Artigo de método

Implantação e Gravação do Wireless Eletrorretinograma e Visual Potencial Evocado em ratos conscientes

DOI:

10.3791/54160

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29 de junho de 2016

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1Department of Optometry and Vision Sciences, University of Melbourne, 2Pfizer Neusentis

Neste artigo

Resumo

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Mostramos procedimentos de implantação e de gravação cirúrgicos para medir sinais eletrofisiológicos visuais do olho (eletrorretinograma) eo cérebro (potencial evocado visual) em ratos conscientes, que é mais análogo à condição humana, onde as gravações são realizadas sem confunde anestesia.

Resumo

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O eletrorretinograma de campo total (ERG) e potencial evocado visual (VEP) são ferramentas úteis para avaliar retina e integridade via visual, tanto em laboratórios e ambientes clínicos. Atualmente, pré-clínicos medições ERG e VEP são realizados com anestesia para assegurar a colocação de eletrodos estáveis. No entanto, a presença de anestesia foi mostrado para contaminar respostas fisiológicas normais. Para superar estes confunde anestesia, desenvolvemos uma plataforma inovadora para ensaiar ERG e VEP em ratos conscientes. Eletrodos são implantados cirurgicamente sub-conjunctivally no olho para ensaiar o ERG e epidural sobre o córtex visual para medir a VEP. A gama de amplitude e sensibilidade / parâmetros de tempo são ensaiadas, tanto para o ERG e VEP a aumentar energias luminosas. Os sinais de ERG e VEP são mostrados para ser estável e repetível para, pelo menos, 4 semanas pós-implantação cirúrgica. Esta capacidade de gravar sinais de ERG e VEP sem anestesia confunde nas s pré-clínicosreparativos deve fornecer uma tradução superior aos dados clínicos.

Introdução

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O ERG e VEP são minimamente invasivos em ferramentas in vivo para avaliar a integridade das vias da retina e visuais, respectivamente, tanto no laboratório e clínica. O full-campo do ERG produz uma forma de onda característico, que pode ser dividido em componentes diferentes, com cada elemento representando diferentes classes de células da retina 1,2 percurso. O de campo total ERG forma de onda clássica consiste em um declive inicial negativa (a onda), que foi mostrado para representar fotorreceptor atividade pós exposição à luz 2-4. A uma onda é seguido por uma forma de onda positiva substancial (b-ondas), que reflecte a actividade eléctrica da retina meio predominantemente, as células bipolares de ON-5-7. Além disso, pode-se variar a energia luminosa e inter-estímulo-intervalo para isolar cone de respostas haste 8.

O flash VEP representa potenciais eléctricos do tronco cerebral e córtex visual em resposta à estimulação da retina luz9,10. Esta forma de onda pode ser dividido em componentes precoce e tardio, com o componente precoce reflectindo uma actividade de neurónios da via retino-geniculo-estriado 11-13 e representando a componente de final de processamento cortical realizada de várias lâminas V1 em ratos 11,13. Portanto medição simultânea do ERG e VEP retorna avaliação abrangente das estruturas envolvidas na via visual.

Atualmente, a fim de gravar eletrofisiologia em animais, a anestesia é utilizada para permitir a colocação estável de eletrodos. Tem havido tentativas de medir ERG e VEP em ratos conscientes 14-16 mas estes estudos utilizou uma configuração com fio, que pode ser complicado e pode levar ao estresse dos animais através da restrição da circulação de animais e comportamento natural 17. Com os recentes avanços na tecnologia sem fio, incluindo maior miniaturização e vida útil da bateria, agora é possível implementar uma abordagem de telemetria para ERG umd gravação VEP, diminuindo o estresse associado com as gravações com fio e melhorar a viabilidade a longo prazo. Implantes estáveis ​​totalmente internalizadas de sondas de telemetria provaram ser bem sucedido para monitoramento crônica da temperatura, pressão arterial 18, a atividade 19, bem como eletroencefalograma 20. Tais avanços na tecnologia também vai ajudar com repetibilidade e estabilidade das gravações conscientes, aumentando a utilidade da plataforma para estudos crônicos.

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Protocolo

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Declaração de ética: Experiências com animais foram conduzidos de acordo com o Código australiano para o Cuidado e Utilização de animais para fins científicos (2013). aprovação ética animal foi obtido a partir Comitê de Ética Animal da Universidade de Melbourne. Os materiais aqui são para experiências de laboratório apenas, e não destinados ao uso médico ou veterinário.

1. Os eléctrodos Preparando

Nota: Um transmissor três canais é usado para implantação cirúrgica que permite 2 ERG e gravação de 1 VEP a ser realizado simultaneamente. Os três ativa e três eletrodos inativos precisam ser pré-moldado em forma de anel antes da implantação, a fim de anexar ao olho. Para fins de identificação, o fabricante tenha fechado eletrodos ativos na metade branco, metade bainhas de plástico coloridos, enquanto eletrodos inativos são cobertos em bainhas de cor completos. O eletrodo terra (claro bainha de plástico) é deixado inalterado. Para todos electr ativos e inativosconduta odes os passos 1.1, 1.2, 1.3 e 1.7.

  1. Destorcer o eletrodo de aço inoxidável de cadeia dupla com dois alicates de ponta fina.
  2. Apare um dos cordões de aço inoxidável (aproximadamente a 1 cm da ponta), deixando uma cadeia simples mais linear restante para moldar o eléctrodo anular.
  3. Dobrar o único fio de aço inoxidável para trás sobre si própria e torção, formando um anel liso na ponta do eléctrodo.
  4. Para o ERG eletrodos ativos moda este laço ~ 0,2 - 0,5 mm de diâmetro por torção da base do loop (para a finalidade descrita aqui, forma dois eletrodos ativos desta forma para gravar ERG de ambos os olhos), e para o ERG inativos e eletrodos VEP faça o diâmetro do laço ~ 0,8 mm de diâmetro (neste exemplo, fazer isso para um eletrodo VEP ativo e todos os três eletrodos inativos).
  5. Prenda a circular VEP eletrodo ativo em torno de um parafuso de aço inoxidável (diâmetro 0,7 mm, comprimento 3 mm) de modo que o eletrodo fica encostada à cabeça do parafuso.
  6. Hook os 3 eletrodos inativos (2 ERG, 1 VEP) em torno de um segundo parafuso de aço inoxidável (diâmetro 0,7 mm, comprimento 3 mm).
  7. Puxe a manga de plástico para a frente sobre as pontas afiadas da vertente dois de aço inoxidável para reduzir a irritação.
  8. Esterilizar os transmissores de telemetria por imersão em 2% de glutaraldeído durante mais de 10 horas a cerca de 25 ° C. Em seguida, lave o transmissor com solução salina estéril 3 vezes.

2. Transmissor de Implantação

  1. Preparação animal
    1. Desinfectar a área cirúrgica antes da experimentação por limpeza com etanol a 70%. Autoclave todo o equipamento cirúrgico antes do uso e manutenção do equipamento em clorexidina quando não em uso durante a cirurgia. Cobrir o animal com um penso cirúrgico durante a cirurgia para manter um ambiente estéril. Garantir que todos os experimentadores usar máscaras cirúrgicas, luvas e aventais estéreis.
    2. Induzir a anestesia com 1,5 - 2% de isoflurano, a um caudal de 3 L / min e manutennido a 1,5 - 2% em 2 L / min durante toda a cirurgia. Confirmar profundidade suficiente de anestesia pela ausência de um reflexo pedal sobre beliscar o músculo entre os dedos.
    3. Raspar uma área de 40 mm x 30 mm no abdómen de cima da virilha ao esterno.
    4. Raspar uma área de 30 mm x 20 milímetros sobre a testa, posterior aos olhos e anterior para os ouvidos.
    5. Desinfectar as duas áreas raspadas. Para a área da testa desinfectar com 10% de iodopovidona três vezes (evitar o uso de anti-sépticos à base de álcool para a área perto do olho, sendo consistente com o padrão de prática estabelecidos pela Associação dos Tecnólogos cirúrgicos). Durante o abdómen desinfecção com 10% de iodo de povidona e 70% de etanol.
    6. Aplicar uma gota de proxymetacaine à córnea para a anestesia tópica adicional.
    7. Aplicar uma gota de carboximetilcelulose de sódio a córnea para evitar a secagem dos olhos.
  2. implantação cirúrgica
    1. Adicione uma incisão 10 milímetrosna cabeça ao longo da linha média vertical entre as orelhas com um bisturi cirúrgico.
    2. Adicione uma incisão cinco milímetros no abdómen através da camada de pele ao longo da linha média abaixo do esterno.
    3. Túnel a 5 mm de diâmetro de uma cânula subcutânea da incisão abdominal para a incisão cabeça.
    4. Alimentar os fios dos eléctrodos (3 ativos e inativos 3) do transmissor através da cânula do abdómen para a cabeça.
    5. Deixe o eletrodo de referência com a base transmissor e cobrir a ponta do eletrodo com gaze asséptica.
    6. Cubra as pontas dos eléctrodos (3 ativos e inativos 3) com gaze asséptica.
    7. Fixe a cabeça do rato para uma plataforma estereotáxico.
    8. Estender a incisão testa a 30mm de comprimento com uma tesoura cirúrgica.
    9. Expor área cirúrgica retraindo a pele solta com 2 suturas (3 - 0) em ~ 3 e 9 horas.
    10. Raspe o periósteo que recobre o crânio com gaze esterilizada para expor bregma, lambda e da linha média suturas.
    11. Perfurar dois buracos através do crânio no VEP activa (7 milímetros ventral em relação ao bregma 3 milímetros lateral à linha média) e inactiva (5 mm rostral à bregma na linha média) estereotáxicas co-ordenadas.
    12. Anexar VEP eletrodos ativos e inativos com parafusos pré-inscritos aço inoxidável (diâmetro de 0,7 mm, comprimento 3 mm) para o crânio com uma pequena chave de fenda para ~ 1 mm de profundidade para os buracos premade. Este ancora o parafuso para o osso sem danificar o tecido cortical subjacente.
    13. Para implantar os eletrodos ativos ERG usar um 8-0 sutura para retrair temporariamente a pálpebra superior.
    14. Inserir um 16 a 21 G por via subcutânea cânula de trás do olho através do fundo de saco conjuntival superior.
    15. Remover o guiamento de agulhas.
    16. Alimente o eletrodo ativo através do cateter de plástico encurtado da testa para o olho. Em seguida, remover o cateter de plástico.
    17. Utilize uma sutura temporária (8-0), que é enfiada através do laço eléctrodo, para evitar que os electrode de retrair volta para o túnel.
    18. Adicione uma incisão 0,5 milímetros sobre a conjuntiva superior a 0:00, 1 mm por trás do limbo. Use dissecção cega para expor o esclerótica subjacente.
    19. Implantar um 8-0 ou 9-0 sutura imediatamente atrás do limbo na metade da espessura da esclera.
    20. Remover sutura temporária do ERG eletrodo ativo.
    21. Ancorar o eletrodo ativo ERG à meia escleral sutura espessura amarrando 3 nós consecutivos, garantindo a ponta do eletrodo está situado próximo ao limbo.
    22. Feche a aba conjuntival utilizando 1 a 2 suturas interrompidas (8 - 0 a 9 - 0). Certifique-se que a conjuntiva cobre completamente o eletrodo ERG para melhorar o conforto.
    23. Remover a pálpebra retracção sutura.
    24. Repetir o procedimento para o olho contralateral.
    25. Aplique o gel de cianoacrilato sobre o crânio para proteger todas as parafusos de aço inoxidável e fios de eletrodos. Garantir os eletrodos ativos ERG não são puxados muito apertado antes de fixar a enmovimentos oculares capazes.
    26. Fechar o ferimento na cabeça usando um não-absorvível 3-0 sutura.
    27. Gire roedor para expor região abdominal. Alongar a incisão dérmica abdominal a 40 mm ao longo da linha alba com uma tesoura cirúrgica.
    28. Adicione uma incisão 35 milímetros através da parede interior do músculo para expor a cavidade abdominal interior.
    29. Usando duas suturas (3 - 0) anexar o corpo do transmissor para o lado direito da parede abdominal interna do animal. Evitar o contacto do fígado.
    30. Passe o eléctrodo de terra e seguro nesta forma com uma sutura (3-0). Coloque-lo flutuando livremente na cavidade abdominal.
    31. Feche o peritônio usando uma sutura contínua (3-0).
    32. Feche a incisão na pele usando suturas interrompidas (3 - 0).
  3. Cuidados pós-operatórios
    1. Monitorar o animal até que ele recuperou a consciência suficiente para manter decúbito esternal. Casa do animal individualmente após a cirurgia.
    2. administrar carprofen por via subcutânea para a analgesia (5 mg / kg) uma vez por dia durante 4 dias.
    3. Adicionar antibióticos orais profiláticos (Enrofloxin, 5 mg / kg) para a água potável durante 7 dias pós-cirurgia.
    4. Aplicar uma pomada anti-inflamatória a locais de incisão da pele para reduzir a irritação durante os primeiros 7 dias pós-cirurgia.

3. Conduta ERG e VEP Recordings em ratos conscientes

  1. Escuro adaptar animal durante 12 h antes de registos de ERG e VEP
  2. Efectuar todas as manipulações experimentais sob iluminação fraca vermelha (17,4 cd.m -2, λ max = 600 nm)
  3. Aplicar anestesia tópica (0,5% proxymetacaine) e dilatando (0,5% de tropicamida) cai para a córnea.
  4. Orientar o roedor consciente em um personalizado feito restrainer, claro.
    Nota: O comprimento deste tubo de plástico pode ser ajustado para acomodar diferentes de tamanhos ratos com o diâmetro total fixado em 60 mm. A extremidade dianteira do dispositivo é afunilada para minimizar cabeça movimento e contém perfurações para permitir a respiração normal. Esta frente afunilada permite o alinhamento e estabilização da cabeça e os olhos do rato para a abertura da esfera Ganzfeld. Note-se que o roedor tem sido aclimatizadas ao limitador (3 a 5 vezes) antes da cirurgia.
  5. Colocar o roedor na frente da bacia Ganzfeld com os olhos alinhada com a abertura da bacia.
  6. Ligue o transmissor habitação por meio de um ímã dentro de ~ 5 cm do transmissor. Verifique se o transmissor está ligado, verificando o LED de status na base do receptor.
  7. Recolhe sinais a uma variedade de energias luminosas (ou seja, -5,6 a 1,52 log cd.sm -2) conforme descrito anteriormente 21. Resumidamente, médios mais sinais nos níveis de intensidade da luz de luz (~ 80 repetições) e menos nas energias mais brilhante luminosos (~ 1 repetição). Gradualmente aumentar o intervalo interstimulus de 1 a 180 segundos do mais obtuso para o nível de luz mais brilhante.
  8. Para isolar a haste do ERGe as respostas de cone utilizar um paradigma twin-flash 8. Por exemplo, iniciar dois flashes em cd.sm 1,52 log -2 com um intervalo inter-estímulo de 500 ms no meio.
  9. Para gravar sinais VEP, média de 20 repetições para as energias mais brilhante luminosos (ou seja, 1,52 log cd.sm -2, 5 seg intervalo inter-estímulo).
  10. Para avaliar a estabilidade do implante, o que é avaliado por variabilidade do sinal ao longo do tempo, realizar registos de ERG e VEP 7, 10, 14, 21 e 28 dias pós-cirurgia.
  11. Seguindo período experimental, os ratos eutanásia por meio de injecção intracardíaca de pentobarbiturate (1,5 ml / kg) depois de cetamina: xilazina anestesia (12: 1 mg / kg).

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Resultados

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A resposta de fotorreceptores é analisada por montagem de uma Gaussiana retardada até ao bordo dianteiro do ramo descendente inicial da resposta do ERG no topo 2 energias luminosas (1,20, 1,52 log CSM -2) para cada animal, com base no modelo de carneiro e Pugh 22, formulada por Hood e Birch 23. Esta fórmula retorna uma amplitude e um parâmetro de sensibilidade, (Figura 1C e 1D, respectivamente). Uma função hiperbólica foi...

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Discussão

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Devido à natureza minimamente invasiva da eletrofisiologia visual, registos de ERG e VEP em pacientes humanos são conduzidos sob condições conscientes e exigem o uso apenas de anestésicos tópicos para a colocação do eletrodo. Em contraste, eletrofisiologia visual em modelos animais é convencionalmente realizado sob anestesia geral para permitir a colocação do eletrodo estável, eliminando movimentos oculares e corporais voluntárias. No entanto, anestésicos gerais comumente utilizados alterar as respostas do ERG e VEP com...

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Divulgações

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RG e RF são funcionários do financiador comercial desta pesquisa (Pfizer Neusentis e Pfizer Global Research). MI foi funcionário da Pfizer Global Research durante esta pesquisa e atualmente é funcionário da Proteostasis Therapeutics (Cambridge, EUA).

Agradecimentos

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JC gostaria de agradecer ao David Hay Memorial Fund, da Universidade de Melbourne, pelo apoio financeiro na redação deste manuscrito. O financiamento para este projeto foi fornecido por uma 100200129 de doação ARC Linkage (BVB, AJV, CTON).

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
BioamplificadorADInstrumentsML 135Amplifica os sinais ERG e VEP
Carboximetilcelulose sódica 1,0%AllerganCAS 0009000-11-7Manter a hidratação da córnea durante a cirurgia
Carprofeno 0,5%Pfizer Animal Health GroupCAS 53716-49-7Analgesia pós-cirúrgica, administrada com solução salina injetável para reposição de líquidos
Clorhexadina 0,5%Orion Laboratories27411, 80085Desinfecção de instrumento cirúrgico
Ativador de gel de cianoacrilatoRS componentes473-439Seca rapidamente gel de cianoacrilato
Gel de cianocrilatoComponentes RS473-423Fixar parafusos inoxidáveis ao crânio
Broca dentáriaStorz Instruments, Bausch and LombE0824ACabeça de broca em miniatura de ~ 0,7 mm de diâmetro para fazer um pequeno orifício no crânio sobre cada hemisfério para implantar parafusos VEP
BrocaBoschDremel série 300Broca automática para trepanação
EnrofloxinTroy LaboratoriesPosto antibiótico profilático surgey
Ganzfeld esfera integradoraSoluções fotométricas InternacionalEstimulador de luz personalizado: 36 mm de diâmetro, tamanho da abertura de 13 cm
Cotonetes de gazeMultigate Medical Products Pty Ltd57-100BSeca a incisão cirúrgica e a superfície do crânio exposta durante a cirurgia
Isoflurano 99,9%Abbott Australasia Pty LtdCAS 26675-46-7Nome Proprietário: Anestésico por inalação Isoflo(TM). Anestésico inalatório de grau farmacêutico misturado com gás oxigênio para cirurgia de implante de eletrodo VEP
Pomada KenacombAspen Pharma Pty LtdPara reduzir a irritação da pele e coceira após a cirurgia
Luxeon LEDsPhillips Lighting Co.Para estimulação de luz, vinte LEDs de 5 W e um de 1 W, controlados pelo software
Scope Agulha (macrocirurgia)World Precision Instruments501959para sutura de cirurgia abdominal e de cabeça, usada com sutura 3 - 0, agulha de olho, aresta de corte 5/16 círculo Tamanho 1, 15 mm
Suporte de agulha (macrocirurgia)World Precision Instruments500224Para segurar a agulha durante a cirurgia
abdominal e de cabeçaPorta-agulha (microcirurgia)World Precision Instruments555419NTPara segurar a agulha durante a cirurgia ocular
Cateter OptivaSmiths Medical International LTD16 ou 21 GGuia de eletrodos ativos da córnea do crânio à conjuntiva
Iodopovidona 10%Sanofi-AventisCAS 25655-41-8Nome proprietário: Betadine, Antisséptico para preparar a pele raspada para cirurgia 10%, 500 ml
Sistema de aquisição de dados PowerlabADInstrumentsML 785Adquira sinal do transmissor de telemetria, emparelhado com o conversor de dados de telemetria
Proxymetacaine 0.5%Alcon Laboratories CAS 5875-06-9Analgesia ocular tópica
Conector de contençãofeitona frente do limitador é cônica para minimizar o movimento da cabeça, o comprimento pode ser ajustado para acomodar diferentes comprimentos de rato, o diâmetro total é de 60 mm. 
Lâmina de escapoR.G. Medical SuppliesSNSM0206Para incisão cirúrgica
Tesoura (macrocirurgia)World Precision Instruments501225para cortar tecido no abdmen e na testa
Tesoura (microcirurgia)World Precision Instruments501232Para dissecar a conjuntiva para fixação do eletrodo
Scope SoftwareADInstrumentsversão 3.7.6Simultaneamente aciona o estímulo através do sistema ADI Powerlab e coleta dados
BarbeadorOsterGolden A5Pele de barbear de áreas cirúrgicas
Parafusos de aço inoxidávelMicroFastenersL001.003CS304Diâmetro do eixo de 0,7 mm, 3 mm de comprimento 
Quadro estereotáxicoDavid KopfModelo 900Um instrumento estereotáxico para pequenos animais para localizar os pontos de referência de implantação no crânio
Campo cirúrgicoVital Medical SuppliesGM29-612EEGarantir um ambiente estéril durante a cirurgia
Sutura (macrocirurgia)Agulhas médicas Ninbo3-0para sutura de cirurgia abdominal e de cabeça, trançado de seda estéril, 60 cm
Agulha de sutura ( microcirurgia)Agulhas médicas Ninbo8-0 ou 9-0para cirurgia ocular, incluindo, eletrodo de sutura à esclera e fechamento da ferida conjuntival, sutura de nylon, círculo 3/8 1 &vezes; 5, 30 cm
Conversor de dados de telemetria O DataSciences InternationalR08permite que o sinal de telemetria faça interface com o software de coleta de dados
Matriz de troca de dados de telemetriaDataSciences InternationalColeta dados de transmissores, emparelha com o receptor Receptor de dados de
telemetriaDataSciences InternationalRPC-1Recebe dados de telemetria do transmissor
Transmissor de telemetriaDataSciences Transmissor detelemetria de 3 canaisInternational F50-EEE
Tropicamida 0.5%Alcon Laboratories Pinças de dilatação da íris
(macrocirurgia)World Precision Instruments500092Manipular tecidos durante cirurgias abdominais e de cabeça
Pinças (microcirurgia)World Precision Instruments500342Manipular tecidos durante a cirurgia ocular

Referências

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