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Artigo de método

Regioselective O- glicosilação de nucleosídeos através o temporário 2', 3'-Diol proteção por um éster de Boronic para a síntese de dissacarídeo nucleosídeos

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DOI:

10.3791/57897

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26 de julho de 2018

 ,  ,  , 
1Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science, 2Imaging Frontier Center, Tokyo University of Science

Neste artigo

Resumo

Aqui, apresentamos os protocolos para a síntese de nucleosídeos dissacarídeo pelo regioselective O- glicosilação de ribonucleosides através de uma protecção temporária de seus 2', 3'-diol partes utilizando um éster cíclico boronic. Este método aplica-se a diversos nucleosídeos desprotegidos como adenosina, guanosina, citidina, uridina, methyluridine-5 e 5-fluorouridine para dar o correspondente nucleosídeos dissacarídeo.

Resumo

Nucleosídeos dissacarídeo, que consistem em metades dissacarídeo e base, foram sabidos como um valioso grupo de produtos naturais, tendo bioactivities variadas. Embora O- glicosilação química é uma estratégia comumente benéfica para sintetizar nucleosídeos dissacarídeo, preparação de substratos tais como glycosyl doadores e aceitadores requer manipulações de grupo protegendo tedioso e uma purificação na cada etapa sintética. Entretanto, diversos grupos de pesquisa relataram que boronic e ésteres de borinic servem como uma proteção ou ativando o grupo dos derivados de carboidratos para atingir a regio e / ou stereoselective de acilação, alquilação, sililação e glicosilação. Neste artigo, vamos demonstrar o procedimento para o regioselective O- glicosilação de desprotegida ribonucleosides utilizando ácido boronic. A esterificação de 2', 3'-diol de ribonucleosides com ácido boronic faz a protecção temporária de diol e, a seguir O- glicosilação com um doador glycosyl na presença de p- toluenesulfenyl licenças trifluormetanosulfonato, cloreto e prata a reação de regioselective do grupo 5'-hidroxila para pagar os nucleosídeos dissacarídeo. Esse método pode ser aplicado a diversos nucleosídeos, tais como a guanosina, adenosina, citidina, uridina, metyluridine-5 e 5-fluorouridine. Este artigo e o vídeo que acompanha representam informações úteis (visuais), para o O- glicosilação de nucleosídeos desprotegidos e seus análogos para a síntese de não só nucleosídeos dissacarídeo, mas também uma variedade de biologicamente relevantes derivados.

Introdução

Nucleosídeos dissacarídeo, que são conjugados de nucleosídeo e um grupo de carboidratos ligados através de um O-glicosídicas vínculo, constituem uma valiosa classe de naturalmente carboidratos derivados1,2 ,3,4,5,6,7. Por exemplo, são incorporados em macromoléculas biológicas, tais como o tRNA (ácido ribonucleico de transferência) e poly(ADP-ribose) (ADP = difosfato de adenosina), bem como em alguns agentes antibacterianos e outras substâncias biologicamente ativos (por exemplo, adenophostins, amicetins, ezomycin)5,6,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17,18,19. Daí, nucleosídeos dissacarídeo e seus derivados deverão ser compostos de chumbo para a pesquisa de descoberta de drogas. As metodologias para a síntese de nucleosídeos dissacarídeo são classificadas em três categorias; enzimática Oglycosylation -20,21, químico N- glicosilação5,9,16,22,23, 24e química Oglycosylation -7,9,14,16,18,19,24, 25,26,,27,28,29,30,31,32,33, 34,35,36,37. Em particular, Oquímico - glicosilação seria um método eficiente para a síntese de stereoselective e síntese em larga escala de nucleosídeos dissacarídeo. Pesquisa anterior mostrou que o O- glicosilação de 2'-desoxirribonucleosídeo 2 com o thioglycosyl doador 1, utilizando a combinação de cloreto de p- toluenesulfenyl e prata trifluormetanosulfonato, proporciona a desejado dissacarídeo nucleosídeo 3 (Figura 1A; Ar = aril e PG = grupo protegendo)38.

Na sequência destes resultados, decidimos desenvolver o O- glicosilação de ribonucleosides aplicação do sistema de promotor trifluormetanosulfonato p- toluenesulfenyl/cloreto de prata. Enquanto vários exemplos do - glicosilação de ribonucleosides parcialmente protegidas têm sido demonstradas7,9,14,16,18,19 ,24,32,33,34,35,36,37, o uso de desprotegida ou temporariamente protegido ribonucleosides como um aceitador glycosyl para O- glicosilação insignificante relatou. Portanto, o desenvolvimento de regioselective O- glicosilação de desprotegida ou temporariamente protegido ribonucleosides forneceria um método sintético mais benéfico sem proteger manipulações de grupo de ribonucleosides. Para alcançar o regioselective O- glicosilação de ribonucleosides, enfocamos os compostos de boro, porque vários exemplos de alquilação, acilação regio e / ou stereoselective, sililação e glicosilação do hidrato de carbono derivados, assistido por boronic ou ácido borinic foram relatados39,40,41,42,,43,44,45 ,46,47,,48,,49,50. Neste artigo, vamos demonstrar o procedimento para a síntese de nucleosídeos dissacarídeo utilizando regioselective O- glicosilação no grupo 5'-hidroxila de ribonucleosides através de um éster boronic intermediário. Na estratégia apresentada aqui, éster boronic intermediário 6 ia ser proporcionadas da esterificação do ribonucleoside 4 com o boronic ácido 5, que permite que o regioselective O- glicosilação na Grupo 5'-hidroxila com thioglycosyl doador 7 para dar o dissacarídeo nucleosídeo 8 (Figura 1B)51. Também estudamos a interação de um ribonucleoside e ácido boronic por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR), para observar a formação de um éster boronic. Esterificação, tornar-se um éster boronic e uma reação de glicosilação exigem condições anidras para evitar a hidrólise do éster boronic e o doador glycosyl. Neste artigo, vamos mostrar os procedimentos típicos para obter as condições anidras para reacções de glicosilação bem sucedido para pesquisadores e estudantes não somente em química, mas também em outros campos de pesquisa.

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Protocolo

Nota: Todos os dados experimentais [NMR, espectroscopia de infravermelha (IR), espectroscopia de massa (MS), rotações ópticas e elemental analisa dados] dos compostos sintetizados foram relatados em um anterior papel51.

1. procedimento para O- glicosilação reações

  1. Síntese de compostos α/β-12 (12 entrada na tabela 1)
    Nota: 1-13 de entradas na tabela 1 foram realizadas usando um procedimento semelhante.
    1. Protecção temporária de 2', 3'-diol de ribonucleoside40
      1. Em 10 mL de um balão em forma de pera (frasco 1), dissolver mannosyl doador α -9 (28,4 mg, 0.0486 mmol)52, uridina 10 (7,9 mg, 0.0324 mmol) e 4-(trifluorometil) phenylboronic ácido 11 c (9,3 mg, 0.0490 mmol) em piridina anidra (0,40 mL).
        Nota: O uso de um balão de 10 mL forma de pera é recomendado porque, na etapa 1.1.3.1, a mistura de reação vai ser transferida para balão 2 (um 10 mL 2-pescoço balão de fundo redondo com um septo anexado a ele) contendo molecular peneiras de pó.
      2. Co evapore a mistura de reação (obtida na etapa 1.1.1.1.) com piridina anidra (0,40 mL, 3x) e anidro 1,4-dioxano (0,40 mL, 3x) à temperatura ambiente para ca. 40 ° C para remover toda a água.
      3. Dissolver o resíduo (obtido na etapa 1.1.1.2.) em anidro 1,4-dioxano (0,32 mL) e agitar a mistura de reação a sua temperatura de refluxo por 1h formar um éster boronic (a protecção temporária).
      4. Remova o solvente usando um evaporador rotativo, seguido por uma bomba de vácuo.
    2. Ativação de peneiras moleculares
      1. Num balão de fundo redondo 10 mL 2-pescoço com um septo anexado a ele (frasco 2), adicionar 4 Å pó de peneiras moleculares (64 mg).
        Nota: Peneiras moleculares apropriadas devem ser selecionadas de acordo com o solvente utilizado para a glicosilação (3 Å para acetonitrilo) e 4 Å para Propanonitrila, diclorometano e 1,4-dioxano.
      2. Aqueça no microondas sob pressão atmosférica, as peneiras moleculares e resfriá-los sob pressão reduzida evacuado por uma bomba de vácuo (3 x) e em seguida, seque-os com uma pistola de calor sob pressão reduzida enquanto substituindo o ar com gás argon várias vezes.
    3. Glicosilação
      1. Dissolva o resíduo da etapa 1.1.1.4. no frasco 1 Propanonitrila (0,64 mL) ou outros solventes e transferir esta solução para balão 2.
        Nota: Acetonitrilo, 1,4-dioxano, diclorometano e Propanonitrila foram usados para as entradas 1-7 e 9, 10 entrada, entrada 11 e entradas, 8, 12 e 13, respectivamente.
      2. Agitar a mistura de reação num balão 2 à temperatura ambiente para 0,5 h seguido de refrigerá-la a-40 ° C.
        Nota: A temperatura foi alterada de acordo com o solvente utilizado para a glicosilação (-40 ° C para diclorometano e Propanonitrila), temperatura de 1,4-dioxano e -20 ° C para acetonitrilo.
      3. Adicione prata trifluormetanosulfonato (49,9 mg, 0,194 mmol) e p -cloreto de toluenesulfenyl (12.8 µ l, 0.0968 mmol) a mistura de reacção à mesma temperatura como usado na etapa 1.1.3.2.
      4. Agite a mistura de reação à mesma temperatura para 1,5 h.
      5. Verificar a reação por cromatografia de camada fina (TLC) com acetato de etila/hexano [3/1 (v/v)] para verificar os doadores glycosyl [o fator de retenção (Rf) (doador α -9) = 0,63] e com clorofórmio/metanol [10/1 (v/v))] para verificar a glycosyl aceitadores e produtos [Rf (aceitador 10) = 0,03, Rf (produto desejado) = 0,50].
      6. Saciar a mistura de reação com bicarbonato de sódio aquosa saturada (1,0 mL), diluir com clorofórmio (2,0 mL), remover os materiais insolúveis com Celitee lavar cuidadosamente a Celite com clorofórmio (20 mL).
      7. Lave o filtrado (camada orgânica) com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL, 3x) e salmoura (20 mL), usando um funil de separação de 100ml.
      8. Seque a camada orgânica resultante com sulfato de sódio, filtrar os materiais insolúveis e concentrar o filtrado usando um evaporador rotativo.
      9. Aproximadamente, purificar o resíduo restante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 50/1 (v/v)] para pagar bruto 5'-O-(6"-O- acetil-2", 3", 4"- tri-O- benzil-α/β-ᴅ-mannopyranosyl) uridina contendo um pequena quantidade de subprodutos (15,2 mg, xarope incolor).
    4. Acetilação
      1. Em um frasco de 5 mL, dissolva o composto bruto resultante, preparado na etapa 1.1.3.9 em piridina anidra (0,20 mL).
      2. Adicionar N,N-dimetil-4-aminopiridina (uma quantidade catalítica) e anidrido acético (20,4 µ l, mmol 0.0216: 10 equivalentes baseiam o composto bruto) para a solução a 0 ° C.
      3. Agite a mistura de reação à mesma temperatura para 0,5 h seguido de um aquecimento para a temperatura ambiente.
      4. Após a agitação durante a noite, verificar a reação do TLC com clorofórmio/metanol [30/1 (v/v)] [Rf (α/β-12) = 0,45].
      5. Dilua a mistura reacional com clorofórmio (20 mL).
      6. Lave a camada orgânica com ácido clorídrico de 1 M (20 mL, 3x), saturada de bicarbonato de sódio aquoso (20 mL, 3x) e salmoura (20 mL), usando um funil de separação de 100ml.
      7. Seque a camada orgânica resultante com sulfato de sódio, filtrar os materiais insolúveis e concentrar o filtrado usando um evaporador rotativo.
      8. Purificar o resíduo restante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 90/1 (v/v)] dar α/β-12 (15,8 mg, 61%, α/β = 1/1.6, sólido incolor amorfo).
  2. Síntese de compostos β-22 a β-30 (tabela 2) e β-33 (tabela 3)
    Nota: A síntese de β-22-Β-30e β-33foi realizada usando um procedimento semelhante.
    1. Síntese de compostos β-22 (entrada 1 na tabela 2)
      1. Protecção temporária de 2', 3'-diol de ribonucleoside
        1. Em 10 mL de um balão em forma de pera (balão 3), dissolver adenosina 13 (20,4 mg, 0.0763 mmol), galactosyl doador β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol)53e 4-(trifluorometil) phenylboronic ácido 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol) em anidro piridina (0,76 mL).
          Nota: O uso de um balão de 10 mL forma de pera é recomendado porque a mistura de reação vai ser transferida para o frasco n º 4 (um 10 mL 2-pescoço balão de fundo redondo com um septo anexado a ele) contendo molecular peneiras de pó na etapa 1.2.1.3.1.
        2. Co evapore a mistura de reação (obtida na etapa 1.2.1.1.1.) com piridina anidra (0,76 mL, 3x) e anidro 1,4-dioxano (0,76 mL, 3x) à temperatura ambiente para ca. 40 ° C para remover toda a água.
        3. Dissolver o resíduo (obtido na etapa 1.2.1.1.2.) em anidro 1,4-dioxano (0,76 mL) e agitar a mistura de reação a sua temperatura de refluxo por 1h formar um éster boronic (uma protecção temporária).
        4. Remova o solvente usando um evaporador rotativo, seguido por uma bomba de vácuo.
      2. Ativação de peneiras moleculares
        1. Num balão de fundo redondo 10 mL 2-pescoço com um septo anexado a ele (frasco n º 4), adicionar 4 Å pó de peneiras moleculares (150 mg).
        2. Aqueça no microondas sob pressão atmosférica, as peneiras moleculares e resfriá-los sob pressão reduzida evacuado por uma bomba de vácuo (3 x) e em seguida, seque-os com uma pistola de calor sob pressão reduzida enquanto substituindo o ar com gás argon várias vezes.
      3. Glicosilação
        1. Dissolva o resíduo da etapa 1.2.1.1.4. balão 3 em Propanonitrila (1,50 mL) e transferir essa solução para balão 4.
        2. Agitar a mistura de reação à temperatura ambiente para 0,5 h, seguido de resfriamento é-40 ° c.
        3. Adicione prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol) e cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol) a mistura de reacção à mesma temperatura, conforme mencionado na etapa 1.2.1.3.2.
        4. Agite a mistura de reação, na mesma temperatura para 1,5 h.
        5. Verificar a reação do TLC com acetato de etila/hexano [2/1 (v/v)] para verificar os doadores glycosyl [Rf (doador β -21) = 0,62] e com clorofórmio/metanol [10/1 (v/v)] para verificar os aceitadores glycosyl e produtos [Rf (aceitador 13 ) = 0,05, Rf (produto desejado) = 0.30].
        6. Saciar a mistura de reação com bicarbonato de sódio aquosa saturada (2,0 mL), diluir com clorofórmio (3,0 mL), remover os materiais insolúveis através de Celitee lavar cuidadosamente a Celite com clorofórmio (30 mL).
        7. Lave o filtrado (camada orgânica) com saturada de bicarbonato de sódio aquoso (30 mL, 3x) e salmoura (30 mL) usando um funil de separação de 100ml.
        8. Seque a camada orgânica resultante com sulfato de sódio, filtrar os materiais insolúveis e concentrar o filtrado usando um evaporador rotativo.
        9. Purificar o resíduo restante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 30/1 (v/v)] comprar β -22 (27,4 mg, 42%, sólido incolor).
    2. Síntese de compostos β-23 (entrada na tabela 2 de 2)
      1. Conduta a reação usando 14 (28,4 mg, 0.0765 mmol)54, β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,8 mg, 0.458 mmol), anidro 1,4-dioxano (0,76 mL), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 50/1 (v/v)] dar β–23 (21,9 mg, 30%, sólido incolor). TLC: Rf (β -23) = 0,37 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    3. Síntese de compostos β-24 (entrada na tabela 2 de 3)
      1. Realizar a reação usando 15 (21,6 mg, 0.0763 mmol), β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol), anidro (1,4-dioxano mL de 0,76), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 8/1 (v/v)] dar β -24 (8,1 mg, 12%, sólido incolor). TLC: Rf (β -24) = 0.20 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    4. Síntese de compostos β-25 (entrada na tabela 2 de 4)
      1. Conduta a reação usando 16 (27,0 mg, 0.0764 mmol)55, β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,8 mg, 0.458 mmol), anidro 1,4-dioxano (0,76 mL), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 20/1 (v/v)] dar β -25 (31,4 mg, 44%, sólido incolor). TLC: Rf (β -25) = 0,27 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    5. Síntese de compostos β-26 (entrada na tabela 2 de 5)
      1. Realizar a reação usando 10 (18,6 mg, 0.0762 mmol), β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol), 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol), anidro (1,4-dioxano mL de 0,76), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 40/1 (v/v)] dar β -26 (26,1 mg, 42%, sólido incolor). TLC: Rf (β -26) = 0,45 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    6. Síntese de compostos β-27 (entrada na tabela 2 de 6)
      1. Realizar a reação usando 17 (19,7 mg, 0.0763 mmol), β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol), anidro (1,4-dioxano mL de 0,76), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 40/1 (v/v)] dar β -27 (33,8 mg, 53%, sólido incolor). TLC: Rf (β -27) = 0,50 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    7. Síntese de compostos β-28 (entrada na tabela 2 de 7)
      1. Realizar a reação usando 18 (20,0 mg, 0.0763 mmol), β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol), 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol), anidro (1,4-dioxano mL de 0,76), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio e acetato de etila/clorofórmio = 1/1 (v/v)] dar β–28 (38,8 mg, 61%, sólido incolor). TLC: Rf (β -28) = 0,33 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    8. Síntese de compostos β-29 (entrada na tabela 2 de 8)
      1. Realizar a reação usando 19 (18,5 mg, 0.0761 mmol), β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol), 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol), anidro (1,4-dioxano mL de 0,76), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 10/1 (v/v)] dar β -29 (34,1 mg, 55%, sólido incolor). TLC: Rf (β -29) = 0,25 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    9. Síntese de compostos β-30 (entrada 9 na tabela 2)
      1. Conduta a reação usando 20 (26,6 mg, 0.0766 mmol)56, β -21 (80,6 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,8 mg, 0.458 mmol), anidro 1,4-dioxano (0,76 mL), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 50/1 (v/v)] dar β -30 (28,0 mg, 40%, sólido incolor). TLC: Rf (β -30) = 0,48 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].
    10. Síntese de compostos β-33 (1 de entrada na tabela 3)
      1. Conduta a reação usando 18 (20,0 mg, 0.0762 mmol), β -31 (80,4 mg, 0.114 mmol)57, 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), cloreto de p- toluenesulfenyl (µ l 30.3, 0.229 mmol), prata trifluormetanosulfonato (117,6 mg, 0.458 mmol), anidro 1,4-dioxano (0,76 mL), Propanonitrila anidra (1,50 mL) e 4 peneiras moleculares de Å (150 mg). Purificar o resíduo resultante por cromatografia em coluna [sílica gel, clorofórmio/metanol = 1/0 - 30/1 (v/v)] dar β -33 (34,5 mg, 54%, sólido incolor). TLC: Rf (β -33) = 0,33 [clorofórmio/metanol = 10/1 (v/v)].

2. a desproteção de β-28 (Figura 2)

  1. Em um frasco de 5 mL, adicione β -28 (25,2 mg, 0.0300 mmol) e 10m metilamina em metanol (2,0 mL)58.
  2. Agite a mistura de reação a 0 ° C, durante 2 h, seguido de aquecimento, a temperatura ambiente.
  3. Após agitação a mistura para 13h, verificar a reação do TLC com clorofórmio/metanol [10/1 (v/v)] [Rf (β -35) = 0,20].
  4. Concentre-se a mistura de reação usando um evaporador rotativo.
  5. Dissolver o resíduo em água (15 mL) e lave a fase aquosa com diclorometano (15 mL, 3 x) usando um funil de separação de 50ml.
  6. Concentre-se a fase aquosa usando um evaporador rotativo.
  7. Purificar o resíduo restante por cromatografia líquida preparativa de alto desempenho (HPLC) [coluna: ODS (octadecilsilano) coluna (20Φ x 250 mm), eluente: água (contém ácido trifluoroacético de 0.1% [v/v]), taxa de fluxo: 8,0 mL/min, a deteção: 266 nm, temperatura: 25 ° C, tempo de retenção: 20 min] para dar β -35 (7,9 mg, 62%, sólido incolor amorfo)59.

3. NMR estudos de éster Boronic cíclico (Figura 3 e 4)

  1. Preparação e medição de 36
    1. Balão em forma de pera de 10 mL, dissolver uridina 10 (34,3 mg, 0,140 mmol) e 4-(trifluorometil) phenylboronic ácido 11 c (40,0 mg, 0.211 mmol) em piridina anidra (1,00 mL).
    2. Co evapore a mistura reacional com piridina anidra (1,00 mL, 3x) e anidro 1,4-dioxano (1,00 mL, 3x) à temperatura ambiente para ca. 40 ° C para remover toda a água.
    3. Dissolver o resíduo em anidro 1,4-dioxano (1,40 mL) e agitar a mistura de reação a sua temperatura de refluxo por 1h formar um éster boronic (uma protecção temporária).
    4. Dispense a mistura de reação (0,14 mL) para um frasco de 5 mL.
    5. Remova o solvente do frasco 5ml usando um evaporador rotativo, seguido por uma bomba de vácuo.
    6. Dissolva o resíduo resultante 36 em acetonitrilo -d3 (0,64 mL).
    7. Medir 1H, 11B e espectroscopia NMR F de 19usando um tubo NMR de quartzo a 25 ° C.
  2. Preparação e medição de 38
    1. Preparar a mistura de reação 38 de 11 c (40,0 mg, 0.211 mmol) usando o procedimento similar como o do passo 3.1.

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Resultados

Os resultados do - glicosilação de uridina 10 com thiomannoside α -9 estão resumidos na tabela 160,61. Na entrada 1, o O- glicosilação de 10 com α -9 na ausência de derivados do ácido boronic resultou na formação de uma mistura complicada. Na entrada 2, 10 e phenylboronic acid 11a foram misturado...

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Discussão

O objetivo deste manuscrito é mostrar um método conveniente e sintético para preparar nucleosídeos dissacarídeo usando ribonucleosides desprotegidos sem manipulações de grupo protegendo tedioso. Nós relatamos aqui sobre o regioselective O- glycosylations de nucleosídeos através o temporário 2', 3'-diol proteção por um éster cíclico boronic (Figura 1B)51.

A preparação do éster cíclico boronic intermediário ...

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Divulgações

Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi financiada pela grants-in-aid do Ministério da educação, cultura, esportes, ciência e tecnologia (MEXT) do Japão (n. º s 15 00408 K, 24659011, 24640156, 245900425 e 22390005 para Shin Aoki), uma subvenção a pesquisa bioquímica de Tóquio Fundação, Tóquio, Japão e pelo fundo para as áreas de investigação estratégica de TUS (Tokyo University of Science). Gostaríamos de agradecer as medições dos espectros NMR, Fukiko Hasegawa (Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de Tokyo da ciência) para as medições da massa Noriko Sawabe (Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de Tokyo da ciência) Espectros e Tomoko Matsuo (Instituto de pesquisa para a ciência e tecnologia, Universidade de Tokyo da ciência) para as medições das análises elementares.

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Materiais

Lista de materiais utilizados neste artigo
NomeEmpresaNúmero de catálogoComentários
Trifluorometanossulfonato de prataNacalai Tesque34945-61
Ácido fenilborônico (contém quantidades variáveis de anidrido)Tokyo Chemical IndustryB0857
p-Ácido metoxifenilborônico WakoPure Chemical Industries321-69201
Ácido 4-(Trifluorometil) fenilborônico (contém quantidades variáveis de anidrido)Indústria Química de TóquioT1788
Ácido 2,4-difluorofenilborônico (contém quantidades variáveis de anidrido)Indústria Química de TóquioD3391
Ácido ciclopentilborônico (contém quantidades variáveis de anidrido)Indústria Química de TóquioC2442
Ácido 4-nitrofenilborônico (contém quantidades variáveis de anidrido)Indústria Química de TóquioN0812
Ácido 4-hexilfenilborônico (contém quantidades variáveis de anidrido)Tokyo Chemical IndustryH1489
AdenosinaMerck KGaA862.
GuanosineAcros Organics411130050
CitidinaTokyo Chemical IndustryC0522
UridineTokyo Chemical IndustryU0020
5-FluorouridineTokyo Chemical IndustryF0636
5-MetiluridinaSigmaM-9885
Metilamina (40% em Metanol,  ca. 9.8mol/L)Tokyo Chemical IndustryM1016
N,N-dimetil-4-aminopiridinaWako Pure Chemical Industries044-19211
Anidrido acéticoNacalai Tesque00226-15
Piridina, desidratadoWako Pure Chemical Industries161-18453
AcetonitrilaKanto Chemical01031-96
1,4-DioxanoNacalai Tesque13622-73
DiclorometanoWako Pure Chemical Industries130-02457
PropionitrilaWako Pure Chemical Industries164-04756
Peneiras moleculares 4A póNacalai Tesque04168-65
Peneiras moleculares 3A póNacalai Tesque04176-55
Celite 545RVSNacalai Tesque08034-85
Acetonitrile-D3 (D, 99,8%)Cambridge Isotope LaboratoriesDLM-21-10
Ácido trifluoroacéticoNacalai Tesque34831-25
TLC Gel de sílica 60 F254Merck KGaA1.05715.0001
ChromatorexFuji Silysia ChemicalFL100D
Hidrogenocarbonato de sódioWako Pure Chemical Industries191-01305
Ácido clorídricoWako Pure Chemical Industries080-01061
Sulfato de sódioNacalai Tesque31915-96
ClorofórmioKanto Chemical07278-81
Cloreto de sódioWako Pure Chemical Industries194-01677
MetanolNacalai Tesque21914-74
JEOL Sempre 300JEOLMedição de NMR
Lamda 400JEOLMedição de NMR
PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR EspectrômetroPerkin ElmerMedição de IR
JEOL JMS-700JEOLMedição de MS
PerkinElmer Analisador CHN 2400Perkin ElmerMedição de análise elementar
JASCO P-1030 polarímetro digitalJASCOMedição de rotação óptica
JASCO PU-2089 Plus bomba HPLC inteligenteJASCOpara HPLC
Jasco UV-2075 Plus Detector UV/Vis inteligenteJASCOpara HPLC
Rheodyne Modelo 7125 InjetorSigma-Aldrich58826Para HPLC
Chromatopac C-R8AShimadzuPara HPLC
Senshu Pak Pegasil ODSSenshu ScientificPara HPLC
em>p-Toluenosulfenil  Preparado  Ref. 38
Fenil 6-O-acetil-2,3,4-tri-O-benzil-1-tio-a-D-manopiranosídeo (a-9)Preparado  52
4-Metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-1-tio-b-D-galactopiranosídeo (b-21)Preparado  Ref. 53
4-Metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-1-tio-b-D-glucopiranosídeo (b-31)Preparado  57
4-Metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-1-tio-a-D-Mannopiranosídeo (a-32)Preparado  Ref. 67
6-N-Benzoyladenosine (14)Preparado  Ref. 54
2-N-Isobutirilguanosina (16)Preparado  Ref. 55
4-N-Benzoylcitidina (20)Preparado  Ref. 56
< cloreto

Referências

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