Utnytte Gjentatte Transkranial magnetisk stimulering for å forbedre Språk funksjon hos slagpasienter med kronisk ikke-flytende afasi

Summary

Vi utforsker bruken av repeterende transcranial magnetisk stimulering (rTMS) for å bedre språkferdigheter hos pasienter med kronisk hjerneslag og ikke-flytende afasi. Etter å identifisere et område i høyre frontal gyrus for hver pasient som reagerer optimalt for stimulering, målrette vi dette stedet i løpet av ti dager etter rTMS behandling.

Abstract

Transkranial magnetisk stimulering (TMS) har vist seg å forbedre språket funksjon hos pasienter med ikke-flytende afasi ^en. I dette eksperimentet, viser vi administrasjonen av lavfrekvente repeterende TMS (rTMS) til en optimal stimulering området i den høyre hjernehalvdelen hos pasienter med kronisk ikke-flytende afasi. Et batteri av standardiserte språk tiltak er administrert for å vurdere baseline ytelse. Pasientene er deretter randomisert til enten motta reelle rTMS eller innledende humbug stimulering. Pasienter i den virkelige stimulering gjennomgå en site-bestemmende klinisk fase, som består av en serie på seks rTMS økter administreres over fem dager, stimulering er levert til et annet sted i riktig frontallappen under hver av disse øktene. Hvert område-funn økten består av 600 pulser av 1 Hz rTMS, før og etter bilde-navngiving oppgave. Ved å sammenligne graden av forbigående endringer i navngi evne oppstår ved stimulering av candIdate områder, er vi i stand til å finne arealet av optimal respons for hver enkelt pasient. Vi deretter administrere rTMS til dette området under behandlingen fase. Under behandlingen pasientene gjennomgå en totalt ti dager med stimulering over span av to uker, hver økt består av 20 min for en Hz rTMS levert på 90% hvilende motor terskel. Stimulering er koblet sammen med en fMRI-navngiving oppgave på de første og siste dagene av behandlingen. Etter behandlingen fasen er fullført, er språket batteri oppnås ved baseline gjentas to og seks måneder etter stimulering for å identifisere rTMS-induserte endringer i ytelse. FMRI-navngiving oppgave er også gjentatt to og seks måneder etter behandling. Pasienter som er randomisert til humbug arm av studien gjennomgå humbug site-funn, sham behandling, fMRI-navngiving studier, og gjenta språktesting to måneder etter å ha fullført sham behandling. Sham pasienter deretter krysse over til den virkelige stimulering arm, fullfører virkelige site-funn, real behandlinent, fMRI, og to og seks måneders post-stimulering språktesting.

Introduction

Afasi-en ervervet underskudd på egenskaper-er en vanlig og ofte ødeleggende konsekvens av hjerneslag ^to. Selv om en viss grad av utvinning av afasi etter akutt hjerneslag er typisk, mange pasienter oppleve minst en viss grad av vedvarende underskudd, og eksisterende språkterapi er generelt ansett for å være bare beskjedent effektive i å tilrettelegge utvinning ^3-5. Siste årene har sett fremveksten av ikke-invasiv stimulering teknikker som transcranial magnetisk stimulering (TMS) som lovende potensielle behandlingsmetoder for en rekke underskudd etter hjerneslag, inkludert afasi. TMS benytter prinsippet om elektromagnetisk induksjon og innebærer generering av et raskt fluksemiddel magnetfelt i en kveil av tråd. Når spolen er plassert ved siden av hodet til en gjenstand, trenger inn i magnetfeltet i hodebunnen og skallen, indusere en strøm i underliggende kortikale nevroner som er tilstrekkelig til å depolarize neuronmembraner og gensats handling potensialer ^tre. TMS parametre slik som frekvens, intensitet, og antallet av pulser kan bli variert for å få fram ulike nevrofysiologisk, atferdsmessige og perseptuelle effekter ^4,5. Gjentatte TMS (rTMS) innebærer administrasjon av en serie av pulser ved en forutbestemt frekvens og produserer effekter som kan vare lengre enn anvendelsen av stimulering. Germane til dagens eksperimentet, bevis viser at rTMS levert på en lav frekvens (0,5-2 Hz) har en tendens til focally redusere cortical oppstemthet, mens høyfrekvent stimulering har vært forbundet med kortikal eksitasjon ^tre. rTMS har blitt utforsket som en behandling for ulike nevrologiske og psykiatriske lidelser, spesielt depresjon ^seks.

En voksende mengde bevis tyder på at lavfrekvente rTMS kan brukes til å forbedre språket recovery hos personer med kronisk hjerneslag-indusert afasi. Naeser og kolleger ^7,8 var de første til å bruke en Hz inhibitory rTMS til høyre underlegne frontal gyrus for 20 min fem dager i uken i to uker i fire høyrehendte pasienter med kronisk ikke-flytende afasi. Betydelige forbedringer i navngiving ble observert, som varte i minst åtte måneder etter avsluttet stimulering ^åtte. Vi senere kopiert og utvidet disse resultatene, og har vist at 1 Hz stimulering resulterte i vedvarende forbedringer i både navngiving og spontan fremkalte tale i kroniske ikke-flytende afasi pasienter ^9-11. Oppmuntrende, har resultatene av små studier som disse blitt kopiert i ytterligere undersøkelser av pasienter med kronisk slag ^12, så vel som i pasienter med subakutt slag og aphasia ^13..

En viktig og nesten allestedsnærværende funksjon i tidligere TMS studier hos pasienter med ikke-flytende afasi er at de helsebringende effektene av stimulering synes å være stedsspesifikke. Vedta tilnærmingen i utgangspunktet ansatt av Naeserog kolleger, har de fleste undersøkelser der rTMS har blitt brukt for å forenkle språket utvinning målrettet de rette Pars triangularis ¹ (Brodmann område 45). Faktisk har nyere bevis antydet at stimulering av andre deler av retten mindreverdig frontal gyrus kan være ineffektivt, eller kan ha skadelige effekter på språk ytelse ^14, og understreker behovet for grundig individuell identifisering av optimal stimulering nettsteder.

Bygge på den tilnærmingen etablert av Naeser og kolleger ^8, utforsker vår pågående etterforskning effektene av hemmende rTMS i underlegne frontal gyrus på egenskaper, og også undersøker topografisk spesifisitet av rTMS effekter i rett frontallappen. I denne artikkelen gir vi en detaljert beskrivelse av hvordan en optimal stedet for stimulering kan identifiseres hos pasienter med kronisk ikke-flytende afasi. Vi deretter beskrive administrering av terapeutiske rTMS og forklare our teknikker for å vurdere effekten av stimulering i å forbedre språket utvinning i denne populasjonen.

Protocol

En. Pre-Treatment Evaluation

1. Rekruttere pasienter som oppfyller kravene for studien. Disse kriteriene omfatter en enkelt, ensidig, venstre hemisfære hjerneinfarkt som reservedeler supplerende motor området (SMA), mild til moderat ikke-flytende tale (definert som evnen til å produsere meningsfulle ord og minst en 2-4 ord streng), mellom 18 og 75 år og minst seks måneder etter hjerneslag.
2. I tillegg må alle potensielle pasienter kunne navnet på minst tre av de første 30 elementene på Boston Naming ¹⁵ Test, et gjennomsnitt på minst tre bilder ut av 20 når presentert med ti sett med bilde-navngi stimuli tatt fra Snodgrass og Vanderwart ¹⁶ corpus, og score på eller over ^{25-percentilen} på deltestene for ordet forståelse og kommandoer på Boston Diagnostic afasi Eksamen ^17.
3. Gjennomføre en medisinsk screening undersøkelse for å sikre at pasientene er healthy nok til å delta i studien, og at det ikke er noen kontraindikasjoner gjennomgår en Magnetic Resonance Imaging (MRI) skanning eller TMS.

2. Baseline Testing

1. Administrere et batteri av standardiserte tester på tre separate dager for å vurdere omfanget av hver enkelt pasients språkvansker og underskudd i andre kognitive domener. Testene omfatter Cookie Theft bilde beskrivelse deltesten av ¹⁸ BDAE, BDAE ^(2. utg.) Deltestene for Word Forståelse (Basic Word Diskriminering) og kommandoer, setter Boston Naming Test ^15, fra 40 strektegning stimuli tatt fra Snodgrass og Vanderwart bildedatabase ^16, og kognitiv Linguistic Quick Test ¹⁹ (CLQT).
2. Initiere en baseline BOLD-fMRI studie der pasienten utfører et bilde-navngiving oppgave med muntlig svar. Samle høyoppløselige hel-hjerne T1-vektede bilder med en MPRAGE sekvens (RT = 1620 ms, TE = 3,87 ms, FA = 15, FOV = 192 x 256, skiver = 160, Voxel størrelser = 1 mm ^3). Tilegne seg funksjonelle volumer ved hjelp av en hel-hjerne T2 *-vektet BOLD echoplanar sekvens (TR = 3000 sek, TE = 35 ms, FA = 90, FOV = 128 x 128, skiver = 31, Voxel størrelser = 1.875 ² mm, skivetykkelse = 4 mm).
3. Tilfeldig pasienter inn i enten en gruppen som fikk ekte repeterende TMS (rTMS) eller en gruppe mottar innledende humbug stimulering (sTMS), etterfulgt av rTMS (figur 1).

3. Identifikasjon av Optimal Nettsteder av stimulering

1. For å målrette rTMS til kortikale områder i en presis og nøyaktig måte, bruke et neuronavigational system (f.eks Brainsight, Rogue Research, Montreal) til co-register høyoppløselige hel-hjerne T1-vektede bilder (se 2.2 ovenfor) med plasseringen av pasienten og spolen. For rTMS gruppen, bestemme hvile motor terskel (RMT) via stimulering til høyre motor cortex og påfølgende visuell inspeksjon ^20.
2. I seks separate økter gjennomført over fem dager (to økter gjennomført på siste dagen, med en 45-minutters pause i mellom øktene), administrere ti minutter av enten rTMS (600 pulser av 1 Hz ved en intensitet på 90% RMT) eller sTMS til forskjellige steder i retten mindreverdig frontallappen: den primære motor cortex (M1) tilsvarende munnen, Pars opercularis (BA 44), fremre Pars triangularis (BA 45), dorsal posterior pars triangularis (BA 45), ventrale posteriore Pars triangularis ( BA 45), og Pars orbitalis (BA 47, figur 2). Tilfeldig stimulation stedet for mellom pasienter.
3. Har pasienter utføre en 40-element bilde-navngiving oppgaven umiddelbart før og etter hver TMS økt. Bilde stimuli er hentet fra Snodgrass og Vanderwart ¹⁶ element sett, Peabody Picture Vocabulary Test ^21, og den internasjonale Picture Naming Project (IPNP) database ^22. Den 40-punkt lister må bli matchet med hensyn til ordet lengde, frekvens og semantisk kategori, i punkt vår viser 20 elementer var romanen mens 20 ble gjentatt gjennom testing økter for å vurdere for praksis effekter. Ytringer som skal regnes som riktig hvis de avviker fra målet med mer enn ett fonem ^åtte. Word rekkefølgen på listen skal være randomisert tvers av fag og hvert fag skal motta ulike ordlister ved hvert besøk.
4. Fastslå den optimale stedet for stimulering ved å utføre ett-utvalgs t-tester sammenligner endringen i bilde-navngiving ytelse på hvert sted til gjennomsnittlig endring i navngi performance for alle andre områder. Så sammenligner endringen i ytelse på det optimale stedet å variansen til resultater i alle seks pre-rTMS økter, hvis endringen i ytelse etter rTMS er større enn to ganger standardavviket for gjennomsnittlig pre-TMS ytelse, er det lite sannsynlig at nytten i å navngi ytelse skyldes test-retest variasjon ^ni.
5. For humbug site-funn, administrere sTMS over Pars triangularis. Denne plasseringen fungerer som "optimal site" for humbug arm av behandlingen fasen, som beskrevet i protokoll § 4.

4. Behandling Fase

1. Administrer rTMS eller sTMS til optimal stimulering stedet for ti dager i en tolv-dagers periode (stimulering på hver ukedag med helgefri).
2. På den første dagen av stimulering, er rekkefølgen av hendelser som følger: har pasienten gjennomgå en fMRI (med samtidige bilde-navngiving, som i utgangspunktet), administrere 40-element navngiving oppgave, stimulere optimal site bruker 20 min på enten 1 Hz rTMS på 90% RMT eller sTMS, administrere navngi oppgaven igjen, og endelig har pasienten gjennomgå en andre fMRI med samtidige bilde-navngiving.
3. På dager to gjennom ni, består protokollen fra en 20-minutters rTMS sesjon (1200 pulser), ved hjelp av en Hz rTMS på 90% RMT eller sTMS.
4. På dag ti, stimulere den optimale stedet for 20 min med en Hz rTMS, før og etter bilde-navngiving oppgave. Av notatet, lister bilde element som vises på dager en og ti bør være annerledes, men matchet for frekvens, ordlengde, og semantisk kategori som nevnt ovenfor.

5. To og seks måneders oppfølging besøk

1. To måneder etter dag ti av enten rTMS eller sTMS, gjenta baseline testing (trinn 2.1), samt fMRI med samtidige bilde-navngiving.
2. Pasienter i humbug tilstanden skal da krysse over til fast TMS tilstand, som begynner med den optimale site-funn fase (figur 1).
3. Seks måneder folgende dag ti av fast rTMS stimulering, gjenta baseline testing (som i trinn 2.1), og har også pasientene gjennomgå en fMRI med en samtidig bilde-navngiving oppgave.

Representative Results

I site-bestemmende klinisk fase av denne undersøkelsen, de fleste, men ikke alle pasienter responderer optimalt på bildet-navngiving oppgave å stimulering av de rette Pars triangularis ^14. Vår erfaring er pasientenes prestasjoner på bildet navngiving mest konsekvent tilrettelagt av stimulering av ventrale posteriore aspektet av Pars triangularis (figur 3).

Langvarig forbedring i ytelse på standardiserte språk vurderinger er vist i figur 4.. Denne figuren viser resultater fra en representant pasient som bilde-navngiving nøyaktighet både i BNT og BDAE (Naming i kategorier ledd) økte over tid etter behandling med rTMS.

Figur 1. Protokoll flytskjema. Etter to måneders besøk, alle pasientene i humbug tilstand kryss over til den virkelige rTMS arm.

Figur 2. . Kandidater til Optimal Site of Stimulering Disse inkluderer M1 tilsvarende munnen (rød) og fem steder i rIFG: 1) pars opercularis (BA 44, orange), 2) anterior pars triangularis (BA 45, gul), 3) dorsal posterior pars triangularis (BA 45, blå), 4) ventrale posteriore pars triangularis (BA 45, grønn), og 5) pars orbitalis (BA 47, lilla). Den solide pilen viser fremre horisontal ramus. Den klekket pilen indikerer stigende Ramus.

Figur 3. Prosent Endring i Naming Across pasienter. Den prosentvis endring i ytelse på en navngiving oppgave observed før og etter rTMS til de seks høyre hjernehalvdel områdene i løpet av pre-behandlingsstedet-bestemmende klinisk fase for ni pasienter. Vertikale linjene representerer standard feil.

Figur 4. Andel Riktig Over Time in Picture-navngi Oppgaver for én pasient. Resultater fra de første 20 BNT elementer og BDAE "Naming i kategorier" underseksjoner demonstrere forbedring over tid.

Discussion

Målet med denne artikkelen er å detalj trinnene for å identifisere en lydhør målområde i den høyre hjernehalvdelen hos pasienter med kronisk ikke-flytende afasi. Ved å gjøre dette, er vi i stand til å stimulere det målet regionen terapeutisk, vurdere effekten av stimulering på egenskaper, og bruke lavfrekvente rTMS å lokke fram langsiktige forbedringer i navngiving og flyt hos pasienter med kronisk ikke-flytende afasi. Vår tilnærming gjentak og utvider metoder som brukes av tidligere etterforskere, særlig Naeser og kolleger ^åtte. Viktigere, som en rekke tidligere etterforskere ^8,12,13,23, har vi sett at de fleste pasienter som gjennomgår site-funn svare optimalt til stimulering av Pars triangularis. Men vi har også funnet at pasienter varierer med hensyn til optimal området innenfor Pars triangularis, og at et mindretall viser en optimal respons på et annet sted i riktig underlegne frontal gyrus ^11. Dette understreker hvor viktigheten av riktig stedsvalg.

En av begrensningene i den aktuelle tilnærmingen er at størrelsen av pasientdata cohorts som undersøkes av våre studier og ved andre undersøkelser ikke egner seg for kvantitativ undersøkelse av forholdet mellom lesjon plassering og respons på rTMS ved spesifikke seter. En liten mengde bevis tyder på at fordelingen av venstre del lesjoner kan være en viktig faktor for respons på rTMS i riktig Pars triangularis. For eksempel viste Martin og kolleger ²³ kontrastert funn i to afasi pasienter som fikk rTMS til dette området, en av dem forbedring i navngiving og andre språklige evner, og en av dem gjorde det. Forfatterne hypotesen om at forskjeller i fordelingen av pasientenes lesjoner kan ha stått for forskjeller i respons til hjernestimulering, understreker at pasienten som svarte dårlig på rTMS hadde en lesjon som strekker seg utover den underlegne frontalgyrus å omfatte dorsale deler av venstre motor og premotor cortex, dyp hvit substans nær venstre supplerende motor område, og den bakre delen av den midtre frontale gyrus, en region som tidligere er implisert å ha en viktig rolle i å navngi evne ^24.. Fremtidige studier med større kohorter av pasienter vil gi rom for ytterligere etterforskning av forholdet mellom venstre hemisfære lesjon distribusjon og konfigurasjon og modifiability av omorganisert språk nettverk.

Vår nåværende studie design har flere potensielle metodiske begrensninger. For eksempel er baseline testing ikke gjentas for pasienter som i utgangspunktet fikk humbug stimulering før du mottar reelle rTMS. Selv om det kan tenkes at innføring av humbug rTMS og en to-måneders intervall kan resultere i forskjellige baseline nivå av ytelse for disse pasientene, har det ikke vært tegn til dato for å støtte noen endring i ytelse mellom baseline og 2-month oppfølging hos pasienter som får sTMS. En annen metodisk begrensning er at, på grunn av forskjellen i sanseopplevelse mellom reelle rTMS og sTMS, er det sannsynlig at noen pasienter som sTMS kan være klar over armen av studien som de har vært randomisert. Imidlertid er utformingen av dette eksperimentet slik at at ingen pasient i sham arm av studien mottar reelle rTMS før krysset over i rTMS arm. Vi vet ikke, derfor mistenker at pasientene har klare forventninger til de sensoriske opplevelser forbundet med TMS. En ekstra potensial metodisk begrensning i studien er at bilde-navngiving stimuli brukt under site-funn fasen ikke har kontrollert for alle mulige faktorer. Den 40-punkt lister ble matchet for frekvens, ordlengde, og semantisk kategori. I tillegg var rekkefølgen på listene randomisert for alle fag. Imidlertid ble visse egenskaper som alder av oppkjøp og fortrolighet ikke kontrollert for, dette kanmuligens ha påvirket site-Finne økter.

Graden av topografiske spesifisitet i cortex oppnås ved TMS er noe diskutabel, og kan betraktes som en potensiell studie begrensning. Ifølge motor kartlegging studier, navigeres det romlige oppløsningen av TMS hjelp av en standard 70 mm figur-av-8 coil, er tenkt å være av størrelsesorden 1 cm ² eller mindre ^25. Vi har dermed grunn til å tro at TMS er rettet mot regioner så spesifikk som de avgrenset i denne studien. Samsvar med den oppfatningen, våre data på det sterkeste at de atferdsmessige effekter av rTMS variere vesentlig basert på tuftene av stimulering. Videre kan forenlig med forestillingen om at TMS effekter i retten mindreverdig frontal gyrus være svært stedsspesifikke, andre har publisert resultater som indikerer at rTMS av retten Pars triangularis har gunstige effekter på bilde navngi evne i kroniske ikke-flytende aphasics, mens stimulering av tilstøtende Pars opercularis kanha skadelige effekter ^17. Imidlertid er det også viktig å merke seg at vårt mål i målretting ulike regioner av mindreverdig høyre Frontallapp er ikke å identifisere områder i hjernen hvor virkningene av TMS er fremstilt i sin dissosierbare. Snarere søker den optimale site-bestemmende klinisk fase av protokollen for å identifisere for hvert fag et mål hvor virkningene av TMS synes størst. Dermed gjør det ikke substansielt endre begrunnelsen for eksperimentell design hvis effekten av TMS til to nærliggende områder (f.eks dorsal posterior pars triangularis vs ventral posterior pars triangularis) overlapper til en viss grad.

Nyere studier som involverer transcranial likestrøm stimulering (tDCS), en annen form for ikke-invasiv hjerne stimulering, har vist at pasienter kan oppleve synergi gevinster i språk ytelse når hjernestimulering er sammenkoblet med tale og språk terapi ^26,27. Derfor en siste potensiell begrensning av vår nåværendetilnærmingen er at ingen av fagene som inngår i denne protokollen ble som samtidig tale terapi på tidspunktet for undersøkelsen. Fremtidige rTMS behandling protokoller kan bli ytterligere optimalisert ved sammenkobling stimulering med eksisterende behandlinger.

Til tross for disse begrensningene, våre nye data tyder på at rTMS kan være en lovende teknikk for remediating navngi evne, flyt og andre språkferdigheter hos pasienter med kronisk afasi. Ettersom flere etterforskere utforske potensielle anvendelser av ikke-invasiv hjernestimulering i neurorehabilitation og mer spesifikt i afasi, resultater som de av den aktuelle studien er nyttig, ikke bare fordi de bidrar til å avklare mekanismene for nevrale bedring etter hjerneskade, men også fordi de gir mulighet for avgrensning av spesifikke metodiske tilnærminger til behandling. For eksempel, vår foreløpige funn, basert på stedet-finding saksbehandlingsregler, beslutter at de fleste pasienter responderer på stimulering av Pars triangularis, kan bidra til å etaha mer strømlinjeformet tilnærming til stimulerende personer med kronisk afasi. Standardisering av stimulering tilnærminger kan etter hvert gi rom for større kliniske studier som skal gjennomføres for å ytterligere validere og kvantifisere effekten av dette og andre ikke-invasiv hjerne stimulering teknikker hos pasienter med post-takts kognitiv svikt.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Rapid transcranial magnetic stimulator	Magstim
3.0 Trio Scanner	Siemens
8 channel head coil	Siemens
Brainsight neuronavigational system	Rogue Research