Tumor Tratar Terapia campo em combinação com bevacizumabe para o tratamento do glioblastoma recorrente

Resumo

Uma nova metodologia que é utilizada para o tratamento de glioblastomas recorrentes é descrito. Esta abordagem de tratamento emprega a aplicação alternada de tumor eléctrico tratamento campos (TTFields), conhecido como TTF terapia em combinação com bevacizumab, um agente direccionado que está actualmente aprovado pela FDA como monoterapia.

Resumo

Um novo dispositivo que emprega terapia TTF foi recentemente desenvolvido e está atualmente em uso para o tratamento de glioblastoma recorrente (RGBM). Foi aprovado pela FDA em abril de 2011 para o tratamento de pacientes com 22 anos ou mais de idade com RGBM. O dispositivo proporciona a campos eléctricos alternados e é programado para assegurar a morte de células de tumor máximo ^1.

Glioblastoma é o tipo mais comum de glioma e tem uma incidência estimada de cerca de 10.000 novos casos por ano nos Estados Unidos sozinho ^2. Este tumor é particularmente resistente ao tratamento e é uniformemente fatal, especialmente na configuração ^3-5 recorrente. Antes da aprovação do Sistema de TTF, o único tratamento aprovado pela FDA para RGBM foi bevacizumab ^6. O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra a proteína do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) que impulsiona a angiogénese tumoral ^7. Ao bloquear a via de VEGF, bevacizumab pode resultar em uma resposta radiográfica significativa (pseudoresponse), melhorar a sobrevida livre de progressão e reduzir os requisitos de corticosteróides em pacientes RGBM ^8,9. Bevacizumab no entanto não conseguiu prolongar a sobrevida global em um recente ensaio clínico de fase III ^26. Um ensaio clínico de fase III fundamental (EF-11) demonstrou sobrevida global comparável entre a escolha dos médicos e quimioterapia Terapia TTF mas melhor qualidade de vida foram observadas no braço TTF ^10.

Atualmente, há uma necessidade não atendida para desenvolver novas abordagens destinadas a prolongar a sobrevida global e / ou melhorar a qualidade de vida desta população infeliz paciente. Uma abordagem interessante seria combinar as duas modalidades de tratamento actualmente aprovados nomeadamente bevacizumab e TTF terapia. Estes dois tratamentos são actualmente aprovado como monoterapia ^11,12, mas sua combinação nunca foi avaliada em um ensaio clínico. Desenvolvemos uma abordagem para combinar os doismodalidades de tratamento e tratados dois pacientes RGBM. Aqui nós descrevemos um método detalhado descrevendo este protocolo de tratamento romance e apresentar dados representativos de um dos pacientes tratados.

Introdução

Este novo sistema de TTF é um dispositivo aprovado pela FDA, que proporciona frequência intermédia, de baixa intensidade do campo eléctrico alternado directamente para o cérebro para o tratamento de glioblastomas recorrentes ^1. É considerada uma quarta modalidade de tratamento para o tratamento de cancro para além da cirurgia, radiação e quimioterapia. Durante a experimentação pré-clínicos, foi mostrado que a exposição de células cancerosas para o tratamento de tumores ou campos TTFields resultou na interrupção da divisão celular e, subsequentemente, a apoptose ^20.

Glioblastomas são o tipo mais comum de glioma e também a mais agressiva. Na configuração recém-diagnosticados, uma abordagem de tratamento padrão consiste de radiação e temozolomida concomitante seguido de temozolomida adjuvante por 6 meses ^13. Um ensaio clínico de fase III completou recentemente mostrou um prolongamento significativo da sobrevida global mediana dos pacientes tratados com ra concomitante e adjuvantemediação financeira com temozolomida em oposição à radiação sozinho. Este estudo levou à adoção deste protocolo como um novo padrão de atendimento para a gestão de glioblastoma recém-diagnosticados ^13. Infelizmente, aqueles pacientes invariavelmente recaída e opções de tratamento tornam-se limitados a esse ponto. Não há uma abordagem padrão para o tratamento do glioblastoma recorrente; No entanto, existem duas modalidades de tratamento aprovado pela FDA, ou seja, o bevacizumab e o novo sistema de TTF. O bevacizumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra os resultados de proteína VEGF no bloqueio da interacção proteína VEGF / receptor. Isto resulta na inibição da proliferação vascular, que é parte da vasculatura do tumor. O sistema de TTF funciona através de um mecanismo completamente diferente, isto é através da entrega de campos eléctricos alternadas continuas que resulta na inibição da divisão celular e apoptose ^1,6,7,20. Apesar de todas as modalidades de tratamento disponíveis, o prognóstico para glioblastoma recorrente permanece dIsmal ^4.

Aqui, descrevemos uma nova abordagem para o tratamento do glioblastoma recorrente utilizando a entrega de ambos os TTFields, bem como a infusão simultânea bevacizumab. A esperança é que a abordagem combinação provaria superior à monoterapia, mas isso ainda precisa ser verificado em um estudo clínico em grande escala.

A Base Eletromagnética para o Sistema TTF

Para entender os efeitos antimitóticas de tratamento à base de campo elétrico para GBM (Tumor Tratar terapia Campos ou terapia TTF), deve-se rever alguns conceitos relacionados com a teoria eletromagnética. Esta teoria foi formulada por Michael Faraday em 1800 e afirma que uma carga fonte é cercada por um campo eletromagnético ^{de 18 anos.} Esta pode exercer uma força sobre uma carga de teste que está colocado no interior desse campo. O campo eléctrico pode ser ou não uniforme ou uniforme. Em um campo eléctrico uniforme, a intensidade do campo permanecems uniforme em toda. Este pode ser representado por linhas paralelas de força. Em um campo eléctrico não uniforme, a intensidade do campo não é uniforme e varia de um extremo do campo para o outro. Isto, por sua vez, pode ser representado por convergência ou linhas de força, onde as linhas de força convergentes representam a área de maior intensidade do campo e vice-versa divergentes. A carga de teste irá mover para a área de maior intensidade do campo dentro desse campo. Por outro lado, um campo eléctrico pode ser constante ou variável com o tempo (alternada). A carga de origem em um campo eléctrico constante permanecerá a mesma, enquanto que a mesma carga irá oscilar / alternam entre positivo e negativo em um campo de variação de tempo como uma função do tempo ^19.

O sentido do movimento de uma carga de teste num campo eléctrico depende de vários parâmetros. Em primeiro lugar, uma carga de teste pode ser quer uma carga eléctrica ou um dipolo. Uma carga elétrica é positiva ou negativa, enquanto a i dipolos positiva numa extremidade e negativo sobre o outro. Uma carga elétrica se move em direção à carga oposta, enquanto um dipolo irá girar. O Sistema de TTF proporciona um campo eléctrico alternado e, por conseguinte, ambas as taxas e dipolos deslocar ou rodar na direcção da carga oposta e maior intensidade do campo. Durante a formação das células filhas na telofase, a morfologia das células resulta em um campo eléctrico não uniforme e um gradiente de campo que conduz a dieletroforese ^19. Dieletroforese é definida como a migração de partículas não carregadas no sentido da posição de máxima intensidade de campo em um campo não uniforme.

O mecanismo do efeito anti-mitóticas de Tumor Tratar-Campos

A idéia de usar TTFields (tumor tratamento campos) para o tratamento de câncer foi originalmente idealizado pela Professora Yoram Palti ^20. Falti teorizou que a atividade de mitose das células cancerosas seria interrompido por applying devidamente afinado campos elétricos. A hipótese foi subsequentemente testada em várias culturas de células de cancro, onde foi demonstrado que os campos eléctricos interrompidos a polimerização de subunidades de tubulina e, portanto, impedida a formação de fusos mitóticos necessários para a divisão celular ^20. Por exemplo, num modelo de glioma de alto grau in vitro, a frequência óptima TTField mostrado exercer a morte de células sem estimulação máxima de tecido em excesso ou aquecimento foi determinado para ser 200 KHz ^20. O pedido de baixa freqüência (<1 kHz) campos elétricos é conhecido por resultar em estimulação tecido biológico através de despolarização da membrana. Conforme a frequência aumenta bem acima de 1 kHz, o efeito estimulador diminui muito desde os ciclos membranas despolarização e hiperpolarização são integrados eo efeito líquido torna-se mais perto de zero. Em freqüências significativamente mais elevados (variação MHz), os campos elétricos resultar em aquecimento dos tecidos devido às perdas dielétricas. Tseu conceito foi aplicado na prática clínica em aplicações como diatermia e ablação por radiofreqüência tumor. O efeito ótimo também era dependente da intensidade do campo, onde campos na raiva de 1-3 V / cm foram mais eficazes, sem causar aquecimento dos tecidos. Além disso, uma vez que os campos foram aplicadas de frequência intermédia (200 Khz, no caso de células de glioma) que não resultam na estimulação da membrana biológica. O pedido de baixa intensidade (1-3 V / cm), de frequência intermédia (200 kHz) do tumor para o tratamento de campos de células que sofrem mitose, por conseguinte, resultou no alinhamento das subunidades de tubulina altamente carregadas na direcção de uma maior intensidade de campo, neste caso para as células do sulco de clivagem. Isto resultou em interrupção da mitose, a formação de bolhas de membrana de plasma e morte celular por apoptose em última análise (ver parte de vídeo de manuscrito) ^20. Kirson e colegas mostraram também que os efeitos máximos foram observados quando o campo aplicado foi mais ou menos aiong na mesma direcção que as células que sofrem mitose. Os campos aplicados em que forma e de forma contínua durante pelo menos 24 horas, foram mostradas para resultar em prisão de proliferação celular e a destruição de células que sofrem mitose ^20. Usando estes dados pré-clínicos, o método actual de aplicação das matrizes TTF do sistema é tal que duas direcções sequenciais de campo são aplicadas ao tumor para optimizar a taxa de morte celular. Como tal, a disposição matrizes está prevista usando os dados de ressonância magnética do tumor para conseguir a máxima actividade biológica desejada.

Mecanismo de ação de Bevacizumab e Justificativa para Combinando com campos elétricos para tratar RGBM

O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo a molécula de VEGF e evita a sua interacção com o receptor de VEGF. Ele recebeu US Food and Drug Administration aprovação (FDA) em 2009 para o tratamento do glioblastoma recorrente com base em duas fases II, aberto, não-comparativo studies. No estudo CÉREBRO, a taxa de resposta objectiva de 28% (24/85), com uma duração média de resposta de 5,6 meses. A taxa de PFS-6 com um único agente bevacizumab foi de 42,6% (IC 95%, 29,6% -55,5%), eo OS mediana foi de 9,2 meses (IC 95%, 8,2-10,7 meses) ^8. O segundo estudo (NCI 06-C-0064E), a taxa de resposta objetiva foi de 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). O PFS mediana foi de 16 semanas (95% CI, 12-26 semanas), a taxa de PFS-6 foi de 29% (IC 95%, 18% -48%), eo OS mediana foi de 31 semanas (IC 95%, 21 -54 semanas) ^21. Em resumo, os dois estudos descobriram que, quando comparado com controles históricos, o uso de bevacizumab foi associada a maiores taxas de sobrevida livre de progressão e taxa de resposta doença. Por outro lado, não há nenhuma evidência forte para indicar que o bevacizumab pode prolongar a sobrevivência global mediana quando utilizado como um tratamento inicial para pacientes recentemente diagnosticados GBM. Bevacizumab havia sido julgado em combinação com vários cagentes hemoterápico no passado. Uma análise retrospectiva dos pacientes com GBM recorrentes tratados com um regime contendo bevacizumab e posteriormente tratados com um regime contendo bevacizumab diferente após a progressão concluiu que não há nenhum benefício com a continuação de bevacizumab seguinte progressão tumoral ^27. Além disso, apesar da resposta favorável radiográfico com base na redução da doença reforço visto após o tratamento bevacizumab, um estudo recente concluiu que não aumentar a progressão da doença é comum após o tratamento bevacizumab e pode ser associado com resultados piores ^28.

Vários dados clínicos pré e iniciais indicam que a combinação de tumor tratamento campos com agentes quimioterápicos talvez mais eficazes (e potencialmente sinérgicos) do que a quimioterapia sozinha ^22,23,24. Por exemplo, um estudo avaliou os efeitos da TTFields sozinho ou em combinação com várias quimioterapias (paclitaxel, doxorubicin, ciclofosfamida e dacarbazina) no carcinoma de mama humano (MDA-MB-231) e de glioma humano (L-118) ²⁴ linhas celulares. O mesmo estudo examinou os efeitos de TTFields em combinação com estes agentes quimioterápicos em um modelo de tumor de animais e em um ensaio clínico piloto em recorrentes e pacientes GBM recém-diagnosticados. O estudo concluiu que a sensibilidade ao tratamento quimioterapêutico foi aumentada em 1-3 ordens de grandeza pela adição de TTFields. Em um ensaio clínico piloto envolvendo pacientes com recém-diagnosticados e recorrente GBM, a abordagem combinação resultou em uma melhora significativa (sobrevivência livre de progressão de 155 semanas ea sobrevida global de 39+ meses) PFS e OS em comparação com controles históricos ^26.

Por outro lado, um grande ensaio clínico de fase III comparando TTF Terapia de quimioterapia escolha dos médicos no tratamento de RGBM (EF-11) mostraram que ambas as abordagens de tratamento resultou na sobrevivência semelhante resultados branle TTF Terapia proporcionou um melhor perfil de efeitos colaterais em comparação com a quimioterapia ^10. Dado que tanto o bevacizumab e TTF Terapia têm demonstrado actividade e são actualmente aprovado pela FDA embora como monoterapia para RGBM, a hipótese de que a combinação das duas modalidades de tratamento podem proporcionar uma vantagem sobre a utilização de qualquer dos agentes isolados. Uma hipótese de por que o bevacizumab combinação com a quimioterapia pode oferecer pouca vantagem em termos de sobrevida global do paciente é a dependência de quimioterapia em comprometimento da barreira hematoencefálica. Quando o bevacizumab corrige a barreira hemato-encefálica, mas também afecta a capacidade da quimioterapia para atingir o tumor eficaz. TTF Terapia como uma modalidade físico-se a hipótese de não ser dependente da barreira hematoencefálica por isso eficácia. Há limitações para a utilização deste método de tratamento romance. Por um lado, a seleção dos pacientes pode ser difícil, especialmente tendo em conta as contra-indicações para cada modalidade de tratamento. Não está clarose as contra-indicações para a abordagem de combinação são igualmente aqueles das modalidades de tratamento individuais quando empregadas como monoterapia ou se há precauções adicionais com a aproximação da combinação. A partir de nossa experiência limitada com esta nova abordagem, os pacientes toleraram bem o tratamento. Por outro lado, continua a ser visto em um estudo clínico em grande escala se esta abordagem irá fornecer qualquer vantagem adicional (sobrevida global ou sobrevida livre de progressão) nos protocolos de tratamento atualmente disponíveis. Atualmente, há uma grande necessidade não atendida para o desenvolvimento de abordagens de tratamento eficazes para RGBM como seu prognóstico permanece sombrio, apesar de todas as modalidades de tratamento disponíveis. Esta abordagem terá de ser avaliada em um estudo clínico em grande escala para determinar se ele pode atender a essa necessidade não atendida por essa população infeliz paciente.

Protocolo

NOTA: Este protocolo consiste de duas partes: a metodologia detalhada para a aplicação do Sistema de TTF ea metodologia para perfusão bevacizumab ^11/08. Os mandatos da FDA que apenas prescritores treinados pelo fabricante pode prescrever o dispositivo. Os pacientes elegíveis para TTF Terapia são os 22 anos de idade ou mais com glioblastoma recorrente, geralmente após as opções cirúrgicas, cirurgia e radioterapia foram esgotados, mas deve ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia. Contra-indicações para o uso de Terapia TTF incluem sensibilidade à hidrogéis condutores, a presença de um dispositivo médico implantado ativa (estimuladores cerebrais profundos, estimuladores da medula espinhal, estimuladores do nervo vago, marca-passos, desfibriladores e derivações programáveis), um fragmento de crânio defeito ou bala ( s). Enquanto a Terapia TTF é geralmente bem tolerado, o evento adverso relacionado dispositivo mais típico é a vermelhidão da pele e, ocasionalmente, ruptura da pele devido ao contato prolongado de thtransdutores electrónicos para a superfície da pele. Para minimizar este efeito colateral potencial, as matrizes são tipicamente mudado duas vezes por semana e, se uma reacção da pele é observado, as matrizes podem ser movidos para longe do local da pele vermelhidão ou inflamação. Estas reacções cutâneas também podem ser tratados por esteróides tópicos e / ou se necessários antibióticos tópicos ^1.

1. A aplicação do Sistema de TTF

NOTA: o sistema é composto dos seguintes componentes: um gerador elétrico de campo (o dispositivo), um cabo de ligação e caixa, uma bateria portátil (s), um carregador de baterias portáteis, uma fonte de alimentação plug-in, e um conjunto de transdutor matrizes (4) (Figura 1).

1. Montagem do sistema
   NOTA: Para que o gerador de campo eléctrico para entregar os campos eléctricos para a massa do tumor, os componentes têm de ser interligados da seguinte forma:
   1. Carregue a bateria (s) utilizando o carregador de bateria, ligando o seu co poderrd a uma tomada de parede padrão e ligue o botão de energia na parte de trás do carregador.
      NOTA: A cremalheira da bateria pode armazenar até 3 baterias ao mesmo tempo.
   2. Use uma bateria carregada para alimentar o gerador de campo elétrico ou "Device", que por sua vez fornece os campos elétricos para os transdutores.
   3. Ligue a bateria através do seu conector a uma tomada de rotulado "DC IN" no painel frontal do dispositivo. Certifique-se de que as setas no conector da bateria está voltada para cima em direção ao sinal de "DC IN" ao conectar o conector.
   4. Ligue o botão de energia depois que a bateria está conectado ao dispositivo.
   5. Ligue cada um dos quatro conectores de matriz transdutor, utilizando os plugues codificados por cores, para tomada de um código de cores a correspondência na caixa do cabo de conexão.
      NOTA: por exemplo, o conector do conjunto de transdutores com o anel vermelho está ligado na tomada vermelha (identificado como "N1") na caixa de cabo de conexão (veja a Figura1).
   6. Ligue o cabo de ligação enrolado à caixa numa das extremidades e o dispositivo para a outra extremidade.
   7. Ligar a bateria para o dispositivo para fornecer a energia necessária para o dispositivo para gerar os campos eléctricos alternados.
   8. Conecte o dispositivo ao cabo de ligação e caixa usando as cores codificadas soquetes que correspondem cabos codificados por cores ligadas aos transdutores.
2. Aplicando os transdutores para o Scalp
   1. Prepare a cabeça do paciente para aplicação de matriz. Raspar todo o couro cabeludo usando um barbeador elétrico. Garantir que não haja restos de restolho e limpar o couro cabeludo com álcool a 70% da classe médica.
      NOTA: Uma hidrocortisona (esteróide) creme over-the-counter pode ser usado se o couro cabeludo é irritada.
   2. Deite fora os transdutores de acordo com um esquema pré-determinado matriz específica em um couro cabeludo limpo e barbeado pacientes.
      NOTA: O layout matriz é calculada usando um software especial que utiliza de cabeça e tumorais measurements de ressonância magnética dos pacientes (MRI), a fim de gerar a intensidade do campo eléctrico óptimo no local do tumor para alcançar resultados máximas.
   3. Descole os envelopes e retire as matrizes em seguida, aplique no couro cabeludo acordo com o esquema de cor específico esquema matriz.
      NOTA: O transdutor locais e cores de matriz são: frente (azul), para trás (vermelho), direito (amarelo), esquerda (branco) de acordo com onde eles são colocados no couro cabeludo.
      NOTA: transdutores são fornecidos em envelopes estéreis claras.
   4. Encaixe os plugues no conector.
   5. Coloque as fichas coloridas nos conectores matriz transdutor de quatro transdutores.
      NOTA: Estes cores corresponder à codificação de cor da matriz diagrama de posicionamento do transdutor que tenha sido gerado para cada paciente, com a ajuda de um software especial (1.2.2).
   6. Conecte os cabos de matriz para o cabo de conexão de mesma cor e caixa como mencionado acima (ver secção 1.1).
   7. Ligue o interruptor de alimentação do dispositivo uma vez que as matrizes estão no local eo sistema é totalmente conectado.
   8. Ligue o botão TTF campo eo sistema está pronto para a entrega do campo elétrico.
      NOTA: Não há duração padrão para a continuação do TTF Therapy, no entanto, na opinião do autor TTF A terapia pode ser continuada até que o tempo de evolução clínica e / ou radiológica da doença ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável. Para conseguir uma resposta óptima, TTF A terapia deve ser utilizado numa base contínua durante um mínimo de 18 horas de um dia. A duração do tratamento de menos do que 18 horas por dia foi associada com uma resposta sub-óptima. Um registro de conformidade mensal pode ser baixado a partir do software do dispositivo por um técnico NovoCure.

2. Administração concomitante Bevacizumab

NOTA: O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o factor de crescimento endotelial vascular proteína (VEGF). Ao bloquear a interacção do VEGF com o seu receptor, o bevacizumab exerce um potente efeito anti-angiogénico ^6,7. Tipicamente bevacizumab é administrado como uma infusão IV (tipicamente ao longo de 30 min) a cada 2 semanas. No entanto, o dispositivo de TTF é concebido para ser usado numa base contínua ou, pelo menos, durante 18 horas por dia a fim de alcançar os resultados óptimos ^10.

1. Escolha com cuidado os pacientes de forma a minimizar o potencial de complicações graves relacionados com a droga.
   NOTA: Os critérios de exclusão para bevacizumab incluem hemorragia intracraniana recente, acidente vascular cerebral recente ou MI (menos de 1 ano), cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas, hipertensão não controlada, gravidez ou lactação e imagem mostrando o mínimo ou nenhum contraste doença melhorando. Além disso, é preciso ter cautela em pacientes com doença renal incluindo proteinúria, distúrbios alimentares, história de trombose venosa profunda, angina não controlada, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, a radiação da parede torácica anterior, expos antraciclina sangramentoure, os pacientes que tomam anticoagulantes, recentes (menos de 6 meses) eventos tromboembólicos arteriais e outra doença grave.
2. Prescreen pacientes com testes de linha de base para incluir hemograma completo com testes de diferencial, renal e função hepática, eletrólitos séricos, vareta de urina para a proteína e pré e pós-medição da pressão arterial infusão.
3. Administrar a infusão bevacizumab, uma vez que um paciente é considerado como um candidato apropriado usando a dose padrão de 10 mg / kg de peso corporal e iniciar o sistema de TTF simultaneamente com a infusão bevacizumab.
   NOTA: Dê a infusão inicial de mais de 60 min e misture com 100 ml de solução salina normal. Desde que não desenvolvam complicações, o bevacizumab pode ser dado mais de 30 min em perfusões subsequentes.

3. Monitoramento pacientes pós Infusion

1. Monitorar o paciente para reações à infusão, tais como febre, calafrios, prurido, erupção cutânea ou angioedema. Se estes ocorrem parar a infusão de bevacizumab e trcomer as reações utilizando abordagens convencionais baseadas em seu grau de gravidade ^8,9,11.
   NOTA: Outras complicações do tratamento bevacizumab que exigem uma modificação da dose ou descontinuação incluem proteinúria e hipertensão, sendo que ambos têm sido observados em ensaios clínicos com bevacizumab ^8,9,11.
2. Se ocorrer hipertensão aguda (um aumento de 20 mmHg ou mais na pressão arterial diastólica ou pressão arterial de 150/100 mmHg acima dos valores basais normais), reter bevacizumab. Se a pressão arterial, posteriormente, retorna ao normal dentro de 1h após a realização da infusão, reiniciar a infusão em ½ da taxa inicial. Se a hipertensão sustentada ocorre em seguida, agentes de modificação de hipertensão, tais como bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA ou diuréticos (hidroclorotiazida).
3. Se proteinúria (2 ^+, 3 ⁺ 4 ⁺ ou na vareta de urina) ocorre em seguida, realizar uma coleta de urina de 24 horas para a proteína. Se a proteína de 24 h de urina reveals um nível de proteína inferior a 2 g / 24 h, em seguida, administrar bevacizumab com força total. Para níveis entre 2-4 g / 24 h, administrar bevacizumab em 5 mg / Kg de peso corporal (½ a dose padrão). Interromper o Bevacizumab para os níveis de proteína de mais de 4 g / 24 h.
4. Realizar gadolínio-DTPA imagiologia por ressonância magnética uma vez a cada 8-12 semanas para avaliar a resposta do tumor.
   NOTA: A seqüência FLAIR também é particularmente útil especialmente durante a administração de bevacizumab, desde componente ocasionalmente o contraste aprimorado pode diminuir, enquanto a mudança de sinal FLAIR pode mostrar sinais de progressão.
5. Avaliar a alteração radiográfica do glioblastoma usando a Avaliação recém-publicado na Revista NeuroOncology (RANO) critérios (modificado a partir dos critérios mais velhos Macdonald) ^16.

Resultados

O protocolo anterior foi utilizado para tratar pacientes com glioblastoma 2 recorrente, que falharam tratamentos cirúrgico, radiação e quimioterapia convencionais. Os dados obtidos a partir de um desses pacientes é discutido. Paciente era uma velha mulher de 56 anos que foi inicialmente tratado com radiação quimioterapia padrão de acordo com o "protocolo Stupp" ^13. No momento da progressão da doença, ela eleito para exercer temozolomida dose densa de acordo com o protocolo utilizado no relatado anteriormente "Estudo de salvamento" ^14. Sua doença manteve-se estável por vários meses em dose de temozolomida densa, mas, posteriormente, desenvolveu uma segunda progressão radiográfica, além de mielossupressão (trombocitopenia de grau 3). Ela, então, decidiu seguir o protocolo acima, com o conhecimento de que a abordagem de combinação representa um uso off-label de bevacizumab e NovoTTF Therapy, uma vez que ambos são aprovados pela FDA como monoterapia no cenário recorrente. A co paciententinued combinação com esta abordagem, durante aproximadamente 1 mês. Ela estava usando TTF Terapia em média 10-12 horas por dia, mas depois tornou-se progressivamente agitado e estava puxando os cabos do dispositivo. A família do paciente, em seguida, eleito para interromper a terapia e buscar cuidados paliativos.

No follow-up de imagens, o tumor mostrou uma resposta radiográfica significativa. É interessante notar que tanto o reforço (como representado pela MR pós-gadolínio) e a doença não-reforço (MR sequência DOM) mostraram regressão radiográfica (ver Figura 2). Quando Avastin é administrado como monoterapia para GBM recorrente, não é invulgar observar uma redução do componente de melhoria do tumor, ao mesmo tempo observando a progressão da mudança do sinal de DOM. O mecanismo exacto subjacente a esta resposta do tumor não é clara no entanto, é postulado que o bevacizumab através da redução dos vasos sanguíneos "leakiness" permeabilidade e pode resultar numa diminuição na gadolinium extravasamento, sem afetar a doença não aumentando ^15. Se esta abordagem combinação resultou em um verdadeiro redução tanto do reforço e componentes não Valorização do tumor continua a ser verificado em futuros estudos de grande escala. Infelizmente, o paciente expirou cerca de dois meses após o início do presente protocolo. Paciente desenvolveu dor no peito e falta de ar (por conta de sua filha), imediatamente antes de sua morte e, portanto, (embora não seja comprovada através de investigações), sentimos que a causa da morte foi uma embolia pulmonar catastrófica e não diretamente relacionado com a sua GBM subjacente. Como observado anteriormente, o tratamento bevacizumab está associada a um risco aumentado de ^6,11 embolia pulmonar.

Figura 1: A com NovoTTF-100A Sistemacomponentes e montagem. (A) Os transdutores são exibidas à medida que são aplicadas ao couro cabeludo (1) com os cabos de matriz ligadas às tomadas de corrente codificada de cor no cabo de ligação e a caixa (2). A caixa por sua vez, está ligado ao gerador de campo eléctrico com a bateria como fonte de alimentação (3). Matrizes (B) do transdutor mostrando discos de cerâmica e do conector.

Figura 2: resposta radiográfica do recorrente GBM a concomitante NovoTTF Terapia e bevacizumab Pretreatment axial MR pós imagem administração do gadolínio-DTPA (a), pós coronal gadolínio-DTPA (b), e FLAIR (c) em um 57 anos de idade do sexo feminino com recorrentes. GBM. Pós-tratamento aparelhos de ressonância magnética (um mês após o tratamento concomitante), mostrando redução significativa daaumentando, axial (d) e coronal (e), bem como não-reforço (f) DOM mudança de sinal.

Discussão

Este artigo descreve uma nova abordagem para o tratamento de glioblastoma recorrente. A abordagem envolve a combinação dos dois só FDA aprovou modalidades de tratamento para doença recorrente. Isto envolve o uso contínuo de baixa intensidade, frequência intermédia tratamento campo eléctrico com o sistema de TTF em combinação com o agente antiangiogénico, bevacizumab. Embora cada uma destas modalidades de tratamento é aprovado pela FDA como monoterapia, dado o mau prognóstico de GBM no momento da recidiva, a combinação de abordagens pode ser superior à monoterapia, mas este continua a ser um objecto de ensaios clínicos em curso. Esta abordagem nunca foi relatada na literatura, no entanto, um ensaio clínico está actualmente a analisar se esta combinação iria resultar em melhor sobrevivência global mediana em pacientes que sofreram recidiva após quimioirradiação padrão ^17.

Solução de problemas:

Vários problemas podem potencialmente ocorrer during o funcionamento do dispositivo de TTF. Por exemplo, a luz indicadora de energia do dispositivo pode não conseguir ligar apesar virando 'ON' do dispositivo. As possíveis razões podem incluir uma bateria descarregada, bateria com defeito, o carregador ou o dispositivo. O primeiro passo seria a de substituir a bateria morta com um sobressalente totalmente carregada. Caso contrário, o dispositivo deve ser ligado "OFF" ea linha de assistência técnica contactado. Um cabo pode ser retirado a partir das matrizes de transdutor, cabo de ligação ou do próprio dispositivo. Isto pode indicar muita força física sobre o cabo ou pode indicar uma ligação defeituosa com os componentes do sistema. Substituindo os transdutores pode corrigir o problema, mas se o problema não é fixo, então mais uma vez a terapia TTF deve ser 'desligado' eo fabricante contactado. O dispositivo também foi construído em um sistema de alarme que indica um problema com o dispositivo ou o seu modo de operação. Se o alarme de dispositivo é ativado isso pode indicar uma bateria fraca, solto ou desligadocabo, o bloqueio das aberturas laterais do dispositivo, mau contacto conjunto de transdutores ou simplesmente dispositivo avaria. Solução de problemas deve, portanto, incluir a substituição da bateria (especialmente se as baixas luzes são acesas bateria), ou se as luzes baixas da bateria não são acesas todas as conexões devem ser verificadas para garantir que não haja conexões soltas, aberturas laterais devem ser verificados para bloqueios e transdutores também devem ser verificados para garantir que eles sejam devidamente aplicados também. Se o problema persistir, novamente fabricante deve ser contatado. Os efeitos colaterais da aplicação dos transdutores para o couro cabeludo também podem surgir e incluem comichão, vermelhidão ou menos comumente bolhas. Em caso de coceira ou vermelhidão, um creme de hidrocortisona 0,1% pode ser aplicado e as matrizes desviado por ¾ de polegada de distância do local da coceira ou vermelhidão. As bolhas, por outro lado, pode indicar uma infecção e pode requerer tratamento com antibióticos.

Limitações da técnica:

O sistema TTF foi recentemente aprovado pelo FDA para o tratamento da recorrente GBM em pacientes 22 anos e mais velhos. Existem vários contra-indicação para o uso do dispositivo. Aqueles incluem o uso de um dispositivo implantado, tais como um cerebral profunda ou da medula espinhal ou estimuladores do nervo vago, derivações programáveis, desfibriladores e dispositivos de marcapasso. Além disso, a utilização do sistema de TTF é contra-indicada em doentes com um defeito no crânio e / ou fragmentos de bala. Sensibilidade à hidrogéis condutores, tais como aqueles usados ​​com adesivos electroencefalograma é uma contra-indicação para o uso.

Para além do âmbito limitado para utilização, a aplicação de campos eléctricos alternados não é uma cura conhecida para a recorrente GBM embora os 2- e 3 anos as taxas de taxas de sobrevivência foram de 8% (IC 95%: 4% -13%) e 4 % (IC 95%: 1% -8%) versus a 5% (IC de 95%, 3% -10%) e 1% (IC de 95%, 0% -3%), para TTF versus controlo ¹⁰ activa A sua utilização. tem sido mostrado para ser EQUivalent a escolha quimioterapia dos médicos, mas com menos efeitos colaterais após o fracasso das abordagens padrão, tais como radiação cirurgia e esquemas de quimioterapia primeira linha. À medida que a terapia continua a ser aperfeiçoada no futuro, alternando campos eléctricos pode ser eficaz no tratamento de primeira linha de glioblastoma.

Importância no que diz respeito aos métodos existentes:

Como observado acima, a terapia de TTF está actualmente aprovado pela FDA para GBM recorrente e não para o tratamento de primeira linha para recentemente diagnosticada GBM. O padrão de atendimento para o tratamento de recém-diagnosticados GBM atualmente é o protocolo "Stupp", que envolve a administração de radiação concomitante (60 Gy mais de 6 semanas) em conjunto com a quimioterapia temozolomida seguido de temozolomida adjuvante. Apesar do prolongamento significativo da sobrevida global mediana desse tipo de tratamento, GBM ainda é uma doença altamente resistente a todas as formas de tr disponívelmodalidades ratamento e permanece uniformemente fatal. A adição de uma quarta modalidade de tratamento, a saber, os campos eléctricos alternados para o arsenal para o tratamento de GBM é muito necessária neste ponto. Estudos futuros utilizando uma variedade de combinações e permutações de terapia TTF com as outras modalidades de tratamento actualmente aprovados pode ser altamente benéfico.

Etapas críticas no âmbito do protocolo:

O funcionamento adequado do sistema de TTF é crítico para o sucesso do tratamento. As etapas descritas na seção de protocolo deve ser seguido com precisão, mas deve-se notar que os mandatos FDA formação adequada através do fabricante do dispositivo para os profissionais de saúde que pretendem usar o dispositivo. As etapas críticas incluem o carregamento da bateria de forma adequada, a montagem dos componentes corretamente, como observado na seção de protocolo, devidamente barbear e limpeza do couro cabeludo, aplicação de hidrogel condutor e, finalmente, aplicandoos transdutores por o layout tratamento para o couro cabeludo raspado. Isto ajuda a assegurar a condução correcta dos campos eléctricos alternados para a sua região do cérebro que se destina. Depois de garantir a montagem correta do sistema de TTF e aplicação de transdutores, o botão de alimentação está ligado e, finalmente, o botão TTField está ligado para iniciar o tratamento.

Direções Futuras:

O uso da terapia de TTF no tratamento de GBM, tanto na configuração de repetição e de diagnóstico recente é susceptível de ser refinado no futuro. Futuros estudos com terapia TTF especialmente na definição recém-diagnosticados talvez especialmente promissor. Devido ao seu mecanismo único de acção e perfil de segurança favorável, é provável que a terapia de TTF em combinação com uma variedade de quimioterapêutico bem como agentes molecularmente-alvo irá ser empregues em ensaios clínicos futuros. Atualmente há um julgamento em curso testar a segurança ea eficácia da terapia em TTFcombinação com temozolomida adjuvante em pacientes com 18 anos ou mais, com diagnóstico recente de GBM (EF-14) ^25. Um resultado positivo deste julgamento pode resultar na ampliação da indicação da terapia TTF para incluir pacientes com GBM recém-diagnosticados. Além disso, a terapia de TTF também serão testados para uma variedade de outros tipos de cancro, incluindo metástase cerebral. Felizmente, como as técnicas são refinados, estas abordagens irá ter um impacto significativo sobre uma doença tal uniformemente fatal.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
Sistema NovoTTF-100A	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, EUA