Artigo de método

Um direto, Early Stage Guanidinylation Protocolo para a Síntese de complexos contendo aminoguanidina Produtos Naturais

DOI:

10.3791/53593

⸱

9 de setembro de 2016

 , 
1Department of Chemistry, Central Washington University, 2Department of Chemistry, Utah Valley University

Neste artigo

Resumo

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Aqui, apresentamos um protocolo para guanidinilação direta e em estágio inicial que permite a rápida síntese total de pequenas moléculas orgânicas contendo aminoguanidina. Um intermediário sintético avançado usado na síntese de um inibidor do fator XIa de coagulação sanguínea foi preparado usando este protocolo.

Resumo

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O grupo funcional de guanidina, exibido mais proeminente no aminoácido arginina, um dos blocos de construção fundamentais da vida, é um importante elemento estrutural encontrado em muitos produtos naturais complexos e produtos farmacêuticos. Devido à descoberta contínua de novos produtos naturais contendo guanidina e moléculas pequenas projetado, métodos guanidinylation rápidos e eficientes são de grande interesse para os químicos orgânicos sintéticos e medicinais. Porque a nucleofilicidade e basicidade de guanidinas podem afectar as transformações químicas subsequentes, tradicional, guanidinylation indirecta é tipicamente prosseguido. Os métodos indirectos vulgarmente empregar vários passos de protecção envolvendo um precursor amina latente, tal como uma azida, ftalimida, ou carbamato. Por contornar estes métodos tortuosos e empregando uma reacção directa guanidinylation no início da sequência de síntese, foi possível estabelecer o terminal de guanidina linear contendo espinha dorsal de clavatadine Um perceberuma síntese curta e simplificada deste fator inibidor XI potente. Na prática, guanidina é elaborado com uma matriz proteger cuidadosamente construída que é otimizado para sobreviver os passos sintéticos para vir. Na preparação de clavatadine A, guanidinylation directa de uma diamina disponível comercialmente eliminado duas etapas desnecessárias a partir da sua síntese. Juntamente com a grande variedade de grupos protectores de guanidina conhecido, guanidinylation direta evidencia a praticidade sucinta e eficiente inerentes aos métodos que encontram um lar na caixa de ferramentas de um químico sintético.

Introdução

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O objetivo deste vídeo é mostrar como usar um método guanidinylation direto e cedo para fazer uma estrutura de guanidina do terminal é mais prático, rápido e eficiente do que os métodos tradicionais guanidinylation em síntese orgânica. O grupo funcional de guanidina, encontrado no aminoácido arginina, é um elemento estrutural chave em muitos produtos naturais complexas e farmacêuticos. A descoberta e concepção de novo de guanidina contendo produtos naturais e moléculas pequenas estabelecer a necessidade de um método mais eficiente guanidinylation. A abordagem utilizada tortuoso apresenta a introdução de um precursor latente que guanidina é desmascarado numa fase tard....

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Protocolo

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Cuidado: Por favor, consultar e atender Fichas de Dados de Segurança (FDS) para cada produto químico antes de usar. Alguns dos produtos químicos utilizados nesta síntese são corrosivas, tóxicas, carcinogénicas, ou de outro modo prejudiciais. Por conseguinte, tomar todas as precauções para evitar a inalação, ingestão ou contato da pele com estes produtos químicos. Por favor, use apropriado Equipamento de Proteção Individual (EPI) corretamente. PPE adequada inclui óculos de wrap-around de segurança, luvas de borracha nitrílica ou mais quimicamente resistentes luvas, uma bata de laboratório, calças compridas que cubram os topos dos sapatos, sapatos fechados. Use um exau....

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Resultados

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Guanidinylation directa de um α disponíveis comercialmente, ω-diamina, seguida por reacção com trifosgénio, obteve-se o isocianato reactivo 8, como a porção linear da clavatadine A (Figura 1B). Os rendimentos desta sequência de reacção em dois passos são invariavelmente elevado, 95% ou superior. Reagente Guanidinylation 6 foi preparada exactamente como descrito por Goodman. 11,24

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Discussão

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Os esforços iniciais para preparar clavatadine Um alistados uma abordagem tradicional, indirecta para guanidinylation partir de um precursor amina adequado, o qual, neste caso, foi um terminal de azida. Central para deste esforço foi a união das duas metades da molécula de construir o radical carbamato. Infelizmente, todas as tentativas para realizar uma redução da azida em antecipação de um guanidinylation de fase final prevista foram infrutíferas. 25,26 Estes reveses inspirou a busca do composto 7,<.......

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Divulgações

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Os autores não têm nada a declarar.

Agradecimentos

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Agradecemos ao Dr. John Greaves e à Sra. Soroosh Sorooshian, Departamento de Química da Universidade da Califórnia, Irvine Mass Spectrometry Facility, pelas análises de espectrometria de massa. Também agradecemos ao Sr. Jacob Buchanan pelas discussões úteis, bem como à Srta. Stephanie J. Conn, Sra. Shannon M. Huffman (Vreeland) e Srta. Alexandra N. Wexler pelo trabalho em estágio inicial neste projeto. O financiamento parcial foi fornecido pela Escola de Pós-Graduação (CEM) da Universidade Central de Washington (CWU), pelo Programa de Subsídios Iniciais da CWU e pelo Programa de Pesquisa do Corpo Docente da CWU.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Clorofórmio-dSigma-Aldrich612200-100G99,8% D, 0,05% v / v tetrametilsilano; Cuidado:
dimetilsulfóxido-d6185965-50Gtóxico 99,9% D, 1% v/v tetrametilsilano
sódio tiossulfato pentahidratadoSigma-AldrichS8503-2,5KG
sulfato de sódio, gelSigma-Aldrich238597-2,5KG
Fisher ScientificS825-25Merck, Grau 60, malha
areia do mar lavadaSigma-Aldrich274739-5KG
hexanoSigma-Aldrich178918-20LCuidado:
acetato de etilaSigma-Aldrich319902-4L
cloreto de metilenoSigma-AldrichD65100-4L
cloreto de sódioSigma-AldrichS9888-10KG
bicarbonatode sódioÁcido acético Sigma-AldrichS6014-2.5KG
Sigma-Aldrich695092-2.5L
ácido clorídricoSigma-Aldrich258248-2.5LCuidado:
BromoSigma-Aldrich470864-50G>99,99% de base de metais vestigiais; Cuidado: Corrosivo, causa queimaduras graves
ácido bromídricoSigma-Aldrich244260-500ML48% aquoso; Cuidado: Ácido
2,5-dimetoxifenilacéticoChemImpex26909
clorofórmioSigma-Aldrich132950-4LCuidado:
TetrahidrofuranoSigma-Aldrich360589-4x4LCuidado: altamente inflamável
N,N-diisopropiletilaminaSigma-AldrichD125806-500MLCuidado: Corrosivo
trietilaminaSigma-AldrichT0886-1LCuidado:
Peneiras moleculares corrosivas de 3 AngstromSigma-Aldrich208574-1KG
hidreto de cálcioSigma-Aldrich213268-100GCuidado: Corrosivo, reage violentamente com água
molibdato de amônioSigma-Aldrich431346-50G
ácido fosfomolíbdicoSigma-Aldrich221856-100G
sulfato de cério (IV)Sigma-Aldrich359009-25G
1-butanolSigma-Aldrich537993-1L
1,4-butanodiaminaSigma-AldrichD13208-100GCuidado: Corrosivo / quente em banho-maria quente para derreter antes de usar
o trifosgênioVWR200015-064Cuidado: Metanol
altamente tóxicoAcetato de sódio Sigma-Aldrich646377-4X4L
Sigma-Aldrich241245-100G
Dimetilsulfóxido-d6Sigma-Aldrich570672-50Ganidro, hidróxido de sódio D 99,9%
D Sigma-Aldrich221465-500GCuidado:
Cloridrato de guanidinaSigma-AldrichG4505-25GCuidado:
Dicarbonato di-terc-butílicoVWR200002-018%Cuidado: Tóxico / pode aquecer em banho-maria quente para derreter antes de usar
anidrido trifluorometanossulfônicoFisher Scientific50-206-77198%, anidro; Cuidado: tóxico, corrosivo, extremamente sensível à umidade
de sílica anidro 230-400 inflamável corrosivo corrosivo tóxico corrosivo tóxico e corrosivo

Referências

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
  2. Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B.

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