Artigo de método

Uma bateria de testes informatizados para estudar os efeitos farmacodinâmicos no sistema nervoso Central de drogas colinérgicas em fase inicial de desenvolvimento de drogas

DOI:

10.3791/56569

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11 de fevereiro de 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Centre for Human Drug Research (CHDR), Leiden

Neste artigo

Resumo

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Uma validado bateria informatizada de testes neuropsicológicos e neurofisiológicos é usada para estudar os efeitos farmacodinâmicos no sistema nervoso central de drogas recentemente desenvolvidos na fase inicial de desenvolvimento. Para demonstrar a bateria de testes, são descritos os efeitos agudos de mecamylamine e a reversão destes efeitos por duas drogas do agonista.

Resumo

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Investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos em uma fase inicial de pesquisa de drogas do sistema nervoso central (SNC) pode fornecer informações valiosas para o desenvolvimento de novos compostos. Uma bateria completamente validada e informatizada de testes neuropsicológicos e neurofisiológicos mostrou ser sensível para detectar efeitos induzido de vários compostos novos e existentes. A bateria de testes abrange os principais domínios de CNS, que têm sido mostrados para responder aos efeitos da droga e podem ser administrados repetidamente após a administração de drogas para caracterizar o perfil de concentração-efeito de uma droga.

Os testes padrão na bateria são movimentos oculares sacádicos, o movimento suave da perseguição ocular, a Bowdle escala analógica visual (VAS), o Bond e Lader VAS, balanço do corpo, controle adaptativo, aprendizagem verbal visual e Eletroencefalografia quantitativa (qEEG). No entanto, a bateria de testes é adaptável em natureza, o que significa que pode ser composta e ajustado com vontade de investigar classes de drogas específicas, ou até mesmo específicos receptores de testes.

Mostrar os efeitos de novos medicamentos colinérgicos, projetados para ter um resultado pro-cognitiva tem sido difícil. O modelo de desafio farmacológico é uma ferramenta para início à prova-de-farmacologia. Aqui, uma droga comercializada é usada para induzir sintomas de doença, como temporários e reversíveis em indivíduos saudáveis, através de um mecanismo farmacológico relacionados à doença é direcionado como indicação para o novo composto. A bateria de teste foi implementada para investigar o potencial de mecamylamine de antagonista do receptor nicotínico para ser usado como um modelo de desafio para a disfunção colinérgico, como visto em doenças neurodegenerativas.

Um agravamento das pontuações de forma dose-dependente sobre o teste de aprendizagem verbal visual (VVLT; um teste de habilidades de aprendizagem e memória) e o teste de rastreamento adaptativo (uma medida de controle visuomotoras e excitação), em particular, mostrou que a bateria de teste é sensível para mostrar o efeito farmacodinâmico agudo após a administração de drogas anticolinérgicas.

Introdução

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Com a expectativa de vida humana também aumento constante ao longo do último século, a prevalência e incidência de doenças do cérebro do envelhecimento, tais como demência e outros processos neurodegenerativas, crescer. Em paralelo, o desenvolvimento de novas drogas para tratar estas doenças, portanto, está se expandindo. No entanto, muitos novos medicamentos destinados a ser ativo no SNC falharem chegar ao mercado devido à falta de efeitos centrais ou efeitos colaterais indesejados em fases posteriores do desenvolvimento de drogas1. Na fase tradicional 1 estudos os objectivos são obter informação sobre a farmacocinética, ou seja, o efeito que o corpo humano tem sobre a droga (por exemplo, metabolismo), bem como a segurança e tolerabilidade da nova droga. Início prova do efeito farmacodinâmico (o efeito que a droga tem sobre o corpo), no entanto, pode ser ainda mais importante nas decisões sobre a avançar no desenvolvimento clínico de um novo composto e pode ajudar a evitar decisões errôneas com consequências no mais tarde fases do processo de desenvolvimento2.

Nas últimas duas décadas, o centro para pesquisa de drogas humana (CHDR) desenvolveu-se uma bateria de testes informatizados das medições neurofisiológicas e neuropsicológicos sensíveis aos efeitos do CNS de drogas. Esta bateria de teste é usada várias vezes ao longo do dia para medir efeitos farmacodinâmicos de um novo composto. Assim, fornece evidências da capacidade da droga para ter o efeito desejado, para penetrar a barreira hemato - encefálica e entrar no cérebro, ou a falta de um3. Também, os resultados de teste de bateria poderiam fornecer informações sobre o mecanismo de ação de um composto como os testes individuais correspondem a domínios específicos de drogas-responsivo CNS. Por exemplo, se os efeitos da nova droga são vistos no labirinto aprendendo o teste, que é um teste para a memória de trabalho visuo, isso poderia indicar que a droga atua nos receptores em partes do cérebro envolvida na memória de trabalho visuo. Além disso, a bateria de teste é utilizada para triagem de efeitos colaterais de CNS para compostos que não são projetados para trabalhar no SNC, e onde a ativação do CNS precisa ser descartada.

A bateria de testes é composta por um grande número de testes cognitivos e neurofisiológicos que foram mostrados para ser sensível para detectar os efeitos farmacodinâmicos da CNS ativo drogas3,4,5,6. A bateria de testes do núcleo é composto por seis domínios neuropsicológicos: funcionamento executivo, atenção, memória, capacidade de funcionamento ou coordenação, coordenação motora e efeitos subjetivos da droga. Os testes principais são: olho sacádicos movimento7, suave perseguição olho movimento8, o Bowdle VAS9, o Bond e Lader VAS10, balanço do corpo, rastreamento adaptativo11, aprendizagem verbal visual12e qEEG, que cobrir os principais domínios cognitivos e neurofisiológicos mencionados anteriormente. Estes testes foram mostrados para ser capaz de medir as mudanças nas funções de CNS como resultado da administração de vários tipos e classes de drogas (veja abaixo). A bateria pode ser administrada repetidamente (até 12 vezes após a administração de drogas) devido ao tempo de 30 minutos de administração total, que é essencial para caracterizar o perfil de concentração-efeito de uma droga. A bateria de testes pode ser expandida e ajustada com diferentes testes, vontade de investigar classes de drogas específicas, ou receptores específicos mesmo. A bateria de testes foi validada em uma vasta gama de drogas atuando em diferentes sistemas de CNS (por exemplo, benzodiazepínicos, antipsicóticos, etanol e canábis12,13,14,15 ,16,17,18,19,20,21) para ser capaz de provar confiantemente efeitos CNS relacionada com a droga.

Enquanto outros computadorizado baterias de teste existem (descrito por exemplo em Egerhazi et al . 22 e Underwood et al 23) e são amplamente utilizados em ensaios clínicos, a bateria de teste descrita neste documento destaca-se como não só inclui testes neuropsicológicos, como o VVLT e o Pedro Vieira, mas também neurofisiológicas medições (por exemplo, EEG, movimento dos olhos testes), combinando assim diferentes aspectos do cérebro funcionando em um teste bateria e melhor, refletindo a natureza multimodal do comportamento cognitivo. Além disso, como a bateria de testes é informatizada, os resultados do teste são gerados eletronicamente. Isso resulta em valores de resultado que são as mesmas quando usado em diferentes estudos pela equipe de pesquisa diferentes, permitindo a padronização dos resultados, bem como valores que são menos sujeita a erros em relação ao marcar à mão. Os arquivos de resultado podem ser facilmente carregados em sistemas de banco de dados eletrônico e podem ser usados para gerar relatórios intercalares dos efeitos farmacodinâmicos de novas drogas dentro de um dia.

Há pelo menos uma classe de drogas onde início prova do efeito farmacológico no cérebro tem sido difícil; as drogas colinérgicas (pro). Acetilcolina é um dos principais neurotransmissores do SNC e foi mostrada para jogar um papel chave na cognição, especificamente em processos como aprendizagem e memória de24,25. Por conseguinte, disfunção colinérgico é indicada para fundamentam processos neurodegenerativas como a doença de Alzheimer26. Novos compostos concebidos para melhorar o funcionamento cognitivo, como agonistas específicos de receptores muscarínicos e nicotínicos, estão entrando de estudos clínicos.

Como estudos de fase inicial são geralmente realizados em indivíduos saudáveis, muitas vezes jovens que cognitivamente executam em um nível normal, é difícil estudar ou mesmo mostrar a prova dos efeitos farmacodinâmicos de um novo medicamento destinado a tratar de declínio cognitivo em pacientes com uma doença de o cérebro.

O nosso grupo, portanto, desenvolveu uma ferramenta que pode ser usada para demonstrar a prova inicial da farmacologia de uma nova droga: o modelo de desafio farmacológico. Uma droga já aprovada e comercializada é usada para induzir sintomas de doença, como temporários e reversíveis em indivíduos saudáveis, através de um mecanismo farmacológico relacionados à doença é direcionado como indicação para o novo composto. Na maioria dos casos, este efeito é um efeito colateral indesejado da droga, resultantes da ativação dos receptores em um local diferente no corpo humano em comparação com o local onde a droga destina-se a trabalhar. Por exemplo, a escopolamina de antagonista de receptor de acetilcolina muscarínicos é usada para o tratamento de náuseas e vômitos devido à doença de movimento. Efeitos colaterais resultantes de antagonizar os receptores de acetilcolina muscarínicos no cérebro são os efeitos anticognitivos como atenção reduzida e memória, assemelhando-se a défices vistos na doença de Alzheimer,27.

Desde que a escopolamina é usada como um modelo de desafio de acetilcolina muscarínicos para induzir, como Alzheimer, ainda provisória, efeito cognitivo em indivíduos saudáveis27, CHDR tem desenvolvido e validado um modelo de desafio farmacológico com mecamylamine. Mecamylamine é um não-competitiva nicotínicos de acetilcolina receptor antagonista28 que resulta em disfunção colinérgico, isto é, transitórios déficits cognitivos, em homens jovens saudáveis29,30.

O acima mencionado teste computadorizado bateria tem sido usada para investigar o potencial de diferentes doses de mecamylamine para mostrar efeitos sobre os testes neurofisiológicos e cognitivos. A expectativa era que com o aumento da dose, os efeitos sobre os diferentes testes também aumentaria. Posteriormente estes efeitos foram relacionados com as concentrações plasmáticas da droga, resultando na plasma concentração-efeitos (farmacocinética farmacodinâmica) relação de mecamylamine29.

Os testes incorporados na concepção deste estudo foram escolhidos com base nos efeitos esperados, conhecidos desde a literatura e o farmacológico mecanismo de ação da mecamylamine sobre os receptores nicotínicos:

Teste de rastreamento adaptativo:

Essa é uma tarefa de controle de busca, para a medição da capacidade coordenação e atenção sustentada. Um círculo de dimensões conhecidas se move aleatoriamente sobre uma tela. O assunto deve tentar manter um ponto dentro do círculo em movimento, operando um joystick. Se este esforço for bem-sucedida, aumenta a velocidade do círculo em movimento. Por outro lado, a velocidade diminui se a cobaia não pode manter o ponto dentro do círculo. Em contraste com os métodos de rastreamento não adaptativo, isto leva a um desafio constante e individualmente adaptado ao longo do processo. O teste de rastreamento adaptativo utilizado foi desenvolvido por Hobbs & Strutt, de acordo com as especificações da Borland e Nicholson11.

Exercício suave e testes de movimentos sacádicos olho:

O uso de um computador para medição dos movimentos oculares sacádicos e suave perseguição foi originalmente descrito por Baloh et al 7e para exercício suave por Bittencourt et al . 8e tem sido extensivamente validado no CHDR por Van Steveninck et al 19 , 20 , 21 o assunto é necessário seguir uma fonte de luz com os olhos, que se move horizontalmente na tela a distância de 58 cm. A fonte de luz move-se continuamente para medição de exercício suave e salta de um lado para o outro para a medição dos movimentos oculares sacádicos.

Pedro Vieira:

Avaliação de sentimentos subjetivos de alerta, humor e tranquilidade foi realizada usando um conjunto de 16 linhas analógicas visuais conforme descrito por Norris (1971) e Bond e Lader10. Visuais analógicas escores dependem a capacidade dos sujeitos de semi quantificar um estado subjetivo. Visuais analógicas linhas consistem em segmentos de linha de 10 cm. O tema é apresentado com 16 linhas, 1 de cada vez, na tela do computador. Nas duas extremidades da linha, opondo-se duas palavras que representam os Estados mentais (por exemplo, feliz, triste, tenso – descontraído) são apresentados. Assuntos colocar uma marca um ponto na linha que melhor representa seu estado subjetivo correspondente à condição testada. O resultado é uma distância (mm) calculada a partir da marca na linha.

Balanço do corpo:

Proveniente de um potenciômetro, que é incorporado ao computador de bateria de teste, uma sequência de caracteres é usada para medir a estabilidade postural em um único plano, enquanto o assunto fica ainda com os olhos fechados (descrito em Domingos et al. 12).

VVLT:

A VVLT é uma palavra aprendizagem e memória teste, descrito mais detalhadamente de Haas et al 12 temas são apresentados com uma série de 30 palavras, um por um na tela do computador. As palavras devem ser pronunciadas e lembrado. Há três ensaios de retirada imediata, um adiado julgamento de recordação livre (ou seja, sem a apresentação das palavras depois de aproximadamente 20 min) e um processo de reconhecimento.

Categoria fármaco-EEG:

Para o padrão fármaco-EEG, eletrodos são limitados para os contatos sagital (Fz, Cz, Pz e Oz), dois eletrodos para gravação de movimentos oculares (canthi exterior) e um eléctrodo de terra colocado 2 cm acima do nasion. Alterações na amplitude das seguintes bandas de frequências são quantificadas pela análise de espectro (ou seja, transformação rápida de Fourier): ß-banda (13.5-35 Hz), γ-banda (48,9-35 Hz), α-banda (7,5-13,5 Hz) e θ- e δ-bandas (7,5 Hz ou menos).

Protocolo

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Cada estudo independente usando esta bateria de teste foi aprovado pelas comissões de ética independente, ou seja de qualquer 'médica Comitê de ética do centro médico universitário de Leiden', Leiden, Países Baixos, ou o ' Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek, Assen, na Holanda.

1. computadorizado teste bateria avaliações

Nota: A bateria de teste deve ser implementada em condições controladas (por exemplo, intensidade de luz, temperatura e ruído de fundo) para minimizar a influência de fatores exógenos sobre os resultados do sujeito. Testes que podem ser executadas repetidamente devem ser administrados pelo menos uma vez antes da administração de drogas para servir como linha de base. A Tabela de materiais fornece uma visão geral dos materiais e equipamentos para a bateria de testes.

  1. Teste de rastreamento adaptativo
    1. Ligue a alimentação do computador de teste de bateria e ligar o computador e telas.
    2. O assunto na frente da tela do computador (assunto) e joystick do assento.
    3. Verifique qual é a mão preferencial do assunto e ajustar de acordo com o joystick.
    4. Instrua o assunto para manter o joystick como uma caneta, com o braço descansando na mesa.
    5. Inicie o script de teste por meio do programa instalado.
    6. Preencha os detalhes solicitados como assunto e estudar o número.
    7. Execute o teste, clicando em 'Iniciar' na tela do assistente de teste.
    8. Monitorar o desempenho do sujeito na tela do assistente de teste e incentivar o assunto para manter o círculo em torno do ponto, se o assunto não pode exceder o fator de dificuldade 2.
  2. Movimentos oculares sacádicos e teste de exercício suave
    Nota: Os eletrodos do movimento de olho devem ser anexados aos locais especificados no protocolo de estudo clínico baseado o sistema 10-20 da Federação Internacional das sociedades de Eletroencefalografia e neurofisiologia clínica.
    1. Identifica o canto externo do olho direito (ou seja, o ângulo na extremidade exterior da fissura entre as pálpebras).
    2. Repita este procedimento para o olho esquerdo.
    3. Identifica o lugar para o eléctrodo de terra 2 cm acima do nasion (ou seja, a raiz do nariz).
    4. Esfregue cuidadosamente os sites dos eléctrodos de olho usando uma pele de algodão-limpe gel para medição bioelétrica de limpeza (ver passo 3.1) para diminuir a impedância da pele e usar uma vara de algodão-wisp.
    5. Tenha cuidado para não raspar a pele, mas não esfregue muito suavemente. Limpe o gel residual com uma gaze.
    6. Aplica os três eletrodos auto-adesivos em locais preparados.
    7. Ligue os fios aos eletrodos olho. Ponha a mão para trás a pressionar o botão do eletrodo para impedi-lo de empurrar para a pele.
    8. Direcionar os fios ao longo das orelhas sobre o ombro do assunto para evitar que os fios do enforcamento diante dos olhos.
    9. Ligue os três fios no medidor de impedância do eléctrodo.
    10. Verifique a impedância no visor: se a impedância é mais de 5 kΩ, verificar a qualidade do acessório-eletrodo.
    11. Ligue o assunto para o sistema de medição do movimento de olho, ligando todos os eletrodos para o telefector e conectar o cabo ao amplificador.
    12. Instrua o assunto Coloque a cabeça no encosto de cabeça e relaxar, a seguir a luz na tela, movendo os olhos e não mexer a cabeça.
    13. Inicie o script de teste por meio do programa instalado. Preencha os detalhes solicitados como assunto e estudar o número.
    14. Inicie o teste, pressionando a barra de espaços após a instrução 'ir' na tela do assistente de teste.
  3. VAS de Bond e Lader
    1. Instrua o sujeito a marcar como estão sentindo no momento usando o mouse para marcar a linha analógica visual apresentada na tela.
    2. Instrua o assunto que os pontos mais extremos na linha representam a mais extrema sensação imaginável.
    3. Inicie o script de teste por meio do programa instalado. Preencha os detalhes solicitados como assunto e estudar o número.
    4. Instrua o assunto para iniciar o teste, clicando o mouse.
  4. Balanço do corpo
    Nota: Assuntos devem usar sapatos durante este teste. Não há instruções ou outros estímulos são apresentados na tela do computador.
    1. Peça o assunto para ficar na frente do computador, com uma distância entre os pés de cerca de 10 cm e braços pendurados ao lado do corpo.
    2. Fixe o fio que se origina o potenciómetro embutido no computador de bateria de teste para a cintura do voluntário (por exemplo, o cinto ou calças) usando o clipe no final da sequência de caracteres.
    3. Ajustar a altura da mesa com o computador nele até que a sequência de caracteres é horizontal; um desvio máximo de 5 ° é aceitável. Peça o assunto para fechar os seus olhos.
    4. Inicie o script de teste por meio do programa instalado. Preencha os detalhes solicitados como assunto e estudar o número.
    5. Inicie o teste clicando em 'Iniciar corpo balançar amostragem sessão' na tela do computador do assistente teste.
  5. VVLT
    Nota: Voluntários não são permitidos para escrever palavras em qualquer momento durante o procedimento de teste todo.
    1. Instrua o assunto que durante a seguinte apresentação (visual) automática das palavras, o assunto deve citar as palavras quando eles aparecem e recordá-los, e que no final da lista, todas as palavras que são recordadas deve ser nomeada, cada palavra uma única vez.
    2. Inicie o script de teste por meio do programa instalado. Preencha os detalhes solicitados como assunto e estudar o número.
    3. Instrua o assunto para ler as instruções escritas, exibidas na tela.
    4. Dizer o tema que o teste será iniciado quando o assunto pressiona a barra de espaços.
    5. Registrar as palavras recall (correto, incorreto, e palavras mencionada várias vezes), clicando sobre as palavras recordadas na tela do assistente de teste.
  6. Categoria fármaco-EEG
    Nota: Os eléctrodos devem ser conectados aos locais especificados no protocolo, e locais são baseados no sistema 10-20 da Federação Internacional das sociedades de Eletroencefalografia e neurofisiologia clínica.
    1. Medir e identificar a localização exata dos eletrodos na cabeça do sujeito.
    2. Esfregue cuidadosamente o site usando uma vara de algodão-limpeza e pele, gel de limpeza para diminuir a impedância da pele. Tenha cuidado para não raspar a pele, mas não esfregue muito suavemente.
    3. Fique atrás do objeto e cole os eléctrodos sobre os locais limpos. Trabalhe de trás para a frente.
    4. Coloque a tampa do eletrodo através da caixa com colar e enxugar o restante atacando a tampa ao longo da borda da caixa.
      Nota: A tampa deve preenchida completamente, mas não sobrecarregado com colar.
    5. Pressione o eletrodo no site limpo, espalhando o cabelo do couro cabeludo, se necessário. Empurre o eletrodo na pele e cuidado que os cabelos tão pouco quanto possível são sob o eletrodo.
    6. Coloque o fio do eletrodo sobre o ombro do sujeito no colo do sujeito.
    7. Use um pequeno pedaço de cabelo para fixar o eletrodo com o colar (que aparece na abertura da tampa do eletrodo) e uma peça adicional do cabelo (em ângulo reto com a outra parte) com um pouco de pasta para corrigir ainda mais o eletrodo para a pele.
    8. Verificar se as impedâncias de eletrodo são inferiores a 5 kΩ e ajuste se necessário.
    9. Use fita para agregar os fios e para fixar o pacote para a roupa do sujeito.
    10. Prenda os fios de eletrodo para o equipamento de gravação.
    11. Abra o programa de EEG no computador.
    12. Instrua o assunto para relaxar e para não se mover ou falar para o período de medição.
    13. Instrua o sujeito a fechar os olhos do sujeito.
    14. Inicie o script de teste por meio do programa instalado.
AvaliaçãoDomínioDescriçãoValores de resultadoDetalhes
Teste de rastreamento adaptativoCoordenação visão-motor, vigilânciaUm círculo move-se aleatoriamente sobre a tela do computador. O assunto deve tentar manter um ponto dentro do círculo em movimento, operando um joystick. Se este esforço for bem-sucedida, aumenta a velocidade do círculo em movimento. A velocidade é reduzida se a cobaia não pode manter o ponto dentro do círculo.Porcentagem de tempo controlado corretamenteTempo de administração: 4 minutos
Teste de movimentos sacádicos olhoMovimentos oculares sacádicosO assunto é necessário seguir uma fonte de luz com apenas os olhos, que se move horizontalmente na tela a distância de 58 cm. A fonte de luz salta de um lado para o outro para a medição dos movimentos oculares sacádicos.Porcentagem de tempo os olhos do sujeito estão em perseguição suave do alvo, para cada velocidade do estímulo e para cada frequência do estímuloTempo de administração: 2 minutos.
Teste de exercício suavePerseguição suaveO assunto é necessário seguir uma fonte de luz com apenas os olhos, que se move horizontalmente na tela a distância de 58 cm. A fonte de luz move-se continuamente para medição de exercício suave.Velocidade de pico (graus/s), tempo de reação (s), salto tamanho (deg), deflexão sacádicos primário (deg) e Imprecisão (%) são calculados para cada movimento dos olhos sacádicosTempo de administração: 2 minutos.
Teste de oscilação do corpoControle postural em um aviãoO assunto é convidado a ficar parado, com os olhos fechados enquanto anexado ao medidor, por meio de um cabo. Os pés devem ser aproximadamente 10cm parte e as mãos numa posição relaxada, ao lado do corpo.Movimento antero-posterior em mmTempo de administração: 2 minutos.
Visual analógica escalas (B & L)Avaliação subjetiva de precaução, humor, calmaAssuntos são convidados a indicar como se sentem sobre um estado específico, clicando em uma linha de 100 mm, ladeado por dois adjetivos opostos (por exemplo, sonolento - acordado). O teste consiste de 16 itens (ou seja, linhas).Todas as partituras são medidas em milímetros, desde o início da linha do lado esquerdo até o ponto onde a marca produzida pelo sujeito cruza a linha. O resultado representa o adjetivo no lado direito da linha (por exemplo, uma maior pontuação em uma escala marcada acordada - sonolento indica que o sujeito se sente drowsier). Partituras compostas para os três domínios são computadas: o escore composto por atenção é composto por nove pontuações, humor de cinco e a serenidade de dois.Tempo de administração: 2 minutos.
Teste de aprendizagem verbal VisualAprendizagem, curto - e longo termo memória, recuperaçãoAssuntos são apresentados 30 palavras em três ensaios consecutivos de palavra, ou seja, a palavra teste de aprendizagem. Cada julgamento termina com uma recordação livre das palavras apresentadas (imediato Recall - um teste para determinar a aquisição e consolidação de informações). Aproximadamente 30 minutos após o início do primeiro julgamento, o assunto é convidado a recordar tantas palavras quanto possível (adiada Recall - este teste medidas activas recuperação da memória de longo prazo). Imediatamente depois, o assunto passa por um teste de reconhecimento de memória, que consiste em 15 apresentou palavras e 15 'desviadores' (reconhecimento atrasado - teste memória armazenamento).Por julgamento, registam-se um número correto, total número incorreto e total número total de quartos duplos. Para o julgamento de reconhecimento, total número correto, total número incorreto e tempo de reação (e SD de RT) são registrados.Tempo de administração: 10 minutos
Categoria fármaco-EEGatividade de EEG quantitativa, cerebralAssuntos são convidados a relaxar e, dependendo do protocolo manter seus olhos abertos ou fecharam.Para cada chumbo (chumbo frontal: frontal (Fz) - central (Cz), pista central : Cz - parietal (Pz), chumbo parietal : Pz - occipital (Oz)), análise de transformação de Fourier rápida é realizada para obter a soma de amplitudes na delta-(2-4 Hz), theta (4-7.5 Hz), alfa-(7.5-13,5 Hz), beta-(13.5-35 Hz) e gama-(35-48,9 Hz) frequência variaTempo de administração: 4 minutos

Tabela 1: Descrição e especificações das avaliações. Descrição dos detalhes dos testes individuais, incluindo uma descrição do domínio que é testado, o tempo de administração e variáveis de resultado específico.

Resultados

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As avaliações de bateria de teste computadorizado geram arquivos de dados padronizados e eletrônicos. Consulte a tabela 1 para as especificidades nos valores de resultado por teste.

A bateria de teste é usada principalmente em estudos de fase inicial clínico investigando os efeitos de novos compostos em comparação com um placebo (inativos) ou drogas (ativo) comparador. Portanto, o tratamento' fator' deve ser considerado na análise estatística dos dados. Uma avaliação pré-dose(ou seja, livre de drogas) deve ser executada para a maioria dos testes usados no protocolo, para servir como dados de base. O VVLT só pode ser executada em um ponto do tempo pós-dose (muitas vezes no tempo do ponto onde a concentração da droga é maior), sem medição pre-dose, os efeitos de aprendizagem e a interferência do processo de aprendizagem para a pré- dose e pós-dose listas de palavras diferentes são usadas. Como a maioria dos testes são realizadas várias vezes após a administração de drogas para caracterizar o perfil de tempo os efeitos da droga, o efeito do tempo deve ser considerado na análise estatística dos dados.

No protocolo aqui, os resultados foram analisados com uma análise de modelo misto de covariância (ANCOVA) com o assunto, assunto por tratamento e assunto pelo tempo como efeitos aleatórios; e tratamento, período de estudo e tratamento pelo tempo como efeitos fixos. O valor médio da linha de base por teste foi tomado como covariável, como foram realizadas medidas de base duas vezes para evitar a perda de dados de base se dentre as avaliações provou ser insuficiente. Antes de implementar o modelo misto, os dados foram inspecionados para a normalidade da distribuição por meio de parcelas de Q-Q. Se necessário, os dados seriam log-transformado para garantir a distribuição normal. A análise é feita usando a abordagem menos quadrada de meios (LSM), onde, por tratamento em análise uma estimativa da média é calculada pelo modelo (i.e., o LSM). O LSM não é igual à média de dados brutos para o tratamento, pois uma correção para baseline teve lugar, e valores ausentes foram estimadas pelo modelo e incluídos na análise.

A análise é apresentada em gráficos LSM, que são baseados nas estimativas da análise e são diferentes dos gráficos médios com base no perfil de tempo dados brutos. Como LSMs não tem desvios-padrão, os gráficos são feitos com barras de erro de intervalo de confiança de 95%. Para evitar a superlotação do gráfico, somente as barras de erro do tratamento com o mais alto valor são mostradas e do tratamento com o menor valor são mostradas abaixo.

Os efeitos farmacodinâmicos agudos de uma única dose oral de cloridrato de mecamylamine em 10 mg e 20 mg, uma infusão 15 min de 0,5 mg escopolamina hydrobromide e duplo placebo (oral e intravenosa) são mostrados na Figura 1 (mudança de linha de base gráfico LSM). Como o VVLT é realizado apenas uma vez pós-dose, os dados VVLT são mostrados em forma de caixa-enredo tradicional, com diferentes caixas por tratamento (ver Figura 2).

O protocolo descrito neste documento é parte de um estudo maior, descrito na literatura publicada29,30 e uma imprensa em publicaram o artigo. Os resultados descritos abaixo são um exemplo dos resultados de dois testes de bateria informatizada, em 12 jovens masculinos indivíduos saudáveis, em um design de cruzado de quatro vias. Para mais detalhes sobre o estudo, por favor veja Baakman et al 30

Como esperado, o desempenho no teste de rastreamento adaptativo (a porcentagem corretamente controlada) foi influenciado negativamente pela administração de antagonistas colinérgicos mecamylamine e escopolamina. Ambos o mecamylamine 20 mg e os tratamentos de escopolamina 0,5 mg pioraram significativamente a pontuação em relação à administração de placebo. O efeito global do tratamento foi F = 43.25 (3,33), p < 0,0001, a diferença de 20 mg estimado mecamylamine foi-2.06% corretamente controlado (intervalo de confiança de 95% [IC]:-3.97,-0.15) com um p = 0.0355 e a diferença de escopolamina estimada foi-10.4% corretamente controlado (intervalo de confiança de 95% [IC]:-12.4,-8.39) com p < 0,0001.

Quando se olha para o VVLT, administrado uma vez pós-dose a +3,5 h para ensaios de retirada imediata e + 5 h para o atraso e ensaios de reconhecimento, todos os tratamentos induzido um desempenho mais pobre (ou seja, menos palavras lembrado) sobre o terceiro julgamento de retirada imediata e o julgamento de recordação retardada (efeito de tratamento global foi F = (3,33) 15.17, p < 0,0001 para a retirada imediata terceiro julgamento e F = 9.98 (3,34), p < 0,0001 para o julgamento de recordação retardada). As duas doses de mecamylamine mostraram que uma dose relacionados ao efeito em que a dose de 20 mg mostrou uma diminuição maior no número total corretamente a recordou em comparação com placebo, do que a dose de 10 mg em comparação com placebo. Para o terceiro julgamento retirada imediata, os resultados são: nas palavras de média-2.7 (intervalo de confiança de 95% [IC]:-5.1,-0.3), p = 0.0286 para a administração de mecamylamine 10 mg e nas palavras de média-3.6 (95% CI:-5.9,-1.4), p = 0,0025 para a 20 mg mecamylamine administração. Para o julgamento de recordação retardada, os resultados são: nas palavras de média-3.1 (intervalo de confiança de 95% [IC]:-5.8,-0.4), p = 0.0259 para a administração de mecamylamine 10 mg e nas palavras de média-3.8 (intervalo de confiança de 95% [IC]:-6.4, -1,2), p = 0.0051 para a administração de 20 mg mecamylamine. Administração da escopolamina 0,5 mg mostrou ainda mais fortes efeitos negativos sobre a recordação da palavra: nas palavras de média-7.7 (intervalo de confiança de 95% [IC]:-10.1,-5.4), p < 0,0001 para o terceiro julgamento retirada imediata e em palavras de média-7.1 (95% de confiança intervalo [IC]:-9.8,-4.5), p < 0,0001 para o julgamento de recordação retardada, tudo em comparação com placebo.

Administração da Escopolamina em indivíduos saudáveis é conhecida por induzir grandes efeitos negativos nos resultados de testes cognitivos, como por exemplo, foi descrito em um grande estudo em 90 indivíduos masculinos saudáveis6. Os resultados acima descritos mostram que os testes da bateria informatizada também foram capazes de mostrar este efeito anticognitivo significativo de escopolamina 0,5 mg administrada por via intravenosa. Em matéria de administração de mecamylamine, literatura relata que doses mais baixas de até 20 mg induzem efeitos negativos nos resultados do teste cognitivo31,32,33, mesmo que o efeito real é muito menor em comparação com o efeito de escopolamina30, que também é evidente a partir dos resultados no presente protocolo.

Esses resultados mostram que os testes da bateria teste computadorizado são sensíveis para mostrar efeitos farmacodinâmicos agudos após administrações única das drogas anticolinérgicas investigadas. Os testes podem diferenciar entre a administração do placebo e drogas, e mais importante, podem diferenciar entre a escopolamina antagonista muscarínico e o antagonista nicotínico mecamylamine. Estes efeitos são mostrados repetidamente em vários testes, evidentes a partir dos resultados estatísticos e gráficos semelhantes com resultados de testes (dados apresentados em Baakman et al 30).

figure-results-1
Figura 1: efeito do placebo, mecamylamine oral de 10 mg e 20 mg e escopolamina intravenosa 0,5 mg sobre o teste de rastreamento adaptativo em 12 homens jovens saudáveis. Curso de tempo de média valores (e SD para contagens de maiores e menores) para o teste de rastreamento adaptativo, medidos nos vários pontos de tempo após a administração de drogas (em t = 0), mudança de dados de base para 12 indivíduos masculinos saudáveis. Corretamente controlado é o percentual de apresentado no eixo y, time ponto pós-dose é apresentado no eixo x, com resultados de placebo (oral e intravenosa) dobro (círculo cinzento), 10 mg mecamylamine resultados (magenta quadrado), 20mg mecamylamine resultados (verde triângulos) e 0,5 mg escopolamina (diamantes azuis). Esta figura foi modificada de Baakman et al . 30 Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-results-2
Figura 2: efeito do placebo, mecamylamine oral de 10 mg e 20 mg e escopolamina intravenosa 0,5 mg sobre o teste de aprendizagem verbal visual em 12 homens jovens saudáveis. Boxplot resultados do VVLT adiado julgamento de reconhecimento (figura à esquerda) e julgamento retirada imediata em terceiro lugar, com o número de palavras lembradas corretamente no eixo y e tratamento no eixo x, para 12 indivíduos masculinos saudáveis. O efeito global do tratamento é mostrado no canto inferior esquerdo, os p-valores de contrastes individuais de tratamento em comparação com placebo são retratados por meio dos asteriscos (*). A mediana é representada pela linha preta grossa na caixa. A média é representada pelo vermelho estou '. Os círculos cinzas representam pontos de dados reais (ou seja, observações). Esta figura foi modificada de Baakman et al . 30 Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Discussão

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Prova de efeito farmacodinâmico é chave no desenvolvimento de drogas numa fase inicial, como ele garante que o próximo passo da introdução de uma nova droga em um número maior de pacientes34. No caso de drogas, desenvolvidas para ser ativo no SNC é especialmente importante para mostrar os efeitos que indicam penetração da barreira hemato - encefálica35. Apesar de uma punção lombar, após um sujeito recebeu a droga é frequentemente escolhida como um proxy para a penetração da barreira hemato - encefálica, é uma técnica invasiva e onerosa, e além disso, a presença da droga no líquido cefalorraquidiano (CSF) não é igual a ativação da droga por ligação a seu alvo (s) no cérebro.

Fase I estudos tradicionalmente são estudos de dados intensivos, com várias séries de avaliações em sucessão fechar, para caracterizar o perfil farmacocinético e farmacodinâmico de uma nova droga. Drogas que funcionam no SNC são susceptíveis de afectar mais de um domínio neuropsicológico e/ou neurofisiológico, como diferentes receptores só muitas vezes não estão localizados em uma região do cérebro único. Os receptores nicotínicos principais envolvido na cognição estão localizados no pré-frontal, motor e córtices entorhinal e com menor densidade, no cingulado e temporal do córtex, tálamo e gânglios basais36. Além disso, uma região do cérebro único muitas vezes está ligada a vários outros cérebro regiões37.

Portanto, o núcleo de bateria de teste computadorizado consiste de um conjunto de testes sensíveis, que pode ser alterada a composição (ou seja, testes podem ser adicionados ou removidos da bateria) com base nos efeitos esperados do CNS, para maximizar a chance de resultados positivos. Essa flexibilidade permite que a bateria de ser apropriado para uso em estudos com diferentes tipos de drogas, mas também em diferentes populações. Por exemplo, em um estudo a investigar uma nova droga em um pequeno grupo de 24 pacientes com a doença de Huntington (uma doença neurodegenerativa do movimento), a bateria de testes de núcleo foi atualizada para incluir um teste de habilidade motora fina (o dedo tocando teste, onde em 5 consecutivos ensaios de 10 s a cada, a barra de espaço precisa ser aproveitado com o dedo indicador da mão dominante tão rapidamente quanto possível), como uma das características da doença de Huntington são perturbações na habilidade motora fina38. Medição de habilidades motoras finas não está incluída na bateria de testes do núcleo, mas é de importância para estudar possíveis alterações no motor funcionamento na doença de Huntington. No entanto, os testes de núcleo têm permaneceu relativamente estáveis ao longo do tempo, indicando a sensibilidade da bateria para efeitos de um grande número de drogas.

O número de testes na bateria deve ser mantido conciso para permitir vários testes seguintes FDA, onde sessões de teste devem ser planejadas de tal forma que o perfil farmacocinético (presumido) de uma droga é seguido de perto. Isto irá resultar em informações sobre efeitos farmacodinâmicos coincidindo com processos farmacocinéticos como absorção, concentração de pico e eliminação da droga, informações que poderiam ser combinadas em um modelo de farmacocinética farmacodinâmica, que foi também desenvolveu para o protocolo descrito neste papel de29.

Em alguns casos, o mecanismo exato de ação de um composto experimental não é ainda totalmente compreendido em estudos em animais. Nas últimas duas décadas, utilizaram-se os testes de núcleo da bateria informatizada para caracterizar o perfil dos efeitos de um grande número de diferentes drogas experimentais, mas também registrados, do qual é conhecido o mecanismo de ação. Isto resultou em um banco de dados de perfis específicos de drogas, para drogas diferentes com o mesmo mecanismo de ação, perfis de bateria de teste comparável observed3. Isso permite que para o perfil de uma nova droga para ser comparado com os perfis dos compostos dos quais é conhecido o mecanismo de ação, e se encontra-se uma semelhança isto poderia dar insights sobre o mecanismo de ação do composto experimental. O fato de que teste comparável perfis foram identificados por diferentes compostos com um mecanismo de acção semelhante fornece prova forte para a sensibilidade dos testes núcleo da bateria teste de efeitos de drogas do CNS.

O potencial de repetibilidade durante um curto período de tempo após a administração droga é vital para o sucesso de uma bateria como a bateria de testes informatizados descrita neste documento. O CNS no entanto é influenciada por fatores endógenos e exógenos, alterando, assim, teste de desempenho39 de um assunto. Isto ressalta a importância da padronização das condições do ambiente de teste, juntamente com outros fatores específicos do assunto. As condições exatas para ser mantida durante a execução dos testes devem ser especificadas no protocolo de estudo e acolhidas uniformemente em todas as disciplinas ao longo do estudo. A iluminação e a temperatura devem ser mantidas constantes durante o período de teste e a quantidade de distração (ruído, várias pessoas na sala durante o teste, etc.) deve ser mantida a um mínimo. Outros fatores que poderiam ser controlados são certos aspectos da vida dos indivíduos, tais como o ritmo diurno, descanso e fadiga, a ingestão de certo tipo de alimentos e bebidas e o uso de substâncias psicoativas.

Além disso, é um fato conhecido que os resultados de teste neuropsicológico podem ser influenciados pela prática, ou aprendizagem efeitos40, testes de memória especialmente como história e palavra lista aprendizagem41 (por exemplo, teste VVLT). Portanto, atenção específica deve ser na atribuído ao número de sessões de formação e execução do teste.

Outro padronizado, baterias de teste computadorizado foram desenvolvidas e são amplamente utilizadas no desenvolvimento de drogas, com aqueles descritos em Egerhazi et al . 22 e Underwood et al 23 sendo entre os mais usados em ensaios clínicos. Como mencionado antes, a bateria de testes informatizados descrito no jornal atual é diferente destes sistemas em que inclui também medidas de avaliação neurofisiológica (por exemplo, pupillometry, movimento dos olhos, EEG) através de Complementos fácil para o sistema de computador, além de testes neuropsicológicos mais tradicionais tais como o teste n-costas (descrito em Alvarez-Jimenez et al 29). os outros sistemas, no entanto, são computadores portáteis, que faz testes em vários sites viáveis. Atualmente a afinação da bateria teste computadorizado desenvolvida pela CHDR não é adequada para fácil transporte entre sites. Uma versão mais portátil (ou seja, portátil) foi concebida e atualmente está sendo validada. Isto permitiria para testes em ensaios clínicos multicêntricos e possivelmente até mesmo na casa de, por exemplo, pacientes que são incapazes de visitar à pesquisa Instituto devido a problemas de mobilidade.

A bateria informatizada é uma bateria flexível, no sentido de que outros testes neuropsicológicos ou fisiológicos que foram mostrados para ser sensível aos efeitos de drogas CNS podem ser incorporados no sistema. Evento relacionado a potenciais (ERPs)42 são um exemplo recente deste processo: ERPs estão ganhando interesse em pesquisa clínica e a demanda para a inclusão de testes diferentes ERPs em ensaios clínicos de medição está crescendo. Validação em curso dos ERPs para implementação para a bateria de teste computadorizado está sendo executada atualmente no CHDR.

Em resumo, a bateria de testes padronizados, computadorizado de neuropsicológicos e neurofisiológicas avaliações descritas neste documento destina-se a investigar os efeitos farmacodinâmicos CNS drogas ativos no desenvolvimento de drogas numa fase inicial. Os testes de núcleo confiantemente e repetidamente mostraram para ser sensíveis aos efeitos do CNS, indicando a penetração da barreira hemato-encefálica e ativação farmacológica de sites de destino no SNC.

Divulgações

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Os autores têm sem agradecimentos.

Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
NeuroCart hardware de computador geral
Amplicon Impact E70 (= computador)
Transformador de isolamento médicoThalheimer TrenntransformatorERT 230/23 / 6G
24 polegadas widescreenDELLU2412Mpara assunto
PS2 MouseDELLpara assunto
PS2 TecladoDELLpara assunto
Câmera fotográficaCanonEOS 1100D
EOS programa utilitárioCanonN.A.software para câmera fotográfica
Tela de computador de 17 polegadas (assistente de pesquisa)Monitor DELL1708FPpara assistente de pesquisa
Teclado USB (assistente de pesquisa)DELLpara assistente de pesquisa
Mouse USB (assistente de pesquisa)DELLpara assistente de pesquisa
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
NeuroCart software de computador geral
Windows 7 ou superiorMicrosoft
E-prime 2.0Psychology Software Tools, Inc. (PST)N.A.Cada teste tem um script personalizado e validado internamente
NomeEmpresa<strong>Número de catálogoComentários
EEG e hardware de eletrodos oculares
Grass series Amplifier SystemsGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos / amplificador Natus15LTpara eletrodos
de EEGAmplificador CA programável de banda larga, banda larga e alto ganhoGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/Natus15A54parte do amplificador 15LT
Amplificador AD programável Quad, de alto ganho,Grass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/Caixa15A94
, placa de eletrodo Modelo BIPOLAGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/15LTpara eletrodos
Medidor de impedância de eletrodoGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos / NatusF-EZM5
Conversor A / DCambridge Electronic Design (CED), Cambridge, Reino Unido1401 Mk1 e Mk2
Eletrodos de ouroGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos / NatusFx-E5GHEletrodos de EEG
Ambu Eletrodos de ECGBlueSensorN-OO-s / 25Eletrodos oculares
EC2 cremeGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/NatusN.A.creme de eletrodo
NuprepWeaver e CompanhiaN.A.Gel de preparação da pele
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Software de eletrodos de EEG e olhos
Grass link 15 softwareGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Product Group/NatusN.A.
Spike 2Cambridge Electronic Design LimitedN.A.Cada teste tem um script personalizado e validado
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Materiais de rastreamento adaptativo (hardware e software)
Joystick de rastreamento adaptativoJob Kneppers Ontwerp en Realisatie B.V., Delft.N.A.construído sob medida
RastreadorUSBKevin Hobbs, CarbisDesign, Reino UnidoN.A.Software de rastreamento adaptável
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Hardware Bodysway
PosturographSentech BVCelesco SP2 -50
Transformador de isolamento médicoThalheimer TrenntransformatorERT 230/23/6G
Grass series Amplifier SystemsGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/Natus15LT
Quad, banda larga, alto ganho, amplificador CA programávelGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/Natus15A54
Quad, alto ganho, programável AD amplifierGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/Natus15A94
Caixa de entrada bioelétrica, placa de eletrodo modelo BIPOLAGrass-Telefactor, An Astro-Med, Inc. Grupo de produtos/Natus15LT
de entrada bioelétrica Natus caixa de entrada Natus

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