Method Article

Identificação de doenças relacionadas com padrões de covariância espacial utilizando dados de neuroimagem

DOI:

10.3791/50319

⸱

June 26th, 2013

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Center for Neurosciences, The Feinstein Institute for Medical Research

In This Article

Summary

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Técnicas de análise multivariada, incluindo a análise de componentes principais (PCA) foram usados ​​para identificar padrões de assinatura de mudança regional de imagens funcionais do cérebro. Nós desenvolvemos um algoritmo para identificar biomarcadores rede reprodutíveis para o diagnóstico de doenças neurodegenerativas, a avaliação da progressão da doença, e a avaliação objectiva do efeito do tratamento na população de doentes.

Abstract

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O modelo em escala subperfil (SSM) 1-4 é um algoritmo baseado em PCA multivariada que identifica as principais fontes de variação do paciente e do grupo de dados de imagem cerebral de controle, rejeitando componentes menores (Figura 1). Aplicados diretamente aos dados de covariância voxel-a-voxel de imagens multimodalidade no estado de equilíbrio, todo um conjunto de imagens do grupo pode ser reduzida a algumas importantes padrões de covariância linearmente independentes e dezenas sujeitos correspondentes. Cada padrão, denominado um grupo subperfil invariante (SIG), é um componente principal ortogonal que representa uma rede distribuída espacialmente das regiões do cérebro funcionalmente interligadas. Grandes efeitos escalares médios globais que podem obscurecer menores contribuições específicas de rede sejam removidos pela conversão logarítmica inerente e centrados na média dos dados 2,5,6. Assuntos expressar cada um desses padrões, em grau variável representado por uma pontuação escalar simples que pode correlacionar com clin independentedescritores iCal ou psicométrica 7,8. Usando a análise dos escores sujeitos (ou seja, valores de expressão padrão) de regressão logística, os coeficientes lineares podem ser derivadas para combinar vários componentes principais em padrões de covariância espacial relacionados com a doença individuais, ou seja, redes de compostos com maior discriminação dos doentes de controle de indivíduos saudáveis ​​5,6. Validação cruzada dentro do conjunto de derivação pode ser realizada utilizando técnicas de reamostragem de bootstrap 9. Validação para a frente é facilmente confirmado pela avaliação contagem direta dos padrões derivados em futuros conjuntos de dados 10. Uma vez validadas, padrões de doenças relacionadas podem ser utilizados para marcar os pacientes individuais no que diz respeito a uma amostra de referência fixo, muitas vezes o conjunto de indivíduos saudáveis, que foi utilizado (com o grupo da doença) no padrão de derivação 11 original. Estes valores normalizados pode por sua vez ser utilizado para auxiliar no diagnóstico diferencial de 12,13 e para avaliar doençasevolução e tratamento efeitos no nível de rede 7,14-16. Nós apresentamos um exemplo da aplicação desta metodologia aos dados FDG PET de pacientes com doença de Parkinson e controles normais, usando o nosso software in-house para obter uma característica de covariância padrão biomarcador da doença.

Introduction

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Distúrbios neurodegenerativos têm sido extensivamente estudada, utilizando técnicas que localizam e quantificar anormalidades do metabolismo do cérebro, bem como métodos que não inferencial estudar interacções regionais 17. Estratégias analíticas multivariadas baseadas em dados, como a análise de componentes principais (PCA) 1,2,4,18 e análise de componentes independentes (ICA) 19,20, bem como técnicas supervisionadas, tais como mínimos quadrados parciais (PLS) 21 e tendências ordinais canônicas análise variates (TRO / CVA) 22 pode revelar padrões característicos ou "redes" de atividade inter-relacionadas. As noções básicas de procedimentos multivariados, em particular o modelo subperfil escala (SSM) 1,2,4-6,18 foram previamente descritos em Jove 3. Esta abordagem baseada em PCA foi originalmente desenvolvido para examinar as relações de covariância funcionais anormais entre as regiões do cérebro em imagens de volume único no estado de equilíbrio do fluxo sanguíneo cerebral e acq metabolismouired no estado de repouso, de modalidades, tais como PET e SPECT, que exibem características de alta relação sinal-ruído. SSM padrões de doenças específicas são biomarcadores de imagem que refletem diferenças globais na topografia regional, em pacientes em comparação com indivíduos normais 7,16 e pode refletir um processo de uma única rede ou a assimilação de várias funções anormais complexos 23. Padrão de covariância redes cerebrais metabólicas estão associadas com valores de expressão (escores assunto) que podem distinguir entre os grupos normal e doença e apresentar medidas baseadas em rede que se correlacionam com avaliações clínicas de gravidade da doença. Normalmente, os resultados sujeitos a tais padrões aumentam com a progressão da doença e pode até mesmo ser expresso antes do início dos sintomas 14,24. Com efeito, os biomarcadores da rede relacionados com a doença foram caracterizados por distúrbios neurodegenerativos como a doença de Parkinson 10 (PD), a doença de 25 Huntington (HD), e doença de Alzheimer 8 (AD). Importante, topografias metabólicos relacionados com a doença também têm sido identificados para distúrbios de movimento parkinsoniana atípica, como atrofia de múltiplos sistemas (MSA) e paralisia supranuclear progressiva (PSP). Esses padrões têm sido usados ​​em conjunto para o diagnóstico diferencial de indivíduos com clinicamente similares "sósia" síndromes 12,13,26.

Em contraste, os métodos univariados baseados em voxel fMRI típicos avaliar a significância das diferenças entre pacientes e controles em grupos isolados do cérebro. Mais recentemente, foram desenvolvidos métodos para medir a ligação funcional entre as regiões do cérebro variadamente definidos 27-29. Esta definição de conectividade funcional é limitado ao sujeito e região interacções específicas e afasta-se do SSM / APC conceito original que se refere à interligação transversal das regiões cerebrais rede espacialmente distribuídos intrínsecas 1,2,23,30. A sua vantagem, plataformas de ressonância magnética are facilmente instalado, amplamente disponível, não invasivo e exigem tipicamente mais curto do que o tempo de leitura de imagem do radiofármaco modalidades tradicionais, tais como PET ou SPECT resultando num aumento de potenciais metodologias descritas na literatura recente. No entanto, os sinais de fMRI dependentes do tempo resultantes fornecem medidas indiretas de atividade neural locais 31,32. Os algoritmos geralmente analíticos complexos empregues têm sido limitados pelo grande tamanho dos conjuntos de dados, o ruído fisiológico inerente sinais de ressonância magnética, assim como a elevada variabilidade na actividade do cérebro que existe entre os sujeitos e as regiões 19,23. Apesar de informações interessantes sobre a organização do cérebro pode ser inferida a partir das propriedades de ressonância magnética "redes", eles não têm sido suficientemente estável para ser usado como biomarcadores da doença de confiança. Além disso, as topografias da rede resultantes não são necessariamente equivalentes aos identificados utilizando métodos estabelecidos, tais como imagens funcionais MES / APC. Por diae maior parte, rigorosa validação cruzada das topografias fMRI resultantes tem faltado com alguns exemplos de aplicação bem sucedida para a frente de padrões derivados dos dados de varredura de potenciais casos individuais.

Uma vantagem da análise de covariância PCA reside na sua capacidade de identificar as mais importantes fontes de variação dos dados nos primeiros componentes principais, mas é ineficaz se os autovetores representam importantes fatores de ruído aleatório em vez de resposta da rede intrínseca real. Ao selecionar apenas os primeiros autovetores e limitando àquelas que apresentaram diferenças significativas em escores de controle do paciente em relação normal, que reduzem a influência de elementos de ruído. No entanto, para a abordagem básica descrita aqui, estas medidas podem não ser suficientes para gerar estimadores robustos em um conjunto de dados de ressonância magnética típico com excepção de as modalidades descritas abaixo.

Assim, por causa da relação directa estável de g regionaislucose metabolismo e actividade sináptica 33, esta metodologia foi aplicada principalmente para a análise de dados de PET de FDG estado de repouso. No entanto, dado que o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) está intimamente associado à atividade metabólica no estado de repouso 10,11,34, 35,36 SPECT e mais recentemente arterial rotulagem de spin (ASL) métodos de imagem de ressonância magnética de perfusão 37,38, têm sido usados para avaliar a atividade metabólica anormal em casos individuais. Dito isto, a derivação de padrões de covariância espacial de confiança com fMRI estado de repouso (rsfMRI) é como não observado anteriormente simples 31,32. Mesmo assim, a análise SSM / PCA preliminar dos dados rsfMRI de pacientes com DP e controles revelou algumas homologias topográficas entre os padrões relacionados com a doença identificada usando as duas modalidades, PET e amplitude das flutuações de baixa frequência (ALFF) de BOLD fMRI 39,40 . Por fim, notamos também que esta abordagem tem sido aplicado com sucesso em voxel baseada morfopHmetria (VBM) dados de MRI estrutural 41,42, revelando distintos padrões de covariâncias espaciais associadas à perda de volume relacionada com a idade e em outras comparações de VBM e padrões ASL nos mesmos assuntos 43. A relação entre SSM / PCA topografias de covariância espacial e redes cerebrais análogas identificados usando diferentes abordagens analíticas e plataformas de imagem é um tema de investigação em curso.

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Protocol

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1. Coleta de dados e pré-processamento

  1. O método de MES / APC pode ser aplicado a imagens de volume individuais obtidos a partir de várias fontes e modalidades. Especificamente, para a imagiologia de PET no local de metabolismo, preparar um traçador radionuclídeo adequado, tal como [18F]-fluorodesoxiglucose (FDG) e administrar a cada paciente. Os pacientes são, normalmente, digitalizados em repouso com os olhos abertos, depois de um jejum de pelo menos 12 horas, fora medicamentos.
  2. Digitalizar cada assunto para avaliação individual ou em grupo. Para padrão de derivação, digitalizar um número igual de pacientes e controles de gênero e idade comparável.
  3. Transferir dados para uma estação de trabalho e converter para um formato apropriado para análise em sua plataforma. Nosso janelas PC baseado software de análise de MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) requer analisar ou imagens em formato NIfTI (Mayo Clinic, Rochester, MN). Ele fornece uma rotina de conversão de to transform GE Adiantamento (Milwaukee, WI, EUA), scanner e outras imagens em formato de ANALISAR formato.
  4. Normalizar a imagem de cada indivíduo para um espaço estereotáxico comum (por exemplo Montreal Neurological Institute [MNI]) usando um pacote de software padrão de neuroimagem, como Statistical Parametric Mapping (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) de modo que haja um-para-um dos valores de voxel entre sujeitos (Figura 2). Mascaramento limitar a análise para as zonas de matéria cinzenta (Figura 3) e transformação de log são descritos nos passos seguintes.

2. Realize SSM multivariada / PCA

As operações para multivariada MES / APC (Figura 4) pode ser realizada por software externo. Os passos discriminados abaixo refletem os procedimentos realizados para a maior parte automaticamente pelo nosso in-house rotinas (Figura 5) (scanvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org também disponível como uma caixa de ferramentas ssm_pca SPM).

  1. Dados máscara usando uma imagem 0/1 disponível para remover áreas indesejadas do espaço voxel como matéria branca e ventrículos. Usando a rotina ssmpca, o usuário é dada a opção de selecionar o padrão ou outra máscara externa (Figura 3) ou ter o programa cria automaticamente uma máscara, removendo valores inferiores a um por cento fixo selecionado de dados máxima de cada sujeito. Máscaras sujeitos individuais são depois multiplicados para determinar uma máscara compósito. As áreas dentro da máscara de definir um espaço comum voxel diferente de zero para a análise.
  2. Converter dados em 3D do voxel imagem mascarada de cada sujeito a um vetor linha contínua, acrescentando linhas de varredura seqüencial de planos consecutivos (Figura 4a). Formar uma matriz de dados de grupo (D), de modo que os dados de cada uma corresponde a um sujeito específico row da matriz. Cada coluna representa então um voxel em particular entre os indivíduos. Idealmente, para derivação de biomarcadores, a matriz será composta por um número igual de linhas de dados sujeitos controles normais e dados sujeitos doença.
  3. Transforme cada entrada de dados para a forma logarítmica.
  4. Centro da matriz de dados, subtraindo cada linha média ou sujeito significa a partir dos elementos de linha. A média de todas as linhas centradas representa um grupo característico significa imagem log denominado um perfil médio do grupo (GMP, Figura 4a). Subtrair os meios de coluna, que são os elementos do BPF dos elementos correspondentes da matriz da coluna. Cada linha da matriz centrada na dupla representa uma imagem 'residual' denominado um perfil residual assunto (SRP), cujos elementos representam os desvios, tanto do sujeito s e voxel v médias dos grupos (Figura 4b).
    SRP sv = logD sv - significa s - GMP v
  5. Construa a subjcovariância ect a indivíduo matriz C do matriz de dados centrado duplo composta pelo cálculo da covariância não normalizada entre cada par sujeito i, j da matriz SRP linhas avaliada como um produto de elementos correspondentes voxel somados sobre toda voxels v (Figura 4b) .
    C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv)
  6. Aplicar PCA para a covariância sujeito-a-sujeito matriz C. Os resultados serão um conjunto de pontuação sujeitos autovetores com autovalores associados. Peso cada vetor multiplicando pela raiz quadrada da sua autovalor correspondente. O conjunto de pontuação eigenvetores é representada pelas colunas da matriz resultante S na Figura 4c.
  7. Eigenvetores Voxel para o mesmo conjunto de valores próprios pode ser determinada pela aplicação de PCA para a coluna por coluna ou matriz covariância por esta alternativa computacionalmente menos exigente procediure representado na (Figura 4c). Esquerda multiplicar a matriz vetor pontuação anteriormente obtida pelo transpor matriz SRP para obter uma matriz P de autovetores padrão voxel, a fim de autovalores (Figura 4c, Figura 6, Figura 7a) descendente.
    P = SRP T x S
    Cada vetor coluna representa um componente principal (PC) padrão de imagem da análise SSM / PCA atribuído a um por cento da variação total representou (VAF) correspondente ao tamanho relativo de seu valor próprio.

3. Padrão de Biomarcadores de Derivação

  1. Analisar os resultados da análise anterior, para determinar os padrões de PC que são associados com os valores elevados VAF. Dentro da nossa rotina, vetores padrão voxel são Z-transformado de modo que seus valores representam desvios-padrão positivos e negativos de seu valor médio. Eles são, então, reformulado em formato de imagem antes de exibir (Figura 7a).
  2. Em alguns casos, com padrões conhecidos desvios regionais associados com a doença pode ser identificada visualmente. A formulação matemática considera formas positiva e negativa dos PCs derivados como soluções equivalentes, caso em que ambos os PCs e suas pontuações associadas podem ser multiplicadas pelo menos um para se conformar com uma interpretação correcta fisicamente.
  3. Pontuações correspondentes a cada padrão PC são exibidos como gráficos de barras e gráficos de dispersão (Figura 7). Uma trama ROC opcional pode ser gerado (Figura 7d). Para identificar um padrão específico da doença, observe a diferenciação dos escores assunto entre pacientes e controles refletidas pelos p-valores dos correspondentes testes t de duas amostragens e valores AUC. Limitar a análise para os computadores pessoais associadas a um elevado vaf e elevada diferenciação para alguns valores de corte fixas (por exemplo, p <0,05 e vaf> 5%). Normalmente, apenas um ou dois PCs satisfazer este critério para dados PET.
  4. Existem various outros caminhos para seleção de PC que podem ser considerados 44. O scree plot dos valores próprios seqüenciais (Figura 6) pode dar um valor de corte afiada representado por uma curva a curva e uma forte redução na inclinação da curva onde valores próprios começam a se degenerar. Outra abordagem é a de incluir todos os PCs que representam o top 50% da variância. Um procedimento amplamente aceito é para calcular o Critério de Informação de Akaike (AIC) 45 para determinar qual combinação de PCs definir o modelo com o valor de AIC menor que podem distinguir entre os pacientes e controles.
  5. O PC seleccionado (s) pode ser vector normalizado e linearmente combinadas para produzir um único padrão de doença relacionada. Nosso software opcionalmente usa a função glmfit MATLAB para determinar os coeficientes com base em modelos de regressão logística ou outro aplicadas a pontuação assunto. Embora a diferenciação de pacientes e grupos de controle geralmente melhora com os PCs consideradas na degrupo rivation, os padrões resultantes são uma representação composto que pode não corresponder a uma única rede física ou pode incorporar desvios outlier (Figuras 7a e 7c).
  6. Uma validação adicional é necessária para a confiabilidade ea importância potencial. Reamostragem de bootstrap pode ser realizado, como discutido abaixo de 8 para identificar os voxels mais fiáveis ​​dentro do conjunto de dados de derivação original, associada com o desvio padrão de menos de derivação padrão repetido. Encaminhar a validação é realizada para testar a sensibilidade e especificidade da discriminação grupo independente derivando pontuações para grupos prospectivos de pacientes e controles, utilizando o método de avaliação pontuação individual de cada disciplina (Figura 4d) descrito no próximo segmento do protocolo.

4. Single-tema Avaliação Pontuação prospectivo utilizando um biomarcador predeterminada

  1. Uma vez que um padrão significativo biomarcador SSM-GISFoi identificada, uma contagem para a sua expressão num sujeito pode ser avaliado em perspectiva a partir de analise do indivíduo através de um simples cálculo do produto interno do vector do sujeito SRP vector e do vector padrão SIG (Figura 4d, a figura 7d).
    SCORE = SRPs • Padrão
  2. A operação anterior é automatizado por nossa rotina TPR. No entanto, para derivar o assunto, independentemente SRP vector usar a máscara SIG intrínseco associado com os dados transformados de log e subtrair tanto a média assunto e os valores correspondentes do voxel referência prederived grupo GMP como no passo 2.4. Isto assegura que as pontuações pode ser comparado com a gama de referência predeterminado. Pontuações para um novo grupo pode ser avaliada de forma semelhante como um conjunto de potenciais pontos sujeitos individuais. Para utilização com um grupo de referência diferente ou configuração, BPF pode ser recalibrada enquanto o padrão é inalterada.

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Results

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A simples aplicação da análise SSM / PCA multivariada para obter um padrão de biomarcador de neuroimagem para PD é ilustrado abaixo. FDG PET imagens de dez diagnosticada clinicamente pacientes com DP (6M/4F, 59y ± 7y sd) de duração variável doente (9y ± 5a sd) e dez anos de idade e sexo do controles normais (6M/4F, 58y ± 7y sd) foram analisados nossa rotina ssmpca. Os vinte correspondentes imagens espacialmente pré-normalizados foram inicialmente escolhidos nas categorias ou sujeitos com Doença controles juntam...

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Discussion

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O modelo SSM / APC originalmente apresentado por Moeller et ai. 1-3 4 evoluiu para uma técnica simples e robusto para a análise de dados de neuroimagem. No entanto, tem havido ambiguidades na aplicação desta metodologia que tentaram esclarecer aqui e em publicações anteriores 5-7,10. Algumas destas questões foram abordadas no texto, mas são reenfatizou aqui por causa de sua importância. Conforme detalhado na Introdução, SSM / PCA é principalmente eficaz em repouso dados do estado do FDG PE...

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Disclosures

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Dr. Eidelberg é listado como co-inventor de duas patentes dos EUA sobre o uso de marcadores de imagem de triagem de disfunção do sistema nervoso (sem ganho financeiro). Não há novas divulgações.

Acknowledgements

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Este trabalho foi apoiado por Grant No. P50NS071675 (Morris K. Udall Centro de Excelência em Pesquisa da Doença de Parkinson no Instituto Feinstein para Pesquisa Médica) para DE, do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame. O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos seus autores e não representam necessariamente a posição oficial do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame ou o National Institutes of Health. O patrocinador não desempenhar um papel no desenho do estudo, recolha, análise e interpretação dos dados, elaboração do relatório ou na decisão de enviar o artigo para publicação.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
Aquisição de Imagem
ScannerPET GE Medical SystemsGE AdvanceQualquer PET, PET/CT e PET/MRI Scanners da GE, Siemens e Philips
PC WorkstationsLenovoAnyhttp://www.lenovo.com/us/en/
Radiofármacos
[18F]-fluorodesoxiglicoseProdução de rotinado Feinstein Institute for Medical ResearchTambém distribuído pela Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVPFeinstein Institute for Medical ResearchVersão 5.9.1, Versão 6.2, A ser lançadawww.feinsteinneuroscience.org
SPMInstituto de Neurologia da UCLspm99-spm8http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
WindowsMicrosoftQualquer
MatlabMathworksMatlab Versão 7.0, 7.3http://www.mathworks.com/
JMPSASVersão 5http://www.jmp.com/

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