A 4 Montanhas de teste: um teste curto de memória espacial com alta sensibilidade para o diagnóstico de pré-demência da doença de Alzheimer

Resumo

Este artigo descreve o Teste das 4 Montanhas (4MT), um teste dependente do hipocampo da memória espacial alocêntrica funcional. O hipocampo é afetado no início da doença de Alzheimer (DA) e este artigo descreve a metodologia 4MT e os resultados dos testes em pacientes, o que demonstra o valor do 4MT no diagnóstico de DA pré-demência.

Resumo

Este protocolo descreve a administração do Montanhas Teste 4 (4MT), um pequeno teste de memória espacial, em que a memória para o layout topográfico de quatro montanhas dentro de uma paisagem gerada por computador é testado usando um paradigma atraso match-a-amostra. memória espacial alocêntrica é avaliada, alterando o ponto de vista, cores e texturas entre o inicialmente apresentado e imagens de destino.

alocêntrica memória espacial é uma função essencial do hipocampo, uma das primeiras regiões do cérebro a ser afectada na doença de Alzheimer (AD) e comprometimento da função do hipocampo antecede o aparecimento de demência. Postula-se que o desempenho na 4MT ajudaria o diagnóstico de predementia AD, que se manifesta clinicamente como comprometimento cognitivo leve (MCI).

O 4MT foi aplicada a pacientes com MCI, estratificada ainda mais com base no estado fluido (CSF) AD biomarcador cerebrospinal (10 MCI biomarcador positivo, 9 MCI biomarcador negativo), e com a demência de DA leve, bem como controlos saudáveis. testes de comparação incluiu testes de memória episódica e atenção amplamente aceites como medidas sensíveis da AD cedo. Os dados comportamentais foram correlacionados com medidas de MRI quantitativos do hipocampo, lóbulo quadrado e cingulado posterior giro.

Pontuações 4Mt foram significativamente diferentes entre os dois grupos MCI (p = 0,001), com uma pontuação de teste de ≤8 / 15 associados com 100% de sensibilidade e especificidade de 78% para a classificação de MCI com biomarcadores AD positivos, ou seja, predementia AD. Os resultados dos testes 4MT correlacionada com o volume do hipocampo (r = 0,42) e a espessura cortical do precuneus (r = 0,55).

Em conclusão, o 4MT é eficaz na identificação das fases iniciais da AD. A curta duração, fácil aplicação e pontuação, e as propriedades psicométricas favoráveis ​​da 4MT atender a necessidade de um teste de diagnóstico simples, mas precisa para predementia AD.

Introdução

Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e é agora compreendido que as fases de AD predementia existir sob a forma de uma fase clinicamente silenciosa "pré-sintomático". A fase sintomática / "prodromal", manifesta-se como comprometimento cognitivo leve (MCI), no qual os indivíduos apresentam declínio cognitivo (geralmente perda de memória), mas manter a independência funcional e atividades preservados da vida diária ^1. Esta reconsideração clínico de AD é refletida nas actuais conjuntos de critérios diagnósticos para ^2,3 AD.

O diagnóstico da AD em seus estágios predementia é extremamente importante, não apenas para a prestação de melhores cuidados clínicos, mas também tendo em conta a chegada antecipada de tratamentos modificadores da doença para AD, uma vez que tais tratamentos são susceptíveis de ser mais eficaz se for aplicada em fases anteriores da doença. Isso é ilustrado pelas recentes ensaios clínicos do anti-amylosolanezumab droga id; enquanto os resultados iniciais não mostraram qualquer efeito do tratamento, reavaliação de dados sobre o subgrupo de pacientes de teste com doença mais branda encontrado um efeito significativo sobre endpoints cognitivas do julgamento ^4.

No entanto, devido MCI em AD é muito difícil de distinguir clinicamente de outras causas de MCI, que também incluem distúrbios nonneurodegenerative tais como a ansiedade. Existe uma necessidade, portanto, para um teste que é não só sensível a demência relacionada com a AD mas também não invasivo e adequado para utilização generalizada de diagnóstico na prática clínica de rotina. Esta última exigência é crucial tendo em vista a alta prevalência de MCI na população idosa, com uma prevalência estimada de 5-20% na população do Reino Unido com mais de 65 anos ^5, muitos dos quais estarão presentes,, clínicas de memória com base na comunidade não especialistas .

Os testes atuais não atender a essa necessidade. Testes usados ​​para detectar demência relacionada com a AD (como ressonância magnéticapara determinar cérebro inteiro ou a atrofia do hipocampo) têm uma sensibilidade reduzida quando aplicado nas fases pré-demência de ⁶ AD. O Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ é o teste cognitivo mais amplamente utilizado em clínicas de memória, mas é insensível, não específica e tem pouca capacidade preditiva ^8. Testes baseados em biomarcadores, como estudos de LCR de amilóide / tau-amilóide PET ou, são bons preditores de conversão para demência ^9, mas são invasivos e caros, e sua disponibilidade restrita para selecionar clínicas especializadas impede seu uso na prática clínica de rotina.

A 4 Montanhas Test (4MT) ¹⁰ pode atender a essa necessidade. O 4MT é um pequeno teste de trabalhar alocêntrica memória espacial (que avalia a capacidade do participante para lembrar a configuração espacial de uma série de paisagens geradas por computador a partir de um ponto de vista deslocado), projetado para refletir o papel do hipocampo na cognição espacial. A lógica científica for a utilização de um tal teste baseia-se em dois princípios, ambos apoiados por uma extensa pesquisa. A primeira é que o hipocampo e no lobo temporal medial relacionados (MTL) estruturas são afetados desde as primeiras fases da doença de Alzheimer. Prova disso é obtida a partir de estudos neuropatológicos de DA, que demonstraram que a neurodegeneração é observada inicialmente na MTL, com o envolvimento primeiro do córtex entorrinal e, posteriormente, o hipocampo ^{11, 12.} Perda neuronal severa nestas regiões está presente até mesmo no primeiras fases da clinicamente evidente AD ^13. O segundo princípio é que o hipocampo é criticamente envolvido na memória espacial. Isto origina a partir da demonstração inicial da atividade de queima relacionados com o local de neurônios do hipocampo de ratos movimentando-se livremente ^14, que levou à teoria de "mapa cognitivo" da função do hipocampo ^15. O trabalho subsequente indicou que o hipocampo humano tem um papel similar, com acti relacionados com o lugarvidade observada durante gravações pré-cirúrgicas dos neurônios do hipocampo de pacientes com epilepsia do lobo temporal ^16, e com a ativação do hipocampo em estudos de imagem funcional durante as tarefas envolvendo memória espacial ^17.

A tarefa e os estímulos 4MT são descritos em Hartley et ai. (2007) ^10. Os mesmos estímulos foram utilizados em todos os estudos posteriores publicados até à data ^18-21.

Cada item da 4MT é composta de 5 imagens de paisagens geradas por computador como se mostra na Figura 1. Os participantes visualizar uma imagem de exemplo e são então obrigados a escolher uma imagem de destino a partir de 4 alternativas, que mostra o mesmo local de um ponto de vista diferente. Os 3 restantes imagens são folhas que retratam paisagens cuja topografia difere sistematicamente da paisagem alvo.

Figura 1. A quatro montanhas Test (4MT). (A) Todos os estímulos 4Mt são baseados em heightfields gerados por computador contendo 4 montanhas como ilustrado por um mapa de contorno para um exemplo (ver texto para mais detalhes). Imagens são processadas usando uma câmera virtual colocado em um dos indicados 7 locais. (B) Participantes ver uma imagem de amostra que estudar antes de ver quatro imagens diferentes (um alvo mostrando o mesmo lugar a partir de um ponto de vista diferente, e 3 folhas mostrando diferentes locais). A sua tarefa é identificar o alvo. (C) Exemplo de uma imagem de amostra. (D) Correspondente imagens de destino e folhas (o alvo é visto superior esquerdo). Note-se que todas as imagens são mostradas na mesma escala no teste, e esse ponto de vista e outros recursos não espaciais são sistematicamente variou entre imagens de amostra e teste. Por favor cliqueaqui para ver uma versão maior desta figura.

Cada paisagem é composta de características topográficas semelhantes: o plano de apoio com ondulações de pequena escala, uma faixa semicircular montanha (definindo o horizonte em cada imagem), e 4 montanhas proeminentes de diferentes formas e tamanhos. Um exemplo é mostrado como um mapa de contorno na Figura 1A. Estímulos são selecionados a partir de um grande número de paisagens, criado de tal forma que cada um tem uma topografia mundial inequivocamente distinto dentro do qual os recursos locais individuais são partilhadas entre os itens e entre paisagens alvo e alumínio. Paisagens utilizados para gerar imagens da folha são criados por variação da forma tamanho e localização das montanhas na paisagem amostra / target. Isto fornece um conjunto de folhas Sharing (a um grau semelhante em itens) características topográficas locais, de tal forma que as estratégias não espaciais baseados em memória para as características locais seriam ineficazes. Exemplos de imagens e de destino são processados ​​usando a mesma topografiamas diferentes localizações das câmaras. O objetivo da mudança ponto de vista é incentivar alocêntrica estratégias espaciais (exploram representações espaciais que são conhecidos de existir dentro da formação do hipocampo, consulte Hartley et al., 2014 para uma revisão recente ²²⁾ e para desencorajar estratégias baseadas em representações egocêntricos ou visuais ( que são conhecidos de existir fora da formação do hipocampo, ver Burgess, Jeffery & O'Keefe, 1999 ^23). Este último tipo de informação é interrompido pela mudança imprevisível do ponto de vista, especialmente porque várias características topográficas são comuns a ambas as paisagens alvo e alumínio. Para desencorajar ainda mais as estratégias visuais padrão de harmonização, a iluminação, as cores da paisagem e texturas e as condições meteorológicas são variadas entre a amostra e as imagens de teste. Cada item compreende, assim, uma imagem de exemplo com um conjunto de características não espaciais, a imagem de destino que descreve a mesma paisagem a partir de um ponto de vista diferente e diferente f não espacialeatures e 3 imagens folha com topografia distinta, mas que partilham características não espaciais com o alvo.

Após a demonstração de que o desempenho 4MT memória espacial (Place de memória; PM) foi prejudicada seletivamente em pacientes com danos no hipocampo focal, enquanto a percepção espacial (Place Percepção; PP), a memória não espacial e percepção não espacial foram relativamente poupados ^10, este teste foi aplicado aos pacientes com demência. Os resultados dos grupos de pesquisa independentes demonstraram que o 4MT poderia diferenciar os pacientes com demência relacionada com a AD, não só de indivíduos controles pareados por idade, mas também de pacientes com outras doenças que causam demência ^{18, 19.}

Mais recentemente, o 4MT foi mostrado discriminar pacientes com MCI e sem evidência biomarcador de AD subjacente, que ilustra a sua utilidade potencial como um teste clínico para predementia ²⁰ AD. Como parte do mesmo estudo, a 4MT foi aplicado com sucesso umMCI grupo de pacientes recrutados de clínicas de memória italianos, demonstrando a utilidade deste teste, a concepção de que é independente de linguagem, em diferentes ambientes clínicos e culturais.

Este artigo descreve a metodologia 4MT e resume os resultados do estudo em pacientes com CCL, que são publicados na íntegra no artigo de Moodley et al. (2015) ^20. Neste estudo, o desempenho no 4MT foi comparada com as medições estruturais das regiões importantes do cérebro envolvidas no processamento espacial, ou seja, o hipocampo, e precuneus giro cingulado posterior.

Protocolo

1. Critérios de selecção dos participantes

1. Seleccione indivíduos que não são daltônicos e têm normal ou corrigida-se normal da visão.

2.Test Preparação

1. Acomodar o paciente ou participante de controle em uma sala silenciosa.
2. Certifique-se de que o paciente ou controlo participante tem óculos para corrigir sua visão, se for o caso.

3. Teste Prático

1. Instruir o participante da seguinte forma:
   "Neste teste você vai ver uma foto de uma paisagem de montanha que você deve estudar cuidadosamente. Esse quadro será seguido por quatro paisagens semelhantes visto de diferentes pontos de vista e sob diferentes condições de iluminação ou de tempo."
   "Uma das quatro fotos mostra exatamente o mesmo local como na imagem anterior, embora possa ser mostrado a partir de um ponto de vista e as condições de iluminação ou tempo ligeiramente diferente. Sua tarefa é identificar qual dos quatro imagens shows no mesmo lugar que o que você acabou de ver. "
   "Concentre-se no layout da cena (a forma ea disposição das montanhas e outras características geográficas).
   "Que imagem mostra o local na imagem anterior?"
2. Instruir o participante a completar 3 itens de prática.
   1. Fornecer feedback verbal sobre estes itens se necessário, chamando a atenção dos participantes para as características relevantes dos estímulos.
   2. Durante a fase prática, instruir o participante para pedir esclarecimentos se não tiver certeza sobre qualquer aspecto da tarefa, e reforçar as instruções originais conforme necessário, antes de prosseguir para os itens de teste.

4. Teste Principal

1. Informará o participante que será dado o teste principal, incluindo quantas perguntas que esperar e quanto tempo eles terão em cada um. Por exemplo: "Agora você vai fazer o teste principal Há 15 perguntas no total, um.d eles são como as práticas que acabou de fazer. Vou dar-lhe um curto período de tempo para estudar cada imagem, e então você tem cerca de 20 segundos dentro do qual a escolher a sua resposta. "
2. Apresentar os itens de teste e respostas de registro, permitindo que o participante de um total de 30 segundos para cada item. Vire as páginas do livreto de controlar o momento da apresentação do estímulo e respostas.
3. Iniciar a cronometragem quando a imagem da amostra é apresentado.
4. Mostrar a imagem de exemplo para 8 segundos, em seguida, voltar-se para uma página em branco (1 seg), em seguida, voltar-se para a página que contém as imagens de resposta (1 seg) e, em seguida, mostrar as imagens de resposta para até 20 segundos, ou até que o participante indica a sua seleção.
5. Peça ao participante para indicar sua resposta, apontando para a imagem selecionada. Parar a cronometragem quando o participante e tem feito a sua selecção.
6. Grave resposta do participante e do tempo necessário para fazer que a resposta na folha de resposta correspondente, dando nenhum feedbackse a resposta está correta ou não.

5.Test Scoring

1. Após a sessão de testes, marcar o número total de respostas corretas (um total bruto simples).

Resultados

O estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinki. Todos os participantes assinaram termo de consentimento. aprovação ética foi obtida do Comitê de Ética em Pesquisa do Reino Unido South East Coast e de Brighton e Sussex University Hospitals NHS Trust (referência 10 / H1107 / 23 e 13 / LO / 0277, respectivamente).

21 pacientes com MCI foram recrutados forma os Distúrbios Cognitivos Clínica de Hurstwood Parque Neurological Centre, Haywards Heath, West Sussex, Reino Unido. MCI foi diagnosticada de acordo com critérios reconhecidos internacionalmente ^1, que especificam I) um relatório subjetiva de declínio cognitivo, corroborados por um informante II) evidência objetiva de comprometimento cognitivo em testes formais III) ausência de demência e IV) atividades preservados da vida diária e funcional independência.

testi cognitiva objectivong foi realizada utilizando o Addenbrooke Cognitive ²⁴ Revisado-exame ou o Teste de Queen Square Triagem para déficits cognitivos (EK Warrington 2003) em combinação com o Mini Mental State Examination (MMSE) ^7. Como parte da investigação diagnóstica clínica, os pacientes foram submetidos a avaliações clínicas e laboratoriais para excluir causas potencialmente tratáveis ​​de declínio cognitivo, como a deficiência de vitamina B12 ou disfunção da tireóide. A presença de doença cerebrovascular significativa foi um critério de exclusão do núcleo, como evidenciado pela carga lesão vascular significativa na imagem (a presença de infartos corticais, extensa e / ou confluentes Branco Matéria hiperintensidades (HSB) e HSB> 10mm de diâmetro), e / ou um Hachinski isquémica escore> 4 ^25. Os dados dos pacientes foram comparados com os de controles saudáveis ​​pareados por idade (HC) sem história de comprometimento cognitivo e com 11 pacientes com demência relacionada com DA leve, diagnosticados de acordo com o McKhann critérios ^26.

O grupo de pacientes MCI foi dividida em MCI biomarcador positivo (MCI + ve) e MCI negativo biomarcador (MCI-ve) subgrupos com base nos testes de prova CSF biomarcador de AD patologia subjacente, isto é, CSF β-amilóide _1-42 e tau níveis. Estatuto positivo / negativo biomarcador foi determinada utilizando pontos de corte atualizados ^27. A detecção de biomarcadores CSF positivos em pacientes com CCL (ou seja, a MCI + ve subgrupo) iria cumprir os critérios de diagnóstico para predementia AD, denominado de várias formas como pródromo AD ² ou MCI devido a ³ AD. Dois pacientes MCI não foi submetido a testes CSF.

Todos os indivíduos foram testados em uma bateria de testes neuropsicológicos, que incluiu testes dos seguintes domínios cognitivos: QI pré-mórbido (Test National Adult Reading, Nelson e Willison 1984) ^28, memória episódica (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941) ^29, atenção e função executiva (Trail Making Test A e B, Reitan 1958) ^30, função executiva (fluência lexical e semântico, Benton et al., 1994) ^31, memória de trabalho (Dígitos , Blackburn e Benton 1957) ³² e maior processamento visual (test decisão objecto a partir do teste de objetos e Percepção Espacial Visual) ³³

ressonância magnética foi realizada em um scanner 1.5T com base na Clinical Centre Imaging Sciences, Brighton e Sussex Medical School, no Reino Unido. Dados de MRI volumétrico 3D ponderadas em T1 foram adquiridas usando uma seqüência gradiente-eco rápida aquisição preparou-magnetização, com 1 x 1 x 1 milímetro ³ tamanho do voxel, TI = 600 ms, TE = 4 ms, TR = 1160 ms. 2 pacientes com DA e 4 pacientes MCI foram incapazes de passar por ressonância magnética. correlações estruturais foram reportados para os restantes participantes.

34, envolve a reconstrução iterativa da substância branca-acinzentada interface e superfície pial e marcação posterior com morphing não-linear a um atlas do cérebro probabilística. Os Desikan atlas do cérebro probabilísticas foi utilizado ^35, com o giro cingulado posterior e precuneus selecionadas como regiões de interesse (ROI), refletindo seu papel putativo na cognição espacial e sua participação precoce, em ^{36 AD, 37.}

O volume total do hipocampo foram medidos usando o FSL / primeira ferramenta (FMRIB, Centro de Oxford para Ressonância Magnética Funcional do Cérebro, Oxford, Reino Unido) ^38. As correlações não foram determinadas para outras regiões do cérebro, o que reflecte a hipótese do estudo. Em particular, as correlações com o cérebro frontalregiões que não foram calculadas desde o desempenho 4MT não é prejudicada em pacientes com demência frontotemporal ^{18, 19.}

Todos os grupos de estudo (MCI, AD, HC), e dentro dos subgrupos de biomarcadores MCI, foram pareados em termos demográficos (idade, sexo, anos de estudo) (Tabela 1).

A)
	HC	MCI	DE ANÚNCIOS	p
	n = 20	n = 21	n = 11
Sexo, M: F	07:13	15:06	05:06	0,06
Idade, anos	62,6 (6,1)	68,1 (8,9)	66,2 (8,9)	0,1
Educação, anos	12,1 (1,7)	11,7 (1,9)	12,4 (2,2)	0.58
B)
	MCI-ve	MCI + ve	p
	n = 9	n = 10
Sexo, M: F	07:02	08:02	0,67
Idade, anos	65 (9,5)	68,1 (6,2)	0,41
Educação, anos	11,6 (1,9)	12,1 (2,1)	0,56
Duração da doença, anos	3,8 (0,44)	3,7 (0,82)	0,8

Tabela 1. Dados demográficos dos participantes. Dados apresentados comomédia (desvio padrão) para A) todos os participantes agrupados de acordo com o estado cognitivo (HC = Controle Saudável, MCI = Comprometimento Cognitivo Leve, AD = pacientes com doença B) MCI de Alzheimer agrupados de acordo com CSF estatuto AD biomarcador. Reproduzido, com permissão, de Moodley et al. (2015) ^20.

Avaliação geral neuropsychometric
pacientes MCI foram prejudicadas em testes de memória episódica (RAVLT; recordação tardia e memória de reconhecimento) e função executiva (Trail Making Test A e B). Em comparação, e de acordo com a sua classificação de diagnóstico, pacientes com demência relacionada com a AD foram prejudicada em todos os domínios cognitivos (Tabela 2).

Todos os participantes
	HC </ Strong>	MCI	DE ANÚNCIOS	ANOVA	HC vs MCI	HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0.9	-1.2	-0.8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2.1	-2.7	-1.3	p <0,001
participantes MCI
	HC	MCI-ve	MCI + ve	DE ANÚNCIOS	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0.9	-1.2	-0.9	-0.8	p <0,001
PM	11.1	9,6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2.1	-1.6	-2.3	-1.3	p <0,001
comparações de pares
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Dados Tabela 2. Neuropsychometric dados. Neuropsychometric para todos os participantes, apresentadas como escores brutos, de acordo com a prática clínica do Reino Unido para a comunicação de dados neuropsychometric, descritos como média (desvio padrão). NART = Nacional Adulto teste de leitura. MMSE = Sta Mini Mentalte Exame (não realizados em indivíduos do grupo controle). VOSP-OD = Visual Objeto e bateria de percepção espacial. RAVLT-DR = Rey Aprendizado Auditivo Verbal Test-recordação tardia (Lista A). RAVLT-RP = Rey Aprendizado Auditivo Verbal Test-Reconhecimento Desempenho (Lista A). Reproduzido, com permissão, de Moodley et al. (2015) ^20.

Uma comparação directa dos subgrupos MCI não revelou quaisquer diferenças significativas nos resultados dos testes obtidos pela MCI-ve e MCI + ve pacientes, com exceção do Trail Making Test "B" (Tabela 3). Não houve diferença significativa na memória episódica entre os grupos 2 MCI (RAVLT; recall e memória de reconhecimento tardio).

	MCI-ve	MCI + ve	t (DF)	p não corrigida
MMSE	27,6 (0,7)	27,4 (1,3)	0,3 (17)	0,8
NART	116,3 (8,0)	109,1 (11,1)	1,5 (16)	0,2
VOSP	17 (1,7)	16,4 (2,3)	0,6 (16)	0,5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0,1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0,1 (16)	0,9
Fluência lexical	42,9 (9,2)	36,9 (10,6)	1,3 (16)	0,2
Fluência semântica	28,6 (3,9)	27,9 (6,7)	0,3 (16)	0,8
Fugas A	37,3 (8,3)	43,8 (16,2)	-1,0 (16)	0,3
Trilhas B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2,7 (16)	0,02
dígitos	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1,1 (16)	0,3

Tabela 3. Resultados Neuropsychometric para MCI pacientes. dados Neuropsychometric para pacientes com CCL, agrupados de acordo com CSF estatuto AD biomarcador (alfa = 0,004, ajustado para comparações múltiplas) apresentado como escores brutos, de acordo com a prática clínica do Reino Unido para a comunicação de dados neuropsychometric, descritos como média (desvio padrão). Reproduzido, com permissão, de Moodley et al. (2015) ^20.

desempenho 4MT
Tabela 4). Após a correção para comparações múltiplas, comparações entre os grupos de pares revelaram diferenças significativas entre controles saudáveis ​​(HC) e MCI + ve grupos (p <0,001), HC e AD (p <0,001), a MCI-ve e AD (p <0,001) e, crucialmente, entre a MCI-ve vs MCI + ve grupos (p = 0,002). Não foi observada diferença significativa nos resultados dos testes PM entre HC e MCI-ve (p = 0,3) ou entre MCI + ve e grupos de anúncios (p = 0,6). A Figura 2 mostra pontuações 4Mt individuais e as diferenças de pontuação entre os grupos de estudo.

Todos os participantes
	HC	MCI	DE ANÚNCIOS	ANOVA		HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0.9	-1.2	-0.8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2.1	-2.7	-1.3	p <0,001
participantes MCI
	HC	MCI-ve	MCI + ve	DE ANÚNCIOS	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0.9	-1.2	-0.9	-0.8	p <0,001
PM	11.1	9,6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2.1	-1.6	-2.3	-1.3	p <0,001
comparações de pares
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tabela 4. 4Mt Scores. pontuações 4Mt (marcados em 15) para todos os participantes (superior) e para pacientes com CCL agrupados de acordo com CSF estatuto AD biomarcador (meio), com comparações de pares (em baixo). HC = controles saudáveis; MCI = Comprometimento Cognitivo Leve; AD = Doença de Alzheimer. Reproduzido, com permissão, de Moodley et al. (2015) ^20.

Figura 2. 4Mt Scores para MCI pacientes. pontuações 4Mt (OU marcout de 15) para pacientes MCI agrupados por status CSF AD biomarcador. Reproduzido, com permissão, de Moodley et al. (2015) ^20.

A capacidade de 4MT para diferenciar entre pacientes com MCI com patologia AD (isto é, MCI-ve e MCI + ve é ilustrada pela área sob a curva das características operacionais do receptor (AUC ROC) (Figura 3). O desempenho dos testes foi associada com uma AUC de 0,93; PM pontuações de 8 ou inferior a foram associados com uma sensibilidade de 100% e 78% de especificidade para a diferenciação de MCI + ve de MCI-ve indivíduos.

Figura 3. curva ROC Curve. ROC mostrando a discriminação de pacientes MCI com e sem evidências biomarcador da AD. Área sob a curva ROC de 0,93.

correlaçõesentre 4MT e dados de ressonância magnética quantitativos
correlações parciais foram realizadas para pacientes com MCI e demência relacionada com a AD, corrigido para a idade e volume intracraniano total. Após uma média entre os hemisférios direito e esquerdo, foram encontradas associações significativas entre a pontuação PM e volume do hipocampo (r = 0,42, p = 0,03, não sobreviver o limiar alfa corrigido de 0,02), e entre a pontuação PM e espessura cortical das precuneus (r = 0,55, p = 0,003). Não houve correlação significativa entre o escore PM e a espessura cortical do giro cingulado posterior (r = 0,19, p = 0,4). Scatterplots de estas correlações são fornecidos a Figura 4.

Figura 4. Scatterplots demonstrou haver correlação Com estrutural MRI dados. Scatterplots demonstrando correlação entre pontuação 4MT e hippocampal de volume (superior), espessura cortical do precuneus (meio) e espessura cortical do cíngulo posterior (em baixo) para todos os pacientes com CCL e DA. Reproduzido, com permissão, de Moodley et al. (2015) ^20.

Ensaios de estabilidade e confiabilidade 4MT
As propriedades psicométricas do 4MT foram avaliadas em grupos separados de 41 controles saudáveis, sem sintomas de comprometimento cognitivo. Os participantes foram novamente testados 7 e 28 d após o teste inicial. O tamanho do efeito entre o escore médio no início e em 7 e 28 d foi avaliada utilizando estatística d de Cohen. O efeito observado na prática modesta 7 d (d = 0,35) foi eliminado por 28 d (d = 0), o que indica que não houve efeito demonstrável prática por este intervalo.

foi encontrado um alto grau de confiabilidade entre 4Mdesempenho T no início do estudo e teste novamente. O coeficiente intraclasse medida média foi de 0,808 (IC 95% 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) e 0,641 (IC 95% -0,115 - 0.862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) em 7 e 28 d, respectivamente. A diferença média de pontuação no teste foi de 0,71 ± 1,52 e 0 ± 2,24 aos 7 e 28 d, respectivamente.

A estabilidade ea confiabilidade da 4MT em participantes paciente será avaliado nos próximos estudos, de maior escala.

Discussão

A 4 Montanhas Test (4MT) é um pequeno teste de memória espacial alocêntrica que é sensível à predementia AD em pacientes que apresentam MCI. Na sequência de estudos anteriores que mostram que este teste pode diferenciar entre actividades relacionadas com DA e demência-AD não relacionadas com ^{18, 19,} dezenas 4Mt diferiu significativamente entre os grupos de pacientes MCI com e sem CSF provas biomarcador de AD, que foram de outra forma compensada em termos de dados demográficos, duração dos sintomas, o QI pré-mórbido e desempenho em testes neuropsychometric geral. De particular interesse, não houve diferença significativa entre os grupos 2 MCI em termos de Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) desempenho. O TAAVR é um teste amplamente utilizada da memória episódica, considerados como tendo alta sensibilidade de diagnóstico para a AD precoce, citado como um dos testes cognitivos adequados para uso no diagnóstico de MCI devido a ³ AD. A capacidade de teste 4MT para detectar a presença da doença de Alzheimer precoce é ainda ilustrada pelosmedidas de sensibilidade e especificidade do teste. Uma pontuação 4MT de 8/15 ou abaixo foi associada com uma sensibilidade de diagnóstico de 100% e especificidade de 78% para a detecção da doença de Alzheimer precoce em pacientes MCI, como demonstrado pela evidência biomarcador da AD. A área relacionada sob a curva Receiver Operating Characteristic foi de 0,93.

pontuações 4MT correlacionadas com o volume do hipocampo (r = 0,42) e com a espessura cortical dos precuneus (r = 0,55), consistente com a perspectiva de que alocêntrica memória espacial em seres humanos é auxiliada por uma rede funcional que engloba o hipocampo e o precuneus. Estudos tarefa livre de fMRI mostram que o hipocampo e precuneus representam centros altamente interligados dentro de uma "rede de modo padrão" subjacente memória espacial e episódica ^{39, 40} e as conclusões deste estudo recente estão em consonância com a vulnerabilidade da rede para o início de AD ⁴¹ .

Tomados em conjunto, os resultados obtidosa partir de vários estudos envolvendo pacientes com MCI e AD provar o princípio de que o 4MT é um teste sensível para predementia AD. O potencial valor acrescentado deste teste é realçada pelas observações neste trabalho recente que nem o volume do hipocampo, considerada um biomarcador de AD, ou teste de memória episódica com o RAVLT, foram capazes de discriminar entre pacientes com CCL, com e sem evidência de subjacente DE ANÚNCIOS. Mais estudos de maior escala que envolvem a 4MT estão actualmente em curso que irá abordar a principal limitação deste estudo que se relaciona ao seu tamanho relativamente pequeno da amostra. Estes incluem estudos longitudinais que avaliam a capacidade de desempenho 4MT para prever conversão de MCI para a demência e estudos longitudinais em idosos assintomáticos para determinar se o desempenho 4MT prejudicada pode anunciar subsequente declínio cognitivo relacionado com o AD. DA versus estudos de especificidade não-AD irá abordar a questão da confiabilidade teste-reteste em pacientes em vez de controles, como descrito in este papel.

As etapas críticas de aplicação do teste
O teste é simples de administrar, mas é preciso ter cuidado para fornecer instruções e práticas precisas. Em particular, o trabalho piloto com a tarefa sugere que a redacção das instruções é importante, pois a natureza alocêntrica (-view independente) da tarefa de reconhecimento pode parecer estranho. Os participantes podem ter interpretações idiossincráticas de termos como "cena", "imagem", "paisagem", mas eles entendem a frase "mesmo lugar" para englobar pontos de vista alternativos. Um passo crítico no protocolo é garantir que este elemento da instrução tem sido entendido antes de progredir a partir da prática de itens de teste.

Os resultados sugerem que o teste é selectivamente sensível a patologia do hipocampo, mas, em princípio, o desempenho pode também ser limitado pela cooperação do paciente, de motivação e de atenção (como afectado por depressão ou ansiedade, fou exemplo), por sua compreensão das instruções e potencialmente por danos a outras regiões do cérebro envolvidas na visão e memória espacial alocêntrica. É importante, portanto, que os participantes do teste são motivados e atentos e que inclusio / critérios de exclusão e medidas de acompanhamento são suficientes para excluir explicações alternativas para o mau desempenho.

modificação teste
O 4MT agora está sendo usado como uma medida de resultado para estudos interventivos de anti-AD drogas, aplicado a pessoas antes do início da demência. Tendo em vista a necessidade de testes repetidos, uma forma de 15 itens suplente do teste, pareados por dificuldade de teste com o teste de 15 itens utilizados em 3 estudos, já foi gerado, não obstante a boa confiabilidade teste-reteste da estímulos atual . Outros testes alternativo da versão de 15 itens de correspondência de dificuldade estão actualmente a ser desenvolvidos, a fim de facilitar a múltiplos testes repetidos dentro de futuros estudos longitudinais e tensaios ratamento.

podem ser adoptadas várias modificações para o protocolo descrito acima. Nos estudos clínicos publicados, os pacientes e controles foram testados com um teste de memória topográfica de 15 itens. Para fins de pesquisa de outras versões da tarefa pode ser útil. Perceptual (imagem de amostra permanece visível durante a correspondência) e não-espaciais variantes (em que os participantes correspondem condições textura, meteorológicas e de luminosidade, em vez de organização espacial) da tarefa foram utilizados para comparação com a memória topográfica ^10, que pode permitir a detecção de motivação confusão ou questões de percepção. Em estudos não clínicos com exclusivamente participantes saudáveis ²¹ pode ser utilizado um 30-item de teste de memória topográfica mais desafiador.

Limitações da técnica
A aplicação bem sucedida da função visual 4MT requer que seja suficientemente intacta de perceber os estímulos de teste.

em conconclusão, o 4MT tem várias vantagens operacionais que favorecem seu uso como um teste de diagnóstico para a pré-demência AD na prática clínica de rotina. Especificamente, a sua brevidade, facilidade de administração e a natureza não invasiva permite que ele seja utilizado em não especializado, bem como especialista, cenários clínicos. Tendo em conta estas vantagens, o trabalho em curso está a estudar a viabilidade de aplicar este teste para maiores coortes de pacientes provenientes de clínicas de memória com base na comunidade e clínicas hospitalares, com acompanhamento prolongado para determinar a capacidade do 4MT para prever a conversão de MCI à demência . A prestação do 4MT em formato electrónico facilitará a adoção generalizada prevista para este teste como uma ferramenta de diagnóstico clínico.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo

Nome	Empresa	Número de catálogo	Comentários
		do Teste das Quatro Montanhas	Disponível através do Professor Neil Burgess e do Dr. Tom Hartley. O livreto de teste pode ser montado usando um arquivo A4 ou similar.
		de respostas do Teste das Quatro Montanhas	Disponível através do Professor Neil Burgess e do Dr. Tom Hartley. A folha de respostas é usada para registrar a resposta e o tempo de resposta do participante e, em seguida, gerar totais brutos.