Artigo de método

Drogas Repurposing Hipótese Geração Usando o "RE: Drogas finos" System

DOI:

10.3791/54948

⸱

11 de dezembro de 2016

 ,  ,  , 
1Department of Biomedical Informatics, The Ohio State University, 2Research Information Solutions and Innovation, The Research Institute at Nationwide Children’s Hospital

Neste artigo

Resumo

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Aqui descrevemos um protocolo usando a ferramenta de geração de hipóteses de reaproveitamento de medicamentos baseada na web: "RE:fine Drugs". Este protocolo pode ser modificado de acordo com as preferências de um usuário no nível do tipo de consulta (gene, medicamento ou doença) e/ou na gama de opções avançadas disponíveis.

Resumo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

A promessa do reaproveitamento de medicamentos é que os medicamentos existentes podem ser usados para novas indicações de doenças, a fim de reduzir os altos custos e o tempo de aprovação. O objetivo dos métodos computacionais para reaproveitamento de medicamentos é permitir soluções para uma descoberta de medicamentos mais segura, barata e rápida. Para esse fim, desenvolvemos um novo método que integra dados genéticos e de fenótipos clínicos de estudos GWAS e PheWAS em larga escala com informações detalhadas sobre o conceito de tríades trânsitos Droga-Gene-Doença. Criamos o "RE:fine Drugs", um painel interativo disponível gratuitamente que automatiza pesquisas baseadas em genes, doenças e medicamentos para identificar candidatos a reaproveitamento de medicamentos. Esta ferramenta baseada na web oferece suporte a uma interface amigável que inclui uma variedade de opções avançadas de pesquisa e exportação. Os resultados podem ser priorizados de várias maneiras, incluindo, mas não se limitando a, suporte da literatura biomédica, força e significância estatística das associações GWAS e/ou PheWas, indicações de doenças e alvos moleculares de drogas. Aqui disponibilizamos um protocolo que ilustra as funcionalidades disponíveis no sistema "RE:fine Drugs" e explora as diferentes opções avançadas através de um estudo de caso.

Introdução

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Os processos caros e ineficientes associados com abordagens de descoberta de drogas tradicionais, incluindo drogas de alto rendimento e de triagem composto de chumbo, estão contribuindo para os atrasos na tradução de descobertas da investigação em terapias para pacientes 1,2. Uma média de 1 bilhão de dólares e 15-20 anos é necessário para trazer uma nova droga da bancada à cabeceira 3. Além disso, 52% dos medicamentos falham durante o desenvolvimento na fase 1 de ensaios clínicos, e apenas 25% de compostos que entram fase 2 prosseguir em plena fase 3 estudos clínicos 4. O objetivo do reaproveitamento de drogas ou reposicionamento de drogas é renovar drogas falharam e / ou encontrar novas indicações para medicamentos aprovados, a fim de oferecer novas terapias para pacientes mais rápido e com uma maior taxa de sucesso. Reaproveitamento de drogas pode diminuir o cronograma para tornar os medicamentos disponíveis para uso em pacientes de 3-12 anos 5. aplicações médicas importantes para reaproveitamento de drogas incluem: doenças com Prognos pobresé e baixas taxas de sobrevivência, doenças resistentes aos medicamentos, áreas de investigação das doenças subfinanciados e populações pobres e carentes do paciente.

Reaproveitamento de drogas computacional é definida como o processo de criação e validação de fluxos de trabalho automatizados que podem gerar hipóteses para novas indicações para um candidato de drogas 6. Existentes métodos de reaproveitamento de drogas computacionais foram categorizados com base em alvo, baseada no conhecimento, com base em assinatura, baseado em rede, e com base segmentada-mecanismo, e pode ser orientada a partir de genes, doenças ou drogas perspectivas. Além disso, abordagens computacionais pode acelerar mais uma prova de conceito experimentos de validação e estudos clínicos de pequena escala para a droga candidatos reaproveitado 7. Temos relatado anteriormente em "RE: Drogas finos", uma ferramenta disponível gratuitamente, interativa baseada na web para reaproveitamento de drogas geração de hipóteses baseado na teoria transitiva de relações Drogas Gene-doença 8. O g globaloal deste método é integrar sistematicamente diversos tipos de drogas, genéticas e clínicas de dados para permitir a droga redefinição de objetivos para os usuários de diversas comunidades, incluindo clínicas, indústria e as comunidades reguladoras. Os métodos fundamentais para este sistema foram anteriormente relatados para o uso de estudo genômico de associação (GWAS) e dados de estudo de associação do phenome (PheWAS) em drogas Repurposing pesquisas 9,10. A nova combinação destes tipos de dados distingue a WebTool de outros métodos baseados em 6,11 alvo.

O RE: sistema de Drogas fina atualmente contém 60,911 hipóteses reaproveitamento de drogas cobrindo 916 drogas, 567 genes e 1.770 doenças. O WebTool fornece uma interface amigável para os investigadores a procurar interativamente hipóteses Repurposing drogas e priorizá-los usando diversos critérios. Por exemplo, os usuários podem filtrar hipóteses Repurposing droga com suporte na literatura biomédica e de ensaios clínicos Database, p-valores significativos, odds ratio de associação ou por indicações específicas. O único requisito para este sistema é o acesso à Internet.

Protocolo

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1. Termos início de Consultas de Gene, drogas ou doença

  1. Acesse a página inicial para "RE: Drogas finos" no seguinte link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Comece digitando um termo de consulta na barra de pesquisa de qualquer uma das seguintes três categorias: drogas (nome genérico), doença (nova indicação doença) ou gene (símbolo oficial do gene HGNC).
  2. Filtrar a função de pesquisa bar para incluir apenas "nome do medicamento", "Doença de New Indicação", "símbolo do gene" ou "all" categorias. A barra de pesquisa inclui uma função de auto-suficiência para as entradas de consulta.
  3. Coloque em uma palavra-chave e clique no botão "Pesquisar". Classificar a tabela de resultados por qualquer uma das seguintes colunas: "Drogas", "Indicação Registered", "P-Value", "P-valor ajustado", "Odds Ratio", "Estudo", "New Indicação", "Drogas Banco Indicação "," # de Medline Abstracts "," # do CLITrial Registry téc- "," potencial "," SNP "," Gene "ou" ação ".
  4. Navegue até a opção de busca avançada, a fim de habilitar o recurso de informação sobre a droga. Clique no ícone na coluna "Info" para um determinado medicamento. Observar uma página que lista a toda a informação correspondente incluindo p-Value para a associação, nome da doença, nome do medicamento, detalhes Gene (NCBI ligação Gene) e detalhes de Drogas (link drugbank).

2. Exploração de Opções Avançadas

  1. Clique no botão "Avançado" localizado no lado direito da página, e são fornecidos várias opções para refinar ainda mais os resultados. As opções avançadas de pesquisa incluem modificações para o seguinte: droga, associação, doença, potencial, gene e ação.
  2. Exportação tabelas de resultados, clicando no botão "Exportar" no lado direito da página. Clique no botão "Simples", a fim de dobrar para baixo a janela de pesquisa avançada.
  3. Sob a guia Avançado opção "droga", especifique uma indicação determinado medicamento ou um nome de medicamento adicional para filtrar os resultados.
  4. Sob a guia "associação", resultados do filtro por o nível de significância P-Value, P-Valor Ajustado com FDR, tamanho do efeito (Odds Ratio), e / ou estudo do tipo (GWAS, PheWAS ou ambos).
  5. Sob a guia "doença", especifique uma certa descrição da doença para a nova utilização prevista.
  6. No separador "potencial", resultados de filtro de acordo com qualquer um dos seguintes critérios: (i) se a indicação da droga está contida na base de dados drugbank, (ii) número de resumos Medline com co-ocorrência da droga e da doença, ( iii) número de entradas de banco de dados ClinicalTrials.gov com co-ocorrência de droga e a doença e (iv) Repurposing Potencial.
    NOTA: A opção Potencial Repurposing descreve a novidade da descoberta: (i) Conhecido: relacionamento já existe no banco de dados drugbank, (ii) Fortemente apoiada: Algum apoio, tanto do registro de ensaios clínicos e os resumos Medline, (iii) Provável: algum apoio em qualquer registro de ensaio clínico ou os resumos Medline e (iv) Novel: nenhuma evidência no registro de ensaios clínicos nem em resumos Medline.
  7. Sob a guia "gene", digite um identificador SNP ou símbolo do gene para filtrar os resultados por genes alvo de drogas específicas.
  8. Sob a guia "ação", especifique o tipo de ação de drogas contra o alvo (s) de drogas, incluindo agonista, antagonista, outro, desconhecido ou todos (fonte: Banco de dados drugbank).

Resultados

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Neste exemplo, o gene "IL2RB" foi introduzido como uma consulta à base de gene, e foi automaticamente reconhecido como tal pela função auto-fill (Figura 1). As hipóteses Repurposing doze drogas para o gene IL2RB são retornados, como mostrado na Figura 2. Página de informações detalhadas para uma determinada hipótese de reaproveitamento de drogas ", daclizumab", neste caso, é fornecida a partir da coluna "Info" (Figura 3). Os resultados foram filtrados no separador de droga foi de todos os resultados correspondentes à droga "daclizumab", como mostrado na Figura 4. A Figura 5 mostra apenas os medicamentos com indicação conhecida para o "transplante" termo doença (fonte: Banco de dados drugbank). A guia associação permite ao usuário filtrar SNP-fenótipo relações de significância estatística (P-valor) e tamanho do efeito genético (odds ratio), definido como a relação entre as chances de presence da doença em indivíduos com um genótipo específico (SNP alelo) sobre as probabilidades de presença da doença em indivíduos sem o alelo SNP. A Figura 6 mostra os resultados filtrados sob o separador associação dentro do intervalo P-Valor de 0,000001-0,05. A Figura 7 mostra hipóteses Repurposing drogas específicas para "asma" com base nas novas indicações que encontramos no estudo. A figura 8 mostra resultados sob a guia potencial para filtrar por um número mínimo de 5 resumos Medline contendo um co-ocorrência de termos de drogas e doenças. Neste exemplo, todas as drogas resultados sob a guia de genes são dirigidos para o gene "IL2RB", correspondente à duração da consulta original (Figura 9). Finalmente, a Figura 10 mostra os resultados filtrados sob a guia "ação" para retornar todos os fármacos que actuam como agonistas no gene IL2RB.

figure-results-1 Figura 1: A RE: Drogas finas painel interativo homepage. Os usuários podem iniciar uma consulta digitando um nome do medicamento, nova indicação doença ou símbolo do gene. Os links também são fornecidos para os documentos de referência GWAS e PheWAS que descrevem metodologias para gerar hipóteses Repurposing drogas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 2: A função Auto-suficiência para as entradas de consulta. Como um exemplo, o termo gene de consulta "IL2RB" foi reconhecido automaticamente como um termo gene. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.


Figura 3: Drogas repurposing tabela de resultados produzido a partir de uma consulta à base de gene (por exemplo, IL2RB). Doze hipóteses reaproveitamento de drogas para o gene IL2RB são produzidos. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 4: Página de Informações para drogas individuais de página de resultados. Ao clicar no ícone da coluna "Info" mostra informações detalhadas para o daclizumab drogas. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.


Figura 5: opção de pesquisa avançada na guia de drogas para filtrar por uma droga específica. Neste exemplo, três resultados são apresentados para o daclizumab droga. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 6: opção de pesquisa avançada na guia de drogas para filtrar por uma indicação de doença específica do banco de dados drugbank. Todos os medicamentos com uma indicação conhecida para o termo "transplante" doença são mostrados. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.


Figura 7: opção de pesquisa avançada no separador associação para filtrar por nível de significância. Neste caso, oito resultados são fornecidos cujo nível de significância associação cai dentro do intervalo P-Valor de 0.000001 a 0,05. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 8: opção de pesquisa avançada na guia doença para filtrar por uma indicação de doença específica extraímos neste estudo. Neste exemplo, quatro resultados são mostrados para a asma como uma nova indicação de doença utilização. Por favor clique aqui para ver uma versi maioresem dessa figura.

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Figura 9: opção de pesquisa avançada na guia potencial para filtrar por um co-ocorrência de termos de drogas e doenças em resumos Medline. Neste exemplo, quatro resultados são mostrados que são apoiados por um número mínimo de 5 resumos Medline contendo um co-ocorrência de termos de drogas e doenças. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

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Figura 10: opções de pesquisa avançada na guia gene para filtrar por um símbolo gene específico, onde todos os resultados correspondem ao gene IL2RB utilizado para a consulta original. Neste exemplo, os resultados de todas as drogassob a guia gene são direcionados para o gene "IL2RB", correspondente à duração da consulta original. Opção de pesquisa avançada na guia ação para filtrar por apenas drogas agonistas. Neste exemplo, seis resultados são devolvidos para todos os fármacos que actuam como agonistas no gene IL2RB. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Discussão

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O protocolo descrito aqui para o painel interativo RE:fine Drugs pode ser modificado de diferentes maneiras de acordo com as preferências do usuário. Este método integra exclusivamente dados GWAS e PheWAS como um novo paradigma subjacente à geração de hipóteses de reaproveitamento de medicamentos. Especificamente, este sistema fornece acesso a 52.966 associações PheWAS e 7.945 associações GWAS com opções avançadas para filtrar os resultados por tipo de estudo, tamanho do efeito e/ou nível de significância. Outra vantagem desse método em relação às ferramentas computacionais de reaproveitamento de medicamentos existentes é que as consultas podem ser feitas a partir de perspectivas de medicamentos, genes ou doenças.

Existem várias limitações para este método. Atualmente, os dados do PheWAS são limitados principalmente à população de pacientes adultos de cinco instituições contidas na rede Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) com idade média de 69,5 anos 12. Além disso, o recurso "potencial de reaproveitamento" usa a coocorrência de termos de pesquisa em resumos do Medline como um de seus critérios. É bem sabido que os métodos de mineração de texto usando co-ocorrência têm limitações em relação à estrutura sintática e ao viés da literatura. Assim, recomendamos que esse recurso seja usado como ponto de partida para explorar a potencial novidade e/ou evidência que apóia hipóteses específicas de reaproveitamento de medicamentos e recomendar investigações adicionais na literatura biomédica e nos bancos de dados de ensaios clínicos.

As direções futuras para este trabalho não descrito aqui seriam estender esse banco de dados para fontes adicionais de dados GWAS e PheWAS à medida que se tornassem disponíveis. Esforços semelhantes para traduzir sistematicamente os resultados de estudos GWAS em larga escala em hipóteses de reaproveitamento de medicamentos foram publicados anteriormente 9,13-14. Pode ser útil comparar esses diferentes fluxos de trabalho para prever candidatos a medicamentos a partir de dados GWAS em estudos futuros. Além disso, existem vários outros métodos para gerar computacionalmente hipóteses de reaproveitamento de medicamentos de diferentes fontes de dados, incluindo: genômica, transcriptômica, estruturas químicas, perfis de efeitos colaterais de medicamentos, conforme resumido anteriormente 6,11. Avanços metodológicos futuros também podem incluir a automação de previsões de combinação de medicamentos e o fornecimento de informações sobre a toxicidade de medicamentos para orientar estudos de acompanhamento para candidatos a medicamentos.

Além disso, as hipóteses geradas a partir do RE:fine Drugs podem ser validadas usando registros eletrônicos de saúde, antes de iniciar os ensaios clínicos 15. Finalmente, estudos futuros serão necessários para comparar este sistema com outros métodos de reaproveitamento de medicamentos baseados em alvos.

Divulgações

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Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

Agradecimentos

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Este trabalho foi parcialmente apoiado pelo National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) para o Centro de Ciências Clínicas e Translacionais da Ohio State University (CCTS) e a National Library Of Medicine sob o número de prêmio T15LM011270.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
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Acesse a página inicial de " RE: Drogas Finas" no seguinte link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. n/an/a Oúnico requisito para este sistema é o acesso à Internet

Referências

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