo. E, por fim, creio que o outro desafio com qualquer terapia celular é conseguir realizá-la de forma robusta e rotineira, repetidas e repetidas vezes, porque cada paciente exigirá seu próprio conjunto de células. Esta não é uma medicação que se possa simplesmente retirar da prateleira.E então teremos que desenvolver tecnologias que utilizem boas práticas de fabricação aprovadas pela administração de alimentos e medicamentos, o que nos permita cultivar essas células da mesma maneira todas as vezes e garantir que estamos trabalhando com uma população verdadeiramente homogênea e bem definida de Células. Quando se pensa no financiamento para projetos como este, trata-se sempre de uma combinação entre o financiamento federal que recebemos por meio dos NIH para apoiar a ciência básica, essencial para impulsionar esse avanço, e, para nós, felizmente, outras organizações, como a Fundação para a Diabetes Juvenil, que têm sido muito solidárias, arrecadando uma quantidade enorme de dinheiro da comunidade para ajudar nesses projetos de alto risco.Por isso, tivemos a sorte de poder colaborar tanto com os NIH quanto com o JDRF, bem como ocasionalmente com empresas farmacêuticas, para conseguir avançar esse tipo de projeto. Atualmente, acho que o financiamento é realmente adequado e esperamos sinceramente poder impulsionar este projeto de forma eficaz. Tivemos sorte na comunidade de diabetes por contar com um interesse tão forte, tanto federal quanto não federal, na doença.É claro que isso não é inadequado, dada a realidade de que a doença está realmente aumentando e atingindo proporções epidêmicas, mas esperamos que os recursos disponíveis sejam suficientes para impulsionar este projeto. Assim como todos os cientistas, sempre temos a sensação de estarmos subfinanciados e subestimados quando consideramos a quantidade de dinheiro gasto para lidar com problemas ao redor do mundo, para lidar com a guerra no Iraque, com nossas forças militares, e sabemos que apenas alguns dias desse financiamento poderiam sustentar os NIH por um ano inteiro. É difícil compreender como definimos nossas prioridades, pois, na qualidade de cientistas, acreditamos que existem muitas coisas que podemos fazer para mudar a saúde humana, o estado humano.Então continuamos apenas a esperar que os avanços na ciência pareçam, daqui a 50 anos, ainda mais promissores. Não estaremos falando sobre planos de saúde, não estaremos falando sobre HMOs e gestão. Estaremos falando sobre as descobertas incríveis que foram feitas e que vão transformar a saúde no nosso país, o que vai mudar a saúde no mundo.E assim como a revolução industrial do início do século passado, neste século o impacto principal será na forma como mudamos as doenças, tanto agudas quanto crônicas. E, portanto, esperamos que o público entenda isso e valorize nossos esforços para tentar fazer esse tipo de diferença.

Células T reguladoras: potencial terapêutico para tratar a rejeição de transplantes e Diabetes Tipo I

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