Artigo de método

Síntese orientada por microondas de óxido de ferro nanopartículas para detecção rápida de Aterosclerose

DOI:

10.3791/53472

⸱

22 de março de 2016

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1Advanced Imaging Unit, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III and CIBER de Enfermedades Respiratorias, 2Universidad Complutense de Madrid

Neste artigo

Resumo

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tecnologia de microondas permite a síntese extremamente rápida de nanopartículas de óxido de ferro para a caracterização placa de aterosclerose. O uso de um aminobifosfonado no lado externo da nanopartícula fornece uma acumulação rápida na área aterosclerótica.

Resumo

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Um protocolo rápido e reprodutível impulsionado por microondas tem sido desenvolvido para a síntese de nanoparticulas funcionalizadas-neridronato. A partir da síntese de nanopartículas hidrofóbicas, o nosso método baseia-se uma adaptação do método de decomposição térmica a síntese dirigida de microondas. A nova metodologia produz uma diminuição dos tempos de reacção em comparação com os processos tradicionais. Além disso, o uso da tecnologia de micro-ondas aumenta a reprodutibilidade das reacções, algo importante do ponto de vista de aplicação clínica. A novidade desta nanopartículas de óxido de ferro é o acessório do neridronato. O uso desta molécula conduz uma porção bisfosfonato para o exterior da nanopartícula que fornece Ca 2+ propriedades in vitro e acumulação selectiva de ligação in vivo na placa de ateroma. O protocolo permite que a síntese e a detecção de placa, em cerca de 3 horas desde a síntese inicial de organic precursores. A sua acumulação na área aterosclerótica em menos de 1 hora fornece um agente de contraste particularmente adequados para aplicações clínicas.

Introdução

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A aterosclerose é uma doença inflamatória crónica multifactorial da parede arterial que resulta de uma desregulado o metabolismo dos lípidos e uma resposta inflamatória com defeito. Devido à prevalência e os custos econômicos e sociais deste e afins doenças cardiovasculares há um interesse crescente no tratamento da patologia com novas ferramentas, das quais a nanotecnologia é um dos mais promissores. 1-3 No entanto, existem muito poucos exemplos de rápido produção e caracterização de sondas que é básico para a tradução à clínica 4 neste protocolo, usar uma síntese de microondas de nanopartículas de óxido de ferro para posterior funcionalização com um bisfosfonato e na detecção in vivo de aterosclerose em ApoE -. / -. ratinhos em 1 h 5 nanopartículas de óxido de ferro (IONP) são um nanomaterial bem conhecida e a sua utilização como um agente de contraste para imagem por ressonância magnética (MRI) foi estabelecido para a detecção de doença diferentes nos últimos anos. 6-8

Síntese de microondas (MWS), permite a síntese de nanopartículas em tempos extremamente curtos com alta reprodutibilidade e aprimorados rendimentos. 9,10 Em nosso protocolo obtemos IONP com placa de recursos de segmentação em três etapas. O final é a ligação de um aminobifosfonado, neridronato, que é fundamental na nossa estratégia devido às suas propriedades de ligação de cálcio. Devido ao seu análogo de pirofosfato naturais (PPI), neridronato foi usado no tratamento de Osteogenesis Imperfecta (OI) e doença de Paget do osso (AO) para a sua elevada afinidade para mineral óssea 11-13.

As três etapas do protocolo estão resumidos no esquema 1. etapas um e dois são realizadas utilizando tecnologia de microondas. O primeiro passo proporcionar nanopartículas de óxido de ferro revestidas por ácido oleico (OA-IONP) através de uma modificação dos métodos publicados. 14 O protocolo é uma adaptação à síntese de microondas a traditional síntese de decomposição térmica. Uma mistura contendo 15,16 de Fe (acac) 3, ácido oleico, oleilamina e 1,2-dodecanodiol é dissolvido em álcool benzílico e submetido a dois processos de aquecimento. A purificação é realizada a lavagem com EtOH e recolhendo as partículas com um íman de Nd-Fe-B para eliminar o excesso de tensioactivos no sobrenadante. Em seguida, a OA-IONP são estabilizadas em CHCl 3. Como era esperado, devido ao aquecimento muito rápido, os resultados previstos mostraram que as nanopartículas sintetizados por micro-ondas são menores em termos de núcleo (3,7 ± 0,8 nM) e o tamanho hidrodinâmico (7,5 nM) em comparação com a decomposição térmica tradicional; No entanto, as nanopartículas apresentam ainda uma excelente cristalinidade.

O segundo passo consiste em uma modificação química directa da dupla ligação, presente no ácido oleico, utilizando um oxidante forte como KMnO4, a metodologia original desenvolvido no nosso grupo foi modificado para condições MW.17 Uma primeira fase forma os complexos entre MnO 4 - e a ligação dupla. Em seguida, numa segunda fase, em condições ácidas, produzir a clivagem da molécula de ácido oleico ácido azelaico dando-IONP. Após estas duas etapas de 9 min cada, a amostra é purificada, primeira lavagem com NaHSO3 a 1% para reduzir o excesso de MnO 4 - de MnO2 e depois com NaOH a 1% para neutralizar o ácido.

Depois do passo de purificação, azelaico-IONP são estabilizadas em 10 mM de tampão fosfato de pH = 7,2. Este tampão é o melhor ambiente para a estabilidade coloidal das partículas à semelhança do que aconteceu na reação original, térmica. 18 O uso de microondas para a oxidação direta da ligação dupla contida na OA-IONP é um bom exemplo das vantagens da utilização desta tecnologia para a síntese de nanopartículas. Com o método clássico da reacção leva 24 horas, a utilização de microondas diminuir a Reactia tempo de 18 min. Além disso, o protocolo conduzido por micro-ondas apresenta uma excelente reprodutibilidade dando nanopartículas com 30 ± 5 nm de tamanho hidrodinâmico ao fim de 4 repetições. Para além da mudança no tamanho hidrodinâmico, o potencial zeta é um bom parâmetro para verificar rapidamente o sucesso da reacção. Devido à presença dos novos grupos carboxílicos em azelaico-IONP, o valor do potencial zeta é de cerca de -44 mV, muito semelhante ao do valor obtido pela abordagem térmica.

Para a fixação de neridronato para azelaico-IONP, tradicional conjugação EDC / sulfo-NHS é utilizado. 19 Esta abordagem sintética está bem estabelecida desde empregando um carboxilato activado com a sulfo-NHS assegura a estabilidade coloidal durante a reacção. Após a eliminação do tampão de fosfato a reacção com neridronato é levada a cabo em tampão HEPES 1 mM (pH ~ 7). A reacção processa-neridronato IONP com um tamanho hidrodinâmico de 40 ± 4 nm, em um distr tamanho estreitaibution e -24,1 mV de potencial zeta.

O procedimento é descrito para a síntese rápida de IONP para visualização in vivo de placa aterosclerótica, embora a viabilidade do método permite a ligação de qualquer péptido / anticorpo com as aminas livres, utilizando as mesmas condições, para fins diferentes dentro de T2 agente de contraste para IRM ponderadas campo.

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Protocolo

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1. Preparação dos Reagentes

  1. Preparar um tampão de HEPES mM dissolvendo 23,8 mg de HEPES em 100 ml de água destilada. Ajustar o pH a 7.
  2. Prepare NaHSO3 a 10% dissolvendo 10 g de NaHSO3 em 100 ml de água destilada. Agita-se a mistura durante 15 min.
  3. Preparar solução de NaOH a dissolução de 1 g de NaOH em 100 ml de água. Agita-se durante 10 min.
  4. Preparar tampão fosfato 10 mM dissolvendo 600 mg de NaH 2 PO 4 em 1 L de água. Adiciona-se cuidadosamente 0,34 ml de ácido fosfórico e agita-se durante 30 min. Ajustar o pH para 2,9 (intervalo de aceitação 2,7-3,0).
  5. Preparar tampão fosfato 10 mM dissolvendo 269 mg de NaH 2 PO 4 e 1,09 g de Na 2 HPO 4 para água destilada para perfazer um volume de 1 L. Ajustar o pH para 7,2.

2. Síntese de ácido oleico revestidos Nanopartículas (OA-IONP)

  1. Num balão adaptado microondas adicionar 0,5 g de Fe (acac) 3, 1,4 ml de oleiácido C, 0,6 ml de oleilamina e 1,19 g de 1,2-hexadodecanediol. Adicionar 10 ml de éter fenil cuidadosamente através da parede do frasco usando uma pipeta graduada.
  2. Introduzir o frasco no reactor de microondas e iniciar o protocolo de micro-ondas.
    NOTA: O software de microondas permite escolher a magnitude para diferentes parâmetros como a temperatura, pressão, velocidade de agitação, a potência e tempo de reacção. Além disso, ele tem a possibilidade de carregar três fases diferentes no mesmo protocolo que permite a síntese sintonizável. Uma vez que o protocolo sintético começa carregado, microondas aquece a amostra tão rápido quanto possível (processo de rampa) e mantém-lo durante o tempo de reacção escolhido (processo de execução). Eleição do poder determina o tempo de rampa.
  3. Coloque um estudo dinâmico no microondas. O protocolo contém três fases:
    1. Fase 1: definir a temperatura a 60 ° C, tempo de 2 min, pressão de 250 psi e 150 W de potência. velocidade de agitação tem de estar em posição elevada e potência máxima em diante.
    2. especuladore 2: ajustar a temperatura para 200 ° C, tempo de 20 min, pressão de 250 psi e 300 W de potência. velocidade de agitação tem de estar em posição elevada e potência máxima em diante.
    3. Fase 3: definir a temperatura a 250 ° C, tempo de 10 min, pressão de 250 psi e 300 W de potência. velocidade de agitação tem de estar em posição elevada e potência máxima em diante.
  4. Depois de terminar o protocolo, permitir que o balão arrefecer à temperatura ambiente.
    NOTA: O resfriamento processo pode ser feito com ou sem fluxo de gás. Ambos os casos proporcionar mesmos resultados. Agregados aparecer na barra de agitação e na parede do frasco, lavar com EtOH e colocá-lo para o Erlenmeyer.
  5. Transferir a mistura reaccional para um Erlenmeyer com uma pipeta de vidro e adicionar 10 ml de EtOH a 98%. Coloque um ímã Nd-Nb-B abaixo do balão, espere 5 minutos e remover o sobrenadante com uma pipeta de vidro.
  6. Adicionar 10 ml de EtOH, sonicar a amostra à temperatura ambiente durante 2 min e 40 kHz, colocar a amostra sobre o íman e eliminar o sobrenadante. Repita este passo em leasT três vezes.
  7. Dispersar nanopartículas oleico em 30 ml de CHCl3 e sonicado a 40 kHz durante 5 min à TA. Verificar o tamanho hidrodinâmico na Zetasizer de acordo com as instruções do fabricante. Colocar 0,5 ml de OA-IONP na cuvete de vidro e adicionar 0,5 ml de CHCl 3. intervalo de aceitação de 7-10 nm de tamanho, expresso em média Z em intensidade.
    NOTA: OA-IONP podem ser bem dispersos em hexano.

3. Síntese de ácido azeláico Nanopartículas (Azelaic Acid-IONP)

  1. Dissolve-se 44,3 mg de KMnO 4 e 150,4 mg de BTACl em uma mistura de H2O: CHCl3 (3: 2 ml). Adicionar a solução resultante a uma alíquota de 5 ml da OA-IONP no microondas adaptado balão.
  2. Inicie o protocolo de micro-ondas durante ácido azelaico-IONP. Ajuste da temperatura a 105 ° C, tempo de 9 minutos, a pressão de 250 psi e de alimentação a 300 W. colocar 10 ml de tampão fosfato pH = 2,9 para o balão e repetir o protocolo de micro-ondas. Depois do passo de arrefecimento, recuperar as nanopartículasutilizando um magnete e eliminar o sobrenadante.
  3. Adicionar 5 ml de NaHSO3 a 10% a um balão de Erlenmeyer, sonicado a 40 kHz durante 2 min a 25 ° C, recolher as partículas utilizando um magnete e eliminar o sobrenadante. (O passo é repetido 2 vezes). Lavar as nanopartículas mais três vezes com NaOH a 1% e finalmente re-dispersá-la em 5 mL de tampão fosfato pH = 7,2.
  4. Verifique o tamanho hidrodinâmico e potencial zeta. Coloque 0,7 ml de Azelaic-IONP na célula capilar dobrado descartável e inseri-lo para o Zetasizer.
    NOTA: intervalo de aceitação para o tamanho de 25-35 nm, expresso em tamanho Z-média em intensidade. intervalo de aceitação para o Z-Potencial -45 ± 5 mV. nanopartículas maiores (~ 70 nm) podem ser obtidos com tampão de fosfato a pH> 7, em vez de pH = 2,9 (Ref Chem Eur J 2008).

4. Síntese de neridronato Nanopartículas (neridronato-IONP)

  1. Adicionar 12 mg de EDC e 15 mg de Sulfo-NHS numa centrífuga com 2 ml de aliquota de azelaico-IONP. Colocara mistura num vortex à temperatura ambiente durante 35 min.
  2. Coloque um íman abaixo da centrífuga para desestabilizar as nanopartículas, aspirar o sobrenadante e lava-se as partículas com 1,5 ml de HEPES a pH = tampão de 1 mM de 7. (Repita este passo duas vezes.) Em seguida, adicionar 5 mg de neridronato e agitar a mistura num vórtice, durante 2 horas.
  3. nanopartículas separados com um ímã e lavagem (3 x 2 ml) com 1 mM HEPES pH = tampão 7. Finalmente, neridronato dispersar-IONP em 2 ml de tampão HEPES 1 mM pH = 7.
  4. Verifique o tamanho hidrodinâmico e potencial zeta. Coloque 0,7 ml de neridronato-IONP na célula capilar dobrado descartável e inseri-lo para o Zetasizer (veja configuração do equipamento).
    NOTA: intervalo de aceitação para o tamanho de 40-45 nm, expresso em tamanho Z-média em intensidade. intervalo de aceitação para o Z-Potencial -20 ± 5 mV.

5. Em Detecção Vivo da da placa de ateroma em ApoE - / - Mice por ressonância magnética

  1. Preparação para a Aquisição MRI
    NOTA: Vários exSão necessários sistemas de tra para a experimentação animal. Assim, será necessário:
    1. Use equipamento adequado para anestesiar os animais.
    2. Obter um sistema de água close-circulando circuito quente, com um ar quente externa para manter a temperatura do estábulo animal.
      NOTA: Neste caso, o sistema compatível com monitoramento e gating MRI registra a temperatura do animal dentro do magneto MRI.
    3. Monitorar a temperatura externa na proximidade do animal, a temperatura do corpo (termómetro rectal) do animal, o sensor de respiração situada sob o corpo do animal perto do tórax usando uma interface integrada na consola de ressonância magnética.
  2. Experiência RM
    1. Anestesiar os animais com isoflurano vaporizado (2% para indução, durante dois ou três minutos, e de 1-1,5% para manutenção durante a experiência MRI) com uma linha de 100% de oxigénio.
    2. Colocar o animal no centro do magneto com a ajuda de um perfil de aquisição.
    3. Após o passo 5.2.2, ajustar a bobina RF a 300 MHz (7 t) frequência de ressonância e a impedância característica da bobina de 50 ohm para a recepção do sinal ideal.
      NOTA: Preste atenção para a fiação externa e as ligações que vão para o sistema de medição através do adaptador / divisor para cada parte da bobina transmissora individualmente (no nosso caso, foi uma bobina de quadratura).
    4. Depois de sintonizar e combinando as bobinas, conecte as bobinas no scanner.
    5. Para a calibração RF pulso (forma e tamanho) e ajuste de frequência central executar tanto calibração de pulso e centro de frequência manualmente. Faça os ajustamentos de 90 ° calibração de pulso, calços grosso (ver abaixo), a frequência central e ganho do receptor manualmente.
    6. Execute posição exata usando um gradiente eco (FLASH ou GRE) scan localizador (3 plano de aquisição olheiro: axial, coronal e sagital, também chamado TriPilot.
    7. Executar a shimming ímã para otimizar a homogeneidade do campo magnético no center do ímã. Execute esta etapa manualmente (ver 5.2.3) usando uma sequência FID um ou único pulso e ajustar as primeira e segunda ordens calços ou qualquer sequência shimming automática incluídas no sistema
      NOTA: Um campo magnético bem shimmed é facilmente reconhecido e medido pelo T2 * (como quanto maior, melhor) ou estreito FWHM dos espectros.
  3. MRI Aquisição de Dados da chapa 5
    1. Injectar 100 ml (1 mg [Fe] ml -1) de nanopartículas neridronato por via intravenosa na veia da cauda e adquirir imagens após a injecção de 1 hora. Carregar os parâmetros para aquisição de MRI da placa aterosclerótica olhando para a aorta abdominal (bifurcação renal).
    2. Coloque multi-slice, de 10 a 20 fatias em modo intercalam para minimizar artefatos.
    3. Adquirir de alta resolução fast spin echo MRI em vista coronal ou axial com os seguintes parâmetros T1: FOV 60 x 30 mm (coronal), 30 x 30 mm (axial), corte de espessura 0,8 mm (com a bobina co pequena inclinaçãonfiguration esta pode ser reduzida até 0,6 mm), 400 mseg TR, 8 mseg TE, 256 x 256 de aquisição e reconstrução da matriz de dados, 6 (gradiente grande) para as médias de sinal 8 (pequeno gradiente) para 5-8 vezes mínimo médio de aquisição.
      NOTA: TE é especialmente crítico e a presença do sinal de sangue e do fluxo e artefactos desvios químicos que pode limitar as aplicações. Nestes casos, o fluxo insensível fast spin echo T2-IR pode ajudar a reduzir artefatos e a aquisição de dados complementares no mesmo exato local pode ajudar a caracterizar a placa. Além disso, um impulso de pré-saturação pode ser usado para reduzir o tecido adiposo circundante parede arterial para melhor delineação do limite exterior da parede e redução de artefato desvio químico.
    4. Transferir as imagens usando um formato padrão, como Dicom e vista no software apropriado (por exemplo Osirix Software Imaging ou amida: Medical Imaging Data Examiner) 5. Quantificar o efeito de contraste delimitando manualmente os vesárea de sel, espessura de parede, área luminal e carga da placa 5.

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Resultados

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Neste protocolo, é descrita a síntese de três IONP diferente. A partir hidrofóbico OA-IONP, nanopartículas aquosas estáveis ​​são obtidas com a ajuda da síntese dirigida por microondas. Todas as nanopartículas apresentada ultra-pequeno tamanho hidrodinâmico (Dh <50 nm) de uma distribuição de tamanhos muito estreita (Figura 1C). O uso da tecnologia de micro-ondas ultra-pequenas torna nanopartículas em termos de tamanhos de núcleo. Desde microondas produzir um rápido aq...

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Discussão

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nanopartículas de óxido de ferro (IONP) são um dos mais importantes nanomateriais e tem sido utilizado para diferentes aplicações de há muito tempo. O uso destes materiais como agentes de contraste para imagiologia por ressonância magnética (IRM) é um campo bem estabelecida. No entanto, as rotas de síntese de muitas vezes tomam várias tempo e o ambiente é complicado. Devido a reduzir drasticamente os tempos de reacção e melhora a reprodutibilidade da utilização de síntese dirigida por microondas, parece ser uma boa alte...

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Divulgações

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Sem divulgações

Agradecimentos

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Este estudo é financiado por uma bolsa da Comunidad de Madrid (S2010/BMD-2326, Inmunothercan-CM), da Fundacio La Marato de TV3 (70/C/2012) e do Ministério da Economia da Espanha (MAT2013-47303 P).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Explorador de Microondas/Discover Hybrid-12CEM Corporation, EUAQualquer micro-ondas para síntese química pode ser usado
Colunas de dessalinização PD-10 descartáveis GE Healthcare ciências da vida17-0851-01Qualquer coluna de exclusão de tamanho funcionará
Amicon® Ultra-0,5 ml Merck Millipore Ltd
 SI analytics285105127
ímã de neodímio Aiman GzND010B
Vortex Genius 3 IKA3340000
ZetaSizer Nano ZS da Malvern Instruments
Labbox11718
Zetasizer nanoseries disponsable células capilares dobradas DTS1070Malvern
Bruker Minispec mq60Bruker
Medidor de pH Calibrado Vidro óptico de célula padrão (macro)

Referências

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