Um protocolo de um pot-dois passos para a umpolung de cetona enolatos de espécies enolonium e adição de um nucleófilo na α-posição é descrito. Nucleófilos incluem cloreto de azida, azóis, alil-silanos e compostos aromáticos.
Α-Functionalization de cetonas através de umpolung de enolatos por reagentes de iodo hipervalente é um conceito importante em química orgânica sintética. Recentemente, temos desenvolvido uma estratégia de duas etapas para cetona enolato umpolung que permitiu o desenvolvimento de métodos para cloração, azidation e aminação usando azóis. Além disso, temos desenvolvido C-C vínculo – formando reações de arylation e allylation. No coração desses métodos é a preparação das espécies intermediárias e altamente reativo enolonium antes da adição de um nucleófilo reativa. Esta estratégia é, portanto, uma reminiscência da preparação e da utilização de enolatos metais em química sintética clássica. Esta estratégia permite o uso de nucleófilos que seriam incompatíveis com os reagentes de iodo hipervalente fortemente oxidante. Neste trabalho apresentamos um protocolo detalhado para cloração, azidation, N-heteroarylation, arylation e allylation. Os produtos incluem motivos prevalentes em produtos medicinalmente ativos. Este artigo ajudará grandemente outros usando esses métodos.
Enolatos são nucleófilos clássica carbono em química orgânica e entre os mais utilizados. Umpolung de enolatos criar espécie eletrofílica enolonium permite valiosas formas alternativas para produzir cetonas α-acrescida bem como para permitir novas reações não possíveis via química clássica enolato. Espécies de Enolonium foram propostas como intermediários em várias reações, em particulares reações envolvendo reagentes de iodo hipervalente. Estas reações incluem α-halogenação, oxigenação e aminação1 , bem como outras reações2,3,4,5.
No entanto, os escopos destas reações foram sempre limitados pela natureza transitória das espécies reativas de enolonium. Essa transiência exigido qualquer nucleófilo para estar presentes na mistura reacional durante a reação dos enolatos de carbonila com o reagente de iodo hipervalente fortemente oxidante. Assim, qualquer nucleófilo propenso à oxidação, tais como compostos aromáticos rico (heterocíclicos) de elétrons e alcenos, não puderam ser usado.
No ano passado, nós ter superar essas limitações, desenvolvendo as condições em que as espécies de enolonium é formada como um intermediário discreto em uma única etapa, seguido por adição do nucleófilo em uma segunda etapa. Este protocolo permite não só o tipo clássico de functionalization tais como cloração6, mas também o uso de nucleófilos carbono oxidável, como allylsilanes6,8, enolatos1,6, 7e o elétron rico compostos aromáticos9, resultando na formação de ligação C-C. O método allylation é favorável à formação de centros quaternários e terciários. O método de arylation de cetona constitui functionalization formal de C-H do composto sem a necessidade de um diretor do grupo9o aromático. Recentemente, informamos a adição de azóis e azidas10 como bem11. A apresentação detalhada do protocolo deverá ajudar a introdução desses métodos na caixa de ferramentas do dia-a-dia do químico orgânico sintético.
1. preparação da espécie Enolonium
Atenção: Antes de executar o protocolo, consulte o MSDS para todos os reagentes e solventes.
Nota: Todos os reagentes novos foram usados como recebido da fonte comercial. Se o eterato foi armazenado, destilá-lo antes de usar.
2. functionalization das espécies Enolonium
A preparação bem sucedida das espécies de enolonium da TMS-enolatos é dependente de uma série de fatores. A reação do lado maior na etapa de preparação é o acoplamento homo das matérias-primas pela reação de uma molécula de espécies enolonium formado com uma molécula de TMS-enolato. Assim, a exigência das condições de reação é evitar este dimerização, garantindo a rápida reação do reagente iodo Lewis ácido hipervalente registrados com TMS-enolato adicionado em relação a taxa de dimerização. Isto é conseguido no protocolo ativando e solubilizing o reagente Koser usando estequiométrica BF3. Muitos reagentes de iodo hipervalente incluindo o reagente Koser tem pobre solubilidade em solventes orgânicos padrão. O papel do trifluoreto de boro, portanto, é duplo. Em primeiro lugar, isso aumenta a reatividade do reagente Koser, aumentando a capacidade de grupo saindo de um dos seus ligantes, presumivelmente o grupo Tosil. Isso garante a rápida reação com o TMS-enolether. Em segundo lugar, o reagente Koser ativado é altamente solúvel, especialmente em relação ao reagente Koser desativado. É indispensável verificar que todos os reagentes têm dissolvido antes de adicionar o TMS-enolether. Para assegurar a reação bem sucedida, um pequeno excesso de reagente é necessário. O famoso protocolo usa 1,5 equivalentes de cada reagente do Koser e trifluoreto de boro. Este montante é preferível para usuários iniciantes. No entanto, a reação pode ser efectuada igualmente com sucesso com tão pouco como 1,2 equivalentes de ácido de Lewis e o iodo hipervalente. Normalmente realizamos os protocolos descritos em 0,5 a 2 mmol escalas de trimetilsilil enolato sem variação significativa do rendimento, enquanto cuidado foi tomado para seguir o procedimento com precisão.
Outro parâmetro crucial é a adição lenta de TMS-enolether para a reação para garantir uma baixa concentração de TMS-enolether também a evitar locais de aquecimento da mistura de reação. Na escala notável, além de mais de 2-10 minutos é suficiente; cinco minutos de tempo de adição é usado na escala de 1 mmol. No entanto, se homo-acoplamento do enolato cetona é observado, este provavelmente deriva demasiado rápida adição da TMS-enolether para o reagente de Koser registrado e tempos mais longos de adição deve ser usado. Para uma reação em larga escala, é preferível usar uma solução de pre-cooled do TMS-enolether. Para β-ceto ésteres, não é necessário usar um TMS-enolether, e não é necessário qualquer da adição tomar precauções de tempo e temperatura como estas espécies de enolonium do casal de homo não. Além disso, a reação de β-ceto-éster é muito mais lenta e, portanto, pode ser realizada à temperatura ambiente. Enolatos de lítio de β-ceto-éster podem ser usados para aumentar a taxa de reação. O TMS-enolether de acetona não é um bom substrato como homo-acoplamento para este composto sem obstáculos é muito rápido.
O protocolo é bem sucedido para uma grande variedade de cetonas de alquil-arila substituídos com retirada de elétron e elétron doando substituintes iguais. A reação também funciona para dialquil cetonas. Notavelmente, enolatos contendo conjugadas ligações duplas são substratos bem sucedidos na reação. No entanto, α, α-disubstituido cetonas muitas vezes não conseguem na etapa subsequente adição nucleofílica se o nucleófilo estericamente é dificultado devido a reação de concorrente por ânion Tosil relativamente sem obstáculos. Cetonas α-Tosyloxy são observadas como subprodutos menores em muitas reações.
A solução preparada de enolonium espécie é estável pelo menos 30 minutos a 78 ° C. Na segunda etapa do protocolo é adicionado um nucleófilo reativo. Uma vasta gama de nucleófilos são compatíveis com as espécies de enolonium incluindo nucleófilos que teria reagido com o reagente de Koser ou o ácido de Lewis reagente Koser. Assim, ambos os nucleófilos tradicionais como ânion cloreto ou azida podem ser utilizados como podem facilmente oxidáveis substratos. Notavelmente, alil-silanos trabalham com sucesso na reação. Uma segunda característica notável da reação com alil-silanos substituídos é a regioseletividade completa com formação de vínculo na posição terminal do silano alilo. Assim, quando prenyl silano é usado, como o protocolo descrito, centros quaternários são formados. Substratos aromáticos e heteroaromático também podem ser usados. Notavelmente, heteroaromáticos contendo nitrogênio, com mais de um nitrogênio e sem substituintes no nitrogênio reagem no nitrogênio. Em contraste, indóis e pirrol reage exclusivamente em carbono. A posição de ataque é como predito pela reatividade destes substratos de Friedel-Crafts tipo reações. Essas reações constituem a reação de functionalization C-H e eliminam a necessidade de substratos aromáticos halogenados como em reações de acoplamento de metal de transição clássica catalisada. O escopo é limitado para elétrons ricos em compostos aromáticos: indóis, tiofenos, furanos, tiofeno e rico benzenes de electrão. É notável que compostos aromáticos rico em elétrons tendem a sofrer oxidação de iodo hipervalente, levando a homo-acoplamento e outras reações, mas não por espécies enolonium. Na maioria dos casos, apenas 1,6 equivalente do substrato é necessário para que materiais mais preciosos podem ser utilizados na reação. O substrato aromático em excesso pode ser isolado. Apenas no caso de pirrol substitituído, tiofenos e furanes é o uso de 5 equivalente recomendado.
Assim, este protocolo relatado aqui no permite o uso de nucleófilos tradicionais, inertes, bem como nucleófilos incompatível com protocolos de reação tradicional. A lista de nucleófilos adequados certamente vai continuar a expandir no futuro.
The authors have nothing to disclose.
Chlorotrimethylsilane, 98+% | Alfa Aesar | A13651 | TMS-Cl |
Boron trifluoride diethyl etherate, 98+% | Alfa Aesar | A15275 | BF3*Et2O |
2-Methylindole, 98+% | Alfa Aesar | A10764 | 2-Me-indole |
Hydroxy(tosyloxy) iodobenzene, 97% | Alfa Aesar | L15701 | Koser's reagent |
Acetophenone, >98% | Merck | 800028 | |
n-Butyllithium solution 1.6M in hexanes | Aldrich | 186171 | nBuLi |
BIS(ISOPROPYL)AMINE | Apollo | OR1090 | DIPA |
Trimethylsilyl azide, 94% | Alfa Aesar | L00173 | TMS-N3 |